Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, 2009. / Submitted by Larissa Ferreira dos Angelos (ferreirangelos@gmail.com) on 2010-03-19T19:06:16Z No. of bitstreams: 1 dissertaçãoEricaCMNascimento.pdf: 11864144 bytes, checksum: b19f2fd45e7773bc8bf08eaa1f984e55 (MD5) / Approved for entry into archive by Daniel Ribeiro(daniel@bce.unb.br) on 2010-05-11T14:35:28Z (GMT) No. of bitstreams: 1 dissertaçãoEricaCMNascimento.pdf: 11864144 bytes, checksum: b19f2fd45e7773bc8bf08eaa1f984e55 (MD5) / Made available in DSpace on 2010-05-11T14:35:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 dissertaçãoEricaCMNascimento.pdf: 11864144 bytes, checksum: b19f2fd45e7773bc8bf08eaa1f984e55 (MD5) Previous issue date: 2009-03 / A Doença de Alzheimer (DA) é um tipo de demência degenerativa e progressiva de grande preocupação social. Estima-se hoje que, 40 milhões de pessoas no mundo apresentem algum tipo de demência, dentre essas, 25 milhões apresentam sintomas característicos da doença de Alzheimer. As causas da DA não são determinadas, assim, os sintomas da doença podem ser apenas amenizados. A estratégia mais usada para tratar pacientes com DA é a terapia colinérgica, que consiste no uso de fármacos com ação inibitória à acetilcolinesterase (AChE) para impedir o decréscimo da concentração do neurorreceptor acetilcolina nas fendas sinápticas, que é drasticamente diminuída nas regiões neuronais do córtex cerebral de pessoas com DA. As drogas tacrina (THA), donepezil (E2020), galantamina (GALA), rivastigmina (RIVA) e a fisostigmina (PHYSO) são drogas aprovadas para o tratamento da DA, classificadas como inibidoras da acetilcolinesterase (AChEI). Outras drogas como o metrifonato (METRI), diclorvos (DDVP), huperzina A (HUPE), fenserina (PHEN) e o dímero da tacrina (DIMTHA) estão em fases de teste clínicos. Neste trabalho foram determinados parâmetros estruturais, eletrônicos e espaciais das AChEIs, bem como para análise das interações entre estas, a tríade catalítica (Ser200-Glu327-His440) e o sítio ativo (GORGE) da AChE por meio de cálculos ab initio e semi-empírico no vácuo e em meio solvatado. O método de multivariáveis de análise das componentes principais (PCA) foi aplicado a 18 parâmetros para determinação do perfil farmacofórico de um bom candidato a AChEI. Os parâmetros foram obtidos por meio dos cálculos nos níveis AM1, PM3, RHF/6-31G*, RHF6-31+G(d,p), B3LYP8/6-31G, B3LYP/6-31+G(d,p) e o modelo de solvatação CPCM no nível RHF/6-31G. O estudo da PCA foi realizado para redução do espaço amostral de propriedades, a fim de obter aqueles que são componentes principais entre essas AChEIs com estruturas moleculares diferenciadas. Propriedades eletrônicas como a energia do orbital HOMO-1 e o coeficiente de partição logP, propriedades estruturais como o tamanho da droga e a distância entre os dois hidrogênios mais ácidos da molécula são algumas das componentes principais utilizadas para a descrição do perfil farmacofórico de candidatos à AChEI. _________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Alzheimer's disease (AD) is a degenerative and progressive type of dementia of great social concern. The latest worldwide estimate shows that 40 million people have some form of dementia, among these, 25 million have symptoms of Alzheