La prévalence de l’excès de poids (EP) est en pleine croissance à travers le monde. Au Canada, elle serait de 59,1% dans la population générale, dont 23,1% d’obésité et 36,0% d’embonpoint. Ces pourcentages sont encore plus élevés dans la population autochtone, en plus d’une forte prévalence d’insécurité alimentaire (IA) et une alimentation en transition vers de moins en moins de nourritures traditionnelles, et de plus en plus de nourritures commerciales de faible densité nutritionnelle. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande des initiatives pour documenter le statut sanitaire de cette population afin d’orienter les actions pouvant prévenir les conséquences négatives sur la santé. Notre étude visait donc à décrire les phénomènes de l’EP et de l’IA chez les Premières Nations (PN) adultes de 19 ans et plus, vivant sur les réserves en Colombie-Britannique (CB). Cet échantillon est en effet le premier d’un projet de 10 ans dénommé « First Nations Food, Nutrition and Environment Study » ou (FNFNES), visant à documenter l’état nutritionnel et l’exposition à certains contaminants chez les PN vivant au sud du 60ème parallèle au Canada. Plus particulièrement, cette thèse cherche à associer trois dimensions de la santé, soit l’EP, la qualité de l’alimentation (QA) et l’IA. Nous avons voulu en effet vérifier dans le contexte des PN de la CB: 1) si une QA inadéquate serait associée à un risque plus élevé d’EP; 2) si l’IA des ménages serait associée à une qualité inadéquate de l’alimentation; et 3) si la QA et l’IA expliqueraient ensemble la présence d’EP. A l’issue des analyses (univariées, bivariées, MANOVA et régressions logistiques) de nos données transversales colligées en 2008/2009, les prévalences respectives chez les femmes (n = 493) et les hommes (n = 356) adultes étaient de 44,8% et 35,4% pour l’obésité, de 31,6% et 41,3% pour l’embonpoint, soit un total de 76,4% et 76,7% d’EP. Elles étaient de 39,3% et de 34,8% pour l’IA. Seuls 42,4% des femmes et 43,8% des hommes avaient un accès suffisant aux aliments traditionnels. Après ajustement pour les variables sociodémographiques et du mode de vie, les résultats des analyses multivariées ont montré ii que bien que les prévalences d’EP et d’IA soient assez similaires dans les deux sexes, les processus reliant l’EP, la QA et l’IA seraient différents. En effet, chez les femmes, l’EP serait expliqué par une QA compromise par des apports énergétiques relativement élevés (RC = 2,26; IC: 1,13 - 4,52), la consommation fréquente des boissons gazeuses (pour l’embonpoint, RC = 2,70; IC: 1,11 - 6,56 et pour l’obésité, RC = 2,53; IC: 1,05 - 6,09), en synergie avec l’inactivité physique (RC = 0,52; IC: 0,28 – 0,98 pour le groupe à activité modérée, et RC = 0,36; IC: 0,18 – 0,72 pour le groupe le plus actif), tandis que les produits céréaliers (RC = 0,35; IC: 0,16 - 0,75) et le lait et substituts (RC = 0,40; IC: 0,16 - 0,95) joueraient un rôle protecteur contre l’EP. D’autre part, l’IA des ménages influencerait la QA (à travers les gras saturés, p = 0,02) mais lorsque les trois variables sont étudiées ensemble, seules des dimensions de la QA apparaissent associées à l’EP. Par contre chez les hommes, le seul facteur alimentaire associé à l’EP est le pain blanc mais dans un rôle protecteur (pour l’embonpoint, RC = 0,38; IC: 0,18 - 0,76 et pour l’obésité, RC = 0,36; IC: 0,16 - 0,80); de même, lorsque les trois variables sont étudiées ensemble, l’IA joue un rôle protecteur de l’EP, dans un contexte de tabagisme relativement élevé et également protecteur, ce qui n’expliquerait pas la forte prévalence d’EP observée chez les hommes PN vivant sur les réserves de la CB. Des études plus approfondies et sur des échantillons plus grands seraient nécessaires pour mieux cerner la nature des relations mais d’ores et déjà, notre travail suggère que des effets positifs sur l’EP peuvent être attendus des politiques et programmes visant à réduire la consommation des boissons gazeuses et l’inactivité physique, et à encourager la consommation des produits céréaliers et de lait et substituts chez les femmes. Quant aux hommes, les conclusions de notre étude ne nous permettent pas encore de formuler des recommandations précises. Alors, les comportements santé recommandés aux femmes devraient être généralisés aux hommes en attendant les conclusions d’autres études. / There is consistent evidence showing that the prevalence of excess weight is increasing all over the world. In Canada, the prevalence is 59.4%, of which 23.1% can be ascribed to obesity and 36.0% to overweight. These proportions are higher in aboriginal populations, along with higher prevalence of food insecurity and a transition diet characterized by less traditional foods known to be of high nutrient content, and more market foods of lower nutritional density. Because of this situation, the World Health Organization has recommended new research strategies and initiatives in order to document the health status of these populations and prevent negative health consequences. Our study aimed to describe the phenomena of excess weight and food insecurity among adult First Nations (FN), aged 19 years and over, living on the reserves of British Columbia (BC); this sample is the first of a ten year project, the “First Nations Food, Nutrition and Environment Study” (FNFNES) aiming to document the nutritional status and exposure to contaminants in Canadian First Nations communities living south of the 60th parallel. Specifically, this thesis aims to link three health dimensions: excess weight, diet quality and food insecurity. We explored whether in the context of FN people living on the reserves of BC, 1) an inadequate diet quality is associated with a higher risk of excess weight; 2) household food insecurity is associated with inadequate diet quality; and 3) together, diet quality and food insecurity might explain the high prevalence of excess weight. Our results (from univariate, bivariate, MANOVA and logistic regression analysis of data collected in 2008/2009) show that among women (n = 493) and men (n = 356) respectively, the prevalences were 44.8% and 35.4% for obesity, and 31.6% and 41.3% for overweight, for a total of 76.4% and 76.7% for excess weight; for food insecurity, the prevalence was 39.3% for women and 34.8% for men. Only 42.4% of women and 43.8% of men had sufficient access to traditional foods. After controlling for sociodemographic and lifestyle variables, the results of multivariate analysis suggest that although the prevalences of iv excess weight and food insecurity were similar between genders, the process linking excess weight, diet quality and food insecurity was different among men and women. Indeed, in women, the excess weight might be explained by compromised diet quality, as observed through relatively high energy intakes (OR = 2.26; 95% CI: 1.13 - 4.52), more frequent consumption of carbonated beverages (OR = 2.70; CI: 1.11- 6.56 for overweight and OR = 2.53; CI: 1.05 - 6.09 for obesity), together with physical inactivity (OR = 0.52; CI: 0.28 - 0.58 for the moderate physical activity group and OR = 0.36; CI: 0.18 - 0.72 for the active group). Cereals (OR = 0.35; CI: 0.16- 0.75) and dairy products (OR = 0.40; CI: 0.16 - 0.95) played a protective role against excess weight. Moreover, household food insecurity influenced diet quality (through saturated fatty acids, p = 0.02) but when the three variables were analysed together, the only dimension associated with excess weight in women was diet quality, but not food insecurity. In men, the only dietary factor associated with excess weight was white bread, in a paradoxically protective role (OR = 0.38; CI: 0.18-0.76 for overweight and OR= 0.36; CI: 0.16-0.80 for obesity); also, when the three variables were put together, food insecurity played a protective role for excess weight, in the context of relatively high rate of smoking, also known to be protective of excess weight, which cannot help explain the high prevalence of excess weight in men living on the reserves of BC. More detailed studies, carried out in larger samples, would be necessary to better understand these relationships. This study already suggests that positive effects on the reduction of excess weight could result from policies and programmes aiming to reduce carbonated drink intakes and physical inactivity, and to encourage consumption of cereals and dairy products, especially in women. Regarding men, our results do not permit specific recommendations. However, healthy behaviours recommended for women might be extended to men, while waiting for results from further studies.

Les estrogènes confèrent aux femmes une protection cardiovasculaire jusqu’à la ménopause. En effet, la perte des fonctions ovariennes engendre plusieurs désordres du profil lipidique qui s’accompagnent d’une accumulation de triglycérides au foie appelée stéatose hépatique. Le retrait des estrogènes perturbe de nombreuses voies de contrôle de la cholestérolémie, provoquant simultanément une hypercholestérolémie et une stéatose hépatiques. Toutefois, à ce jour, les mécanismes d’action du retrait des estrogènes sur le métabolisme du cholestérol favorisant le stockage de triglycérides au foie demeurent imprécis. À cet égard, les travaux de cette thèse visaient à clarifier l’ensemble des effets du retrait des estrogènes sur le métabolisme du cholestérol pouvant mener à la pathogenèse de la stéatose hépatique. Lors de la première étude, l’ovariectomie (Ovx) chez la rate, un modèle bien établi de la stéatose, avait permis d’identifier la voie d’assemblage des lipoprotéines à très faible densité (VLDL) comme élément contributif à la stéatose. La voie des VLDL reliant étant également une voie de transport du cholestérol, l’étude suivante a été réalisée afin de comprendre le rôle du cholestérol alimentaire sur les lipides hépatiques. Dans cette deuxième étude, le modèle de la diète riche en lipides et en cholestérol (HFHC), aussi reconnu pour induire une stéatose hépatique, a permis d’établir des liens étroits entre le métabolisme du cholestérol et celui des lipides hépatiques. Étonnamment, de manière similaire à l’Ovx, la diète HFHC perturbait la voie d’assemblage des VLDL. En outre, les données recueillies au cours de ces travaux indiquaient qu’une dysrégulation du métabolisme des acides biliaires avait contribué à la sévérité de la stéatose hépatique induite par cette diète HFHC. Dans la continuité de ces deux premiers projets, nous nous sommes intéressés aux effets concomitants du retrait des estrogènes et d’une diète HFHC sur la stéatose hépatique. De manière intéressante, lorsque combinés, l’Ovx et la diète HFHC potentialisaient non seulement l’accumulation de lipides hépatiques, mais également les perturbations moléculaires des voies sous-jacentes à la stéatose, dont l’assemblage des VLDL et de la sécrétion d’acides biliaires. Dans l’ensemble, les données présentées dans la revue de littérature et dans les trois études reliées à cette thèse indiquent qu’une dysrégulation du métabolisme du cholestérol en réponse au retrait des estrogènes entraîne des complications favorisant l’accumulation de lipides dans le foie. / Estrogens confer to women a cardiovascular protection until menopause. Indeed, the loss of ovarian functions leads to several lipid disorders along with hepatic triglycerides accumulation called hepatic steatosis. Estrogen withdrawal disrupts several cholesterol metabolism pathways that results in both hypercholesterolemia and hepatic steatosis. However, to date, the precise mechanisms by which estrogen withdrawal affect cholesterol metabolism pathways that favour lipid storage in the liver are unclear. In this regard, works in the present thesis aimed at elucidate the effects of estrogen withdrawal on cholesterol metabolism involved in hepatic steatosis pathogenesis. In the first study, estrogen withdrawal by ovariectomy (Ovx), a well established model for hepatic steatosis and hypercholesterolemia, had enabled the identification of very low density lipoprotein (VLDL) pathway as a contributory element for hepatic steatosis. Since the VLDL pathway relates lipids and cholesterol metabolism, we conducted the second study to explore the role of dietary cholesterol on hepatic lipids. In the second study, the high fat/high cholesterol (HFHC) diet, also recognized as a model for hepatic steatosis development, was used to explore links between cholesterol metabolism and hepatic fat accumulation. Surprisingly, HFHC diet also disrupted the VLDL pathway. Additionally, data provided in this study indicated that a dysregulation of bile acids metabolism might have contributed to the severity of hepatic steatosis induced by the HFHC diet. As a continuation of these projects, we were interested in the concomitant effects of estrogen withdrawal and HFHC diet on hepatic lipid accretion. Interestingly, when combined, Ovx and HFHC diet not only potentiated hepatic lipid accumulation but also molecular disruptions involved in underlying pathways for hepatic steatosis including the VLDL pathway and bile acid secretion. Overall, data presented in the review of litterature and provided by the three studies related to the present thesis indicate that cholesterol metabolism dysregulation following estrogen withdrawal result in complications that favour hepatic lipid accumulation.

La population mondiale est en train de vieillir. Le vieillissement augmente le risque des pertes de la force musculaire (FM), du diabète type II (T2D) et du déclin de la capacité fonctionnelle (CF). Indépendamment de l’âge, les personnes âgées diabétiques ont un risque accru des pertes de la FM et du déclin de la CF comparées aux non-diabétiques. La nutrition est un facteur déterminant d’un vieillissement optimal et joue un rôle primordial dans la prise en charge du diabète, minimise les pertes de FM et peut moduler le déclin de la CF. De plus, l’activité physique (AP) offre des bénéfices semblables à ceux de la nutrition. Ainsi, l’objectif principal de cette thèse est de déterminer le rôle de la qualité alimentaire (QA) dans le maintien de la CF chez les personnes âgées diabétiques vivant dans la communauté, par le biais des analyses secondaires réalisées sur la base de données de la cohorte NuAge. En vue de la réalisation de cet objectif, une caractérisation de plusieurs variables en lien avec la CF était nécessaire. Ainsi, une description globale de l’alimentation des personnes âgées diabétiques fut effectuée. Ensuite, chacun des articles présentés a testé un objectif spécifique chez ces personnes âgées diabétiques, afin de : 1) déterminer si la QA seule, ou combinée à l’AP est associée au maintien des forces musculaires (FM) ; 2) déterminer si la QA seule, ou combinée à l’AP est associée à la prévention du déclin de la CF ; et 3) examiner l’association entre la suffisance en apports énergétique et protéique et le maintien des FM et la CF. De plus, l’association entre la QA, l’AP et la performance physique (PP) a été examinée. Cette thèse de doctorat est la première à examiner le rôle de la QA dans la CF chez la population âgée diabétique. En particulier, les résultats ont montré que la population diabétique de NuAge se caractérise par une bonne alimentation globale et de bonnes habitudes alimentaires, avec des apports en macronutriments conformes aux recommandations nutritionnelles. Néanmoins, ces participants devraient augmenter leurs apports en micronutriments qui étaient inférieurs aux recommandations chez la majorité. En outre, aucune association significative n’a été observée entre la QA seule et le maintien des FM, ni le déclin de la PP et la CF. Cependant, la QA combinée à l’AP a été associée aux FM des membres supérieurs. Spécifiquement, les hommes diabétiques ayant une bonne QA combinée à une stabilité de l’AP pendant les trois ans de suivi ont subi des pertes minimes de la FM comparés aux autres. Toutefois, aucune association n’a été observée pour les FM des membres inférieurs. De plus, la QA combinée à l’AP n’était associée ni à la PP ni à la CF chez ces participants. Finalement, les analyses ont démontré que la suffisance en apports énergétiques et protéiques est associée au maintien de la CF. En effet, un apport en énergie égal ou supérieur à 30 kcal/kg poids corporel a minimisé le déclin de la CF comparativement à un apport inférieur à 30 kcal/kg chez les hommes, alors que les femmes ayant un apport protéique égal ou supérieur à 1g/kg poids corporel ont subi un déclin minime de la CF comparées à celles ayant des apports en protéines inférieurs à 1g/kg. Enfin, il a été démontré qu’un apport suffisant en protéines a minimisé les pertes de FM des membres inférieurs chez les femmes diabétiques de la cohorte NuAge. Collectivement, les résultats de cette thèse fournissent des données probantes indiquant qu’une bonne QA, des apports suffisants en énergie et en protéines et une bonne pratique de l’AP sont nécessaires afin de minimiser les pertes de la FM reliées au vieillissement et accélérées par la présence du diabète et par la suite maintenir la CF des personnes âgées diabétiques. Cependant, d’autres études seront nécessaires pour confirmer ces résultats. / The population is aging, and aging increases the risk of muscle strength (MS) loss, type II diabetes (T2D), and decline in functional capacity (FC). Independent of aging, diabetic older adults (OA) are at increased risk of MS loss and FC decline compared to their non-diabetic counterparts. Nutrition is a determinant of optimal aging, and is important in managing diabetes, and preventing, or at least slowing, the rate of development of diabetes complications; it also minimizes MS losses and finally, modulates decline in FC. In addition, physical activity (PA) offers benefits similar to those conferred by nutrition. Therefore, the main objective of this thesis is to determine the role of diet quality (DQ) in FC maintenance in community-dwelling diabetic OA in secondary analyses of the NuAge cohort database. In order to achieve this objective, characterization of several variables associated with FC was necessary. Thus, a descriptive analysis of the diet of these diabetic older adults was undertaken as our first objective. Then, the three articles are presented, each testing a specific objective in these diabetic OA, to: 1) determine if DQ alone, or combined with PA, is associated with MS maintenance; 2) determine if DQ alone, or combined with PA is associated with prevention of FC decline; and 3) examine the association between adequate protein and energy intakes and MS and FC maintenance. In addition, the association between DQ, PA and physical performance (PP) was studied. This doctoral thesis is the first to study the role of DQ on FC in diabetic OA. The results have demonstrated that diabetic OA in the NuAge cohort have a good diet overall and good dietary habits, and macronutrient intakes that meet nutrition recommendations. Nevertheless, these participants should increase their micronutrient intakes since the majority did not meet recommendations. Moreover, DQ alone was not associated with MS, PP or FC declines over the three year follow-up. However, DQ combined with PA showed associations with upper body MS. Specifically, good DQ combined with maintenance of PA over follow-up was associated with minimal MS losses in diabetic older men compared to others. However, no significant results were found for lower body MS in either males or females. Furthermore, DQ combined with PA was not associated with either PP or FC in these participants. Finally, our results have shown that adequate energy and protein intakes are associated with FC maintenance. In fact, diabetic older men with energy intakes of 30 kcal or greater/kg body weight experienced lesser declines in FC compared to those having inadequate energy intakes, while diabetic older women with protein intakes of 1g or more/kg body weight had minimal declines in FC compared to those with inadequate protein intakes. Finally, we have shown that adequate protein intakes minimized lower body MS losses in diabetic women in the NuAge cohort. Taken together, the results of this thesis provide evidence that good DQ, adequate energy and protein intakes and the practice of PA are all factors that can minimize MS losses related to aging and accelerated by T2D, and hence maintain FC in diabetic OA. Nevertheless, further research is needed to confirm these results.

La prévalence des allergies alimentaires IgE-médiées aurait triplé au cours de la dernière décennie avec des études Nord-Américaines atteignant les 8% chez les enfants. Quoiqu’il n’y ait à ce jour aucun traitement curatif pour les allergies alimentaires, l’immunothérapie oral (OIT) constitue une nouvelle approche expérimentale prometteuse. Cette dernière consiste en l’administration de doses progressive d’allergènes par voie orale sur une période prolongée dans le but d’instaurer un état de désensibilisation et possiblement une tolérance orale soutenue. Cette approche a été démontrée sécuritaire et permettrait la désensibilisation à haute dose de plus de 80% des participants allergiques aux arachides, lait ou œufs. Dans cette thèse, nous présentons 2 études de phase 1 portant sur des protocoles d’OIT, destinés à optimiser l’efficience du traitement chez les sujets avec allergies alimentaires multiples. Près de 30% des enfants avec allergie alimentaire sont allergiques à plus d’un aliment, une proportion qui augmente à 70% lorsqu’on considère les cas les plus sévères. Ces enfants sont à risque augmenté de réactions accidentelles et souffrent d’un impact plus grand sur leur qualité de vie. Dans la première étude, en créant un mélange individualisé avec un ratio stochiométrique 1:1 entre les protéines des aliments allergiques de l’enfant, nous démontrons qu’il est possible de désensibiliser jusqu’à 5 aliments simultanément avec un profil d’innocuité similaire à une monothérapie. Dans la seconde étude, nous utilisons un traitement à l’omalizumab, un anticorps monoclonal anti-IgE, pour permettre une désensibilisation orale multi-allergénique fortement accélérée. Lorsque comparé à l’approche sans omalizumab, ce protocole s’associe à une nette diminution du temps requis pour atteindre les doses d’entretien, passant d’une médiane de 21 à 4 mois, sans affecter le profil d’innocuité. Alors que ces études fournissent des approches cliniques raisonnables pour désensibiliser la population multi-allergique, plusieurs questions persistent, notamment en ce qui a trait à l’induction de tolérance permanente. Une barrière majeure à cet égard réside dans notre piètre compréhension des mécanismes sous-jacents à l’immunothérapie. Prenant avantage d’échantillons cliniques bien caractérisés provenant des essais cliniques ci-haut mentionnés, nous utilisons les nouvelles technologies de séquençage TCR pour suivre la distribution clonale des lymphocytes T spécifiques aux arachides durant une immunothérapie orale. Nous démontrons que l’OIT s’associe à des changements significatifs dans les fréquences des clones spécifiques, suggérant un processus d’épuisement clonal et de remplacement. Nous démontrons par ailleurs que le test de prolifération lymphocytaire, traditionnellement utilisé pour évaluer la réponse cellulaire allergique, est dominé par une distribution polyclonale hautement non-spécifique. Cette observation a des implications majeures considérant que la plupart de la littérature actuelle sur la réponse T se base sur cette technique. En somme, cette thèse jette les bases pour des programmes de recherche translationnelle pour optimiser et personnaliser les protocoles cliniques actuels et développer de nouvelles avenues d’investigation et de traitement pour améliorer la prise en charge des sujets avec allergies alimentaires. / The prevalence of IgE-mediated food allergies has tripled over the last decade with prospective studies indicating that up to 8% of children may be affected in North America. There is currently no cure for food allergy but oral immunotherapy (OIT) is an experimental approach to treat food allergies. It consists in the progressive administration from minute to large amounts of the allergenic food by the mouth over a prolonged period of time to induce a state of desensitization and possibly sustained tolerance. This approach has been shown to be safe and to allow desensitization to high doses in over 80% of participants allergic to peanuts, milk or egg. In this thesis, we present two phase 1 trials on OIT protocols designed to efficiently treat multiple foods allergies. About 30% of children with food allergy are allergic to more than one food. This proportion increases to 70% when considering the most severe cases. Children with multiple food allergies are at higher risk of accidental reactions and suffer from greater impact on quality of life than those with single food allergies. By creating a customized treatment mix with a 1:1 stoichiometric ratio for the child’s relevant food proteins, we were first able to safely desensitize up to 5 foods simultaneously with a safety profile similar to single allergen therapy and a minimal increase in time to maintenance. Then, taking advantage of recent evidence showing that omalizumab, an anti-IgE receptor monoclonal antibody, can significantly raise reaction thresholds in food allergic subjects, we used short courses of omalizumab to allow very rapid oral desensitization to various foods in a second phase 1 study. When compared to “standard” multi-OIT, the omalizumab-enabled rush protocol resulted in a decreased time to maintenance from a median of 21 to 4 months. While these studies provide reasonable clinical approaches to this population, many questions remain, especially with regards to long term tolerance. A major limit to our progress in improving these protocols stems from our lack of understanding of the underlying immune mechanisms of oral immunotherapy. Taking advantage of well phenotyped samples from the afore-mentioned trials, we used next-generation high-throughput TCR sequencing to follow clonal distribution of peanut specific T cells during oral immunotherapy. We found that OIT is associated with significant changes in food-specific clonal frequencies, suggesting clonal exhaustion and replacement as an underlying mechanism of OIT. In addition, we show that the proliferation assay which is traditionally used to assess the cellular response is dominated by a highly non-specific polyclonal distribution. This observation has important implications considering most of the current literature on T cell response to immunotherapy is based on this assay. This highlights the need for the development of new tools to assess the cellular allergic response. Overall this thesis lays the ground for further comprehensive translational research programs on the treatment of food allergy.

L’obésité est un facteur de risque lié à des problèmes physiques, émotionnels et comportementaux. Aujourd’hui, l’alimentation est composée d’un régime typiquement occidental «Western diet» qui est riche en acides gras saturés (AGS) et pauvre en acides gras polyinsaturés (AGPI) tel que les oméga-3 (N-3) et occasionnant un déséquilibre du ratio alimentaire N-6/N-3. Ce déséquilibre est une des causes de la prévalence des maladies mentales y compris celles des troubles de l'humeur et de l’anxiété. L’acide docosahexaénoïque (ADH, 22: 6 n-3) est l’acide gras (AG) le plus abondant dans le cerveau et son accumulation est particulièrement élevée pendant la période périnatale. Il joue un rôle important dans le développement neuronal et d'autres fonctions du cerveau tel l'apprentissage et la mémoire. Des perturbations de l’environnement périnatal peuvent influencer à très long terme l’avenir de la descendance en la rendant plus susceptible de développer des problèmes d’obésité dans un contexte nutritionnel riche. On ignore cependant si le déficit alimentaire chez la mère et particulièrement en ADH aura un impact sur la motivation alimentaire de la progéniture. L’objectif principal de cette thèse est d’étudier le rôle potentiel des N-3 sur la balance énergétique, la motivation alimentaire, la dépression et le niveau d’anxiété des descendants de souris mâles adultes assujetties à une alimentation riche en gras. Nos données ont démontré qu‘un régime maternel déficitaire en ADH durant la période périnatale incitait la descendance à fournir plus d’effort afin d’obtenir un aliment palatable. Ceci entraînerait un dérèglement de l’homéostasie énergétique en augmentant le gain de poids et en diminuant l’activité locomotrice tout en exacerbant le comportement de type anxieux dès que les souris sont exposées à un milieu obésogène. Les acides gras libres (AGL) sont des nutriments essentiels fonctionnant comme des molécules de signalisation dans le cerveau en ayant des récepteurs qui jouent un rôle important dans le contrôle du métabolisme énergétique. Parmi eux, on distingue un récepteur couplé à la protéine G (GPCR), le GPR120. Ce récepteur activé par les AGPI ω-3 intervient dans les mécanismes anti-inflammatoires et insulino-résistants via les N-3. Une mutation dans le gène GPR120 occasionnée par une réduction de l’activité de signalisation du gène est liée à l’obésité humaine. L'objectif premier de cette deuxième étude était d’évaluer l'impact de la stimulation pharmacologique de GPR120 dans le système nerveux central (SNC) sur l'alimentation, les dépenses d'énergie, le comportement de type anxieux et la récompense alimentaire. Nos résultats démontrent qu’une injection centrale aiguë d'agoniste GPR120 III réduit la prise alimentaire ad libitum et la motivation alimentaire pour un aliment riche en gras et en sucre; ainsi que les comportements de type anxieux. L’injection centrale chronique (21 jours) de ce même agoniste GPR120 III transmis par une pompe osmotique a démontré que les souris placées sous diète hypercalorique (HFD n’ont présenté aucune modification lors de la prise alimentaire ni de gain de poids mais qu’il y avait comparativement au groupe de véhicule, une réduction du comportement de type anxieux, que ce soit dans le labyrinthe en croix surélevé (LCS) ou dans le test à champ ouvert (OFT). L’ADH est reconnu pour ses propriétés anorexigènes au niveau central. De plus, la stimulation des récepteurs de GPR120 au niveau du cerveau avec un agoniste synthétique peut produire un effet intense intervenir sur le comportement lié à l'alimentation des rongeurs. Trouver une approche visant à contrôler à la fois la neuroinflammation, la récompense alimentaire et les troubles émotionnels aiderait assurément au traitement de l'obésité et du diabète de type 2. / Obesity is a risk factor for metabolic and mood disorders. The increasing abundance of the "Western diet" that is rich in saturated fatty acids (SFA) and low in polyunsaturated fatty acids (PUFA) omega-3 (N-3) can generate a physiological imbalance in the ratio of N-6/N-3 fatty acids. Such an imbalance has also been implicated in the increased prevalence of mood disorders and metabolic diseases. Docosahexaenoic acid (DHA, 22:6n-3), the most abundant fatty acid (FA) in the brain is accumulated not only during the post-natal period but also during the perinatal period. It plays an important role in neuronal development and other brain functions such as learning and memory. Disturbances of the perinatal environment can influence the sustainable future of the offspring, making it more likely to develop obesity in rich nutritional context. Some data suggest that an inadequate maternal intake of N-3 during pregnancy and the perinatal period may cause an increase in appetite signalling in the offspring as well as an increase rate of neurological and cardio-metabolic disease. It is not known if maternal dietary deficiency in N-3 will have an impact on food motivation of the offspring. The main objective of this thesis was to study the potential effect of dietary deficiency of DHA during the perinatal period on energy balance, food motivation and the anxiety-like behavior of adult male mouse offspring placed on HFD. Our data showed, as expected, that the maternal DHA deficient diet during perinatal period encouraged offspring to work harder to get a palatable food, entailed a dysregulation of energy homeostasis by increasing the body weight and reducing locomotor activity and exacerbated the anxiety-like behavior once they were exposed to an obesogenic environment. Free fatty acids (FFA) are essential nutrients that they also function as signalling molecules in the brain and have receptors that play a significant role in the control of energy metabolism. Among them is GPR120, also known as N-3 FA receptor, a g-protein coupled receptor that is reportedly activated by PUFA and shown to mediate the anti-inflammatory and insulin-sensitizing effects of N-3 FA. A mutation in the GPR120 gene that is associated with reduced GPR120 signalling activity is linked to human obesity. The objective of our second study was to test the impact of pharmacological GPR120 stimulation in the CNS on feeding, energy expenditure, anxiety-like behavior and food reward. Our results showed that an acute central injection GPR120 agonist III: reduced ad libitum food intake and the rewarding effect for high fat, high sugar food; produced a significant decrease in the anxiety-like behavior. While mice with the chronic injection (21 days) of GPR120 III agonist pump on HFD didn’t show any modification in food intake or body weight gain, but show a reduction of anxiety-like behavior in Elevated plus maze (EPM) and open-field test (OFT) compare to the vehicle group. DHA is notifies to have an anorectic action. Furthermore, stimulation of GPR120 receptors with synthetic agonist may cause an acute and profound effect on food related behavior in rodents. To find an approach that aims to control neuroinflammation, food reward and emotional disorders would greatly assist the treatment of obesity and type 2 diabetes.

Les systèmes d’élevages laitiers herbagers montagnards sont d’autant plus sensibles aux changements de contraintes de production (types de fourrages et niveaux d’aliments concentrés autorisés dans les cahiers des charges AOP par exemple) et aux aléas climatiques que le milieu est contraignant et que le système fourrager repose sur l’utilisation exclusive de prairies permanentes. Une meilleure adéquation entre les dynamiques de besoins des animaux et d’offre herbagère permettrait à ces systèmes d’atteindre un meilleur degré d’autonomie fourragère et alimentaire, et d’être ainsi plus robustes face aux changements. Pour explorer des stratégies contrastées de conduite et comprendre les compromis qu’il est possible d’atteindre entre niveau de production, autonomie fourragère et utilisation durable des prairies, un modèle de simulation déterministe à l’échelle de l’exploitation a été construit, nommé Dynamilk. Ce modèle simule les interrelations entre le troupeau laitier, les ressources alimentaires et herbagères et la conduite du système. Dynamilk est composé de deux sous-modèles biotechniques avec, d’une part, le parcellaire comportant un module de croissance de l’herbe prenant en compte la diversité botanique des prairies, et d’autre part, le troupeau laitier. Un modèle de structure démographique du troupeau simule les différentes catégories d’animaux selon leur âge et leur stade physiologique, et, un modèle dynamique simule l’ingestion et la production pour chaque catégorie d’animaux. La production laitière résulte des besoins énergétiques, de l’énergie offerte par la ration et de la capacité des animaux à mobiliser ou reconstituer leurs réserves corporelles. Le modèle de conduite est composé des éléments stratégiques définissant les objectifs de production et les règles de pilotage des principales pratiques (constitution et gestion des fourrages, alimentation et pâturage du troupeau). Le modèle animal et le modèle global ont été validés sur des données expérimentales ou de référentiels de fonctionnement d’exploitations. Ces deux modèles présentent des résultats et un fonctionnement cohérent. Dynamilk a permis de tester deux systèmes contrastés selon leur dynamique annuelle de production (période des vêlages « groupés de septembre à février » (GA) vs « groupés de mars à mai » (GP)) à chargement (0,94 UGB/ha) et apports de concentrés (1 200 kg/VL/an) identiques. Dans un plan d’expérience virtuel, chaque système a été simulé sur deux séries climatiques, une sans aléa climatique (1993-1999) et l’autre avec (2005-2011), avec une augmentation du chargement et une diminution des apports de concentrés. Les résultats de simulation montrent qu’à faible chargement les deux systèmes sont autonomes pour les fourrages et sous-utilisent les ressources herbagères au pâturage. L’augmentation du chargement améliore l’utilisation de l’herbe pâturée sans pénaliser les performances laitières, mais réduit l’autonomie en fourrages récoltés. Diminuer les apports de concentrés améliore également l’utilisation de l’herbe, mais réduit la production laitière. La production laitière du système GA est plus sensible que celle du système GP à la qualité des fourrages récoltés qui varie selon les années climatiques. Ainsi le système GP, grâce à plus d’utilisation de l’herbe pâturée, serait moins sensible aux aléas. Dynamilk permet d’analyser la réponse de systèmes laitiers herbagers sur des séries climatiques longues et de tester pas à pas des modifications de structure et de pilotage du système dans une démarche de conception de systèmes ex ante. / Dairy systems based on grasslands are sensitive towards environmental variations (climatic events) and production constraints changes. A better match between dynamic of dairy cattle needs and herbage supply could enable the farming system to lean towards a better forage self-sufficiency at farm-scale and to be more resilient to changes. Modeling approach is used to study, over many years, several scenarios with contrasted strategies of biotechnical subsystems management in order to test different calving distributions, cattle and grasslands characteristics, or practices on pastures and meadows. Such a dynamic model, called Dynamilk, has been created and implemented. Dynamilk is focused on relationships among dairy cattle, management and resources. This model is based on a bio-technical approach focused on grassland use by animals. Grassland sub model which consists in biodiversity characteristics and grass growth components has been developed by Jouven (2006). Dairy cattle sub model consists in 2 units: demographic structure unit and intake, milk production and body reserve use unit. This model considers calving period and distribution, dairy cattle characteristics (ability of animals to produce milk and use its body reserve) in order to test the match between animal needs and feed supply. Milk production according to herbage and feed supply is the main output of Dynamilk. Decisional sub-system describe the main practices to rule the production system which are forage system management with mowing practices, forage stores, winter diet, concentrate distribution and grazing management. Validation of dairy cattle sub model and whole model has been carried out by comparison against experimental data and case-study data of real farms. Two systems has been simulated with Dynamilk, the first one based on calving distribution from august to february, called GA, and the second one from march to june, called GP (stocking rate 0.94 LU.ha-1 and concentrate amount 1200 kg.cow-1.year-1). Simulation results have pointed out that both system achieved forage self-sufficiency and grass offer is underused. Several simulations has been accomplished to evaluate impacts of stocking rate increase and concentrate decrease on animal production, herbage utilisation and forage self-suficiency rate. The simulation have indicated that matching animal needs with feed and herbage supply to better cope with climatic events and constraints changes.

La thèse s’inscrit dans le contexte actuel de régulation internationale de la sécurité sanitaire des aliments. Elle se situe au croisement de la théorie du commerce international, de l’économie industrielle et de l’économie du développement. Il s’agit d’évaluer les conditions favorables à une co-régulation multilatérale efficace et équitable de la sécurité des aliments. Une telle co-régulation doit assurer à la fois la santé des consommateurs des pays développés par rapport aux importations provenant des pays en développement, l’accès de ces pays aux marchés du Nord et la santé des consommateurs des pays en développement à travers l’amélioration des pratiques de production et de commercialisation des filières domestiques. Dans une première partie de la thèse, nous analysons les conditions d’une co-gouvernance Nord-Sud du risque sanitaire, qui soit bénéfique à la fois à la santé des consommateurs du Nord et aux revenus des producteurs du Sud. En se plaçant dans le contexte des marchés domestiques des PED, la deuxième partie de la thèse détermine les conditions pour lesquelles la sécurité alimentaire au sens quantitatif n’est pas incompatible avec la sécurité sanitaire des aliments. Dans une dernière partie de la thèse, nous analysons les instruments publics qui permettent de faire profiter les marchés domestiques du Sud des avancées réalisées dans les filières d’exportation. Sur un plan méthodologique, la thèse se base sur le cadre conceptuel de la théorie de l’organisation industrielle. Les modèles théoriques que nous proposons viennent en appui aux travaux empiriques et aux faits stylisés dont nous faisons une revue détaillée / This thesis is part of the current context of the international regulation of food safety. It stands at the crossroads of international trade theory, industrial economics and development economics and it comes to evaluate the conditions for an effective and fair multilateral co-regulation of food safety. Such a co-regulation should ensure consumers’ health in developed countries faced to imports from developing countries, the access of developing countries to Northern markets and consumers’ health in developing countries through the improvement of production and commercialization practices in domestic supply chains. In the first part of the thesis, we analyze the conditions for a North-South co-governance of health risk, which would be beneficial to both the health of consumers in the North and producers’ incomes in the South. Considering the context of domestic markets in developing countries, the second part of the thesis determines the conditions for which food security, in a quantitative sense, is not incompatible with food safety. In the last part of the thesis, we analyze public interventions that allow South domestic markets to benefit from progresses achieved in the export sectors. From a methodological point of view, the thesis is based on the conceptual framework of the Theory of Industrial Organization. The theoretical models that we propose serve as a support for empirical works and stylized facts that we review in detail.

Les exploitations mixtes d'agriculture-élevage sont le pilier des systèmes agricoles des pays en développement. Dans les hauts plateaux de Madagascar, les exploitations familiales d'agriculture-élevage sont basées sur l'association riz et élevage bovin. Les bovins ont un rôle central dans l'économie et la reconnaissance sociale de ces exploitations malgaches. Cependant ces exploitations sont souvent confrontées à des problèmes de faibles productivités liés à la dégradation de la fertilité des sols et à un accès limité aux intrants. Dans ce contexte, les exploitants doivent gérer les ressources végétales pour trouver un compromis entre alimentation humaine, alimentation animale et retours aux sols. Certaines pratiques de gestion des biomasses peuvent aggraver les phénomènes de dégradation de la fertilité des sols et remettre alors en cause la durabilité des exploitations. L'objectif de cette thèse est de montrer que la diversité des pratiques de gestion des biomasses au sein des exploitations familiales d'agriculture-élevage des hauts plateaux de Madagascar conditionne la durabilité des systèmes en termes de fertilité des sols, de recyclage des éléments nutritifs, de revenus et de sécurité alimentaire. Pour cela, il a été nécessaire de : i) caractériser au préalable la diversité des exploitations familiales d'agriculture-élevage du Vakinankaratra et de comprendre le fonctionnement de ces exploitations mixtes ; ii) étudier les effets des pratiques de gestion des parcelles sur la variabilité de la fertilité des sols des exploitations ; iii) évaluer la durabilité des exploitations d'agriculture-élevage et tester l'impact d'améliorations des pratiques d'alimentation animale, de gestion des effluents et de fertilisation sur la durabilité des exploitation. Quatre exploitations d'agriculture-élevage du Vakinankaratra, sélectionnées à dires d'experts, ont été enquêtées par immersion. Une étude typologique des exploitations d'agriculture-élevage du Vakinankaratra a été effectuée. Des prélèvements de sol ont été effectués pour l'ensemble des parcelles des quatre exploitations d'agriculture-élevage étudiées. Un outil de calcul des flux d'azote au sein des exploitations a été élaboré, puis a été associé aux matrices du Network Analysis afin de générer des indicateurs environnementaux, sociaux et économiques. Cet outil a été utilisé pour simuler les options d'améliorations des pratiques d'alimentation animale, de gestion des effluents et de fertilisation.L'étude typologique a identifié six types d'exploitations d'agriculture-élevage au Vakinankaratra. L'étude du fonctionnement des exploitations sélectionnées a mis en évidence d'une grande diversité des pratiques d'alimentation des animaux, de gestion des effluents d'élevage et de fertilisation. Une hétérogénéité de la fertilité des sols induite par les pratiques de gestion des parcelles a été révélée. Pour les quatre exploitations étudiées, l'amélioration des pratiques d'alimentation du troupeau bovin laitier associée à l'amélioration des pratiques de gestion des effluents d'élevage a permis d'améliorer la durabilité environnementale (efficience azotée globale, recyclage de l'azote, bilan azoté du sol), économique (marge brute agricole) et sociale (autosuffisance alimentaire).Ce travail a permis de caractériser la diversité des exploitations d'agriculture-élevage du Vakinankaratra, la diversité des pratiques et leurs effets sur la fertilité du/des sol. Cette étude s'est avérée être une approche intéressante pour évaluer des options d'amélioration de la durabilité des exploitations d'agriculture-élevage dans un contexte peu documenté. / Mixed crop-livestock systems constitute the backbone of agriculture in developing countries. In highlands of Madagascar, crop–livestock systems are based on rice and cattle. Cattle play a major role in the economy and the social recognition of these smallholder farms. Smallholder farms used to face with low crop productivity related to soil fertility degradation and to low access to inputs. In this context, smallholders have to manage plant resources in order to find a trade-off between food, feed and soil returns. Some biomass management may increase soil fertility degradation and then compromise farms sustainability.The objective of this thesis is to show that the diversity of biomass management on smallholder crop–livestock systems of highlands of Madagascar determines the sustainability of farming systems in terms of soil fertility, nutrients recycling, incomes and food security. For this, it was necessary to: i) characterize the diversity of crop-livestock systems in the region of Vakinankaratra and understand how smallholder farms are managed; ii) study the effects of soil management on the soil variability; iii) assess the farms sustainability and explore improvements of feeding, manure management and fertilization.Four crop-livestock farms of the Vakinankaratra (selected with local experts) were surveyed using participant observation methodology. A typology of crop-livestock farms was performed. Topsoil samples were collected in all plots of the four cases studies. A nitrogen flows calculating tool was developed and has been associated with Network Analysis matrices to generate environmental, social and economic indicators. This tool was used to simulate improvements in feeding, manure management and fertilization.The typology identified six farm types of crop-livestock systems in the Vakinankaratra. The farms study revealed a great diversity of animal feeding practices, manure management and fertilization. Heterogeneity of soil fertility induced by farmer management was shown. For the four case studies, improved feeding practices on dairy combined with improved manure management have increased environmental (farm nitrogen efficiency, nitrogen recycling, soil nitrogen balance), economic (agricultural gross margin) and social (food self-sufficiency) sustainability.This study characterized the diversity of crop-livestock farms of the Vakinankaratra, the diversity of practices and their effects on soil fertility. It proved to be an interesting approach to explore options for improving sustainability of crop-livestock farms in context of data scarcity.

Chez les parasites à cycle complexe et à transmission trophique, des stratégies d’exploitation de l’hôte intermédiaire ont été sélectionnées. Notamment, de nombreux parasites sont capables d’altérer le comportement de leur hôte intermédiaire (manipulation comportementale). Cette manipulation n’intervient que lorsque le stade larvaire du parasite est infectieux pour l’hôte définitif. Avant d’atteindre cette infectivité, le développement du stade larvaire n’est pas suffisamment avancé pour lui permettre de s’établir dans l’hôte définitif (il est dit non-infectieux). La transmission prématurée d’un stade non-infectieux implique alors la mort du parasite. Les parasites capables de renforcer les défenses anti-prédateurs de leur hôte intermédiaire au stade non-infectieux (i.e. de le protéger vis-à-vis de la prédation), avant de manipuler leur comportement au stade infectieux (i.e. de les exposer à la prédation par l’hôte définitif) devraient avoir été sélectionnés. Dans ces travaux de thèse, j’ai pu montrer qu’au stade larvaire non-infectieux, le parasite acanthocéphale Pomphorhynchus laevis renforce les défenses anti-prédateurs de son hôte intermédiaire amphipode, ce qui a pour effet de diminuer ses risques de prédation. Cet effet protecteur de l’hôte intermédiaire affecte négativement l’approvisionnement de l’amphipode, bien que cela n’ait aucune incidence sur l’état des réserves énergétiques de l’hôte. De même, le comportement reproducteur de l’hôte mâle n’est pas affecté par l’infection par ce stade protecteur. Les origines de cette stratégie parasitaire sont discutées, et des perspectives écologiques à ce changement comportemental de l’hôte sont suggérées / In trophically-transmitted parasites, exploitation strategies of the intermediate host have been selected, in a way increasing parasites transmission probabilities to their definitive host. Particularly, numerous parasites are able to alter their intermediate host behaviour, a phenomenon called ‘behavioural manipulation’. This manipulation only occurs when the parasite developmental stage (or larval stage) is infective for the definitive host. Before reaching this stage, the development of parasite larvae is not sufficiently advanced to allow establishment in the definitive host (this stage is thus called ‘non-infective’). Early transmission of a non-infective stage therefore implies parasite death. Parasites able to reinforce their intermediate host anti-predatory defences when non-infective (i.e. protecting them from predation), before manipulating their intermediate host behaviour when infective (i.e. exposing them to predation by definitive hosts), should have been selected. In this thesis, I showed that, when non-infective, the acanthocephalan parasite Pomphorhynchus laevis strengthens its amphipod intermediate host anti-predatory defences, which diminishes its host predation risk. This protective-like strategy negatively affects the amphipod food intake, although it has no effect on host energetic reserves. Similarly, the male amphipod reproductive behaviour is not affected by infection with a non-infective stage of the parasite. The origins of such parasitic strategy are discussed, and ecological perspectives to this host behavioural change are suggested

Classés parmi les Polluants Organiques Persistants, les Hydrocarbures Aromatiques Polycycliques (HAP) sont des composés ubiquitaires dans l'environnement, auxquels l'Homme est exposé principalement via l'ingestion d'aliments contaminés. Les HAP sont connus depuis les années 1990 comme pouvant être neurotoxiques tant chez l'Homme que chez l'animal. Le transfert des HAP entre la mère et le foetus via le placenta ainsi que la présence de ces composés dans le lait maternel ont été montrés à plusieurs reprises, posant ainsi la question du risque lié à une exposition survenant lors de phases précoces du développement de l'individu. Parce que ce risque n'a été que partiellement étudié, le travail de thèse présenté dans ce manuscrit a eu pour objectif d'évaluer la toxicité à court et à long terme pour le système nerveux en développement, d'un mélange de 16 HAP ingéré par la rate gestante et/ou allaitante. Les HAP ont été administrés via un aliment contaminé à deux doses, 2 et 200 µg/kg/jour La dose la plus faible correspond aux niveaux de contamination environnementale via l'alimentation de la mère pendant les périodes de gestation et/ou d'allaitement. Les résultats montrent que l'exposition périnatale au mélange de HAP n'a pas induit d'effets à court terme sur le développement neuromoteur et sensoriel des jeunes rats. En revanche, une augmentation à long terme des niveaux d'activité et d'anxiété a été relevée chez les animaux exposés. Par ailleurs, des modifications du métabolisme énergétique cérébral, évalué par l'activité enzymatique de la cytochrome oxydase sur des coupes de cerveaux prélevés à différents âges ont été observées, notamment au niveau du système limbique. La mesure des concentrations de HAP dans le compartiment cérébral des ratons a montré la présence de l'ensemble des molécules mères, y compris chez les animaux témoins, ce qui laisse supposer l'existence d'un bruit de fond environnemental non négligeable dans ce type d'étude. Finalement, plusieurs facteurs modulent la toxicité induite, parmi lesquelles la période d'exposition, et l'administration d'un mélange et non d'une molécule seule. En conclusion, ce travail a permis de mettre en évidence, chez le rat, une neurotoxicité retardée suite à une exposition précoce à un mélange de 16 HAP tant sur le plan comportemental que métabolique, ce qui pose la question du risque pour l'Homme, et en particulier pour l'individu en développement, d'une exposition à ce type de composés / Compounds in the environment to which human is exposed mainly through ingestion of contaminated food. PAHs are known since the 1990s as being neurotoxic both in humans and in animals. PAH transfer between mother and fetus through the placenta, and the presence of these compounds in breast milk have been shown, thus raising the question of risk exposure occurring during early stages of development of the individual. Because this risk was only partially studied, the thesis presented in this manuscript was designed to assess the short-term and long-term toxicity for the developing nervous system, of a mixture of 16 PAHs ingested by the pregnant and / or breastfeeding rat. PAHs were administered via a contaminated food at two doses, 2 and 200 µg/kg /day dose. The lowest one corresponds to the levels of environmental contamination via the mother's diet during gestation and/or lactation. The results show that perinatal exposure to the mixture of PAHs did not induce short-term effects on neuromotor and sensory development on pups. In contrast, a long-term increase in activity and anxiety levels was observed in the exposed animals. In addition, changes in cerebral energy metabolism, as assessed by the enzymatic activity of cytochrome oxidase on brain sections taken at different ages were observed, particularly in the limbic system. Measures of the concentrations of PAHs in the pup brain compartment showed the presence of all the parent compounds, including control animals, suggesting the existence of an environmental noise significant. Finally, several factors modulate PAH toxicity, including the exposure period, and the administration of a mixture instead of a single molecule. In conclusion, this work has highlighted, in rats, delayed neurotoxicity due to early exposure to a mixture of 16 PAHs, which raises the question of risk to humans, and in particular for the individual developing exposure to such compounds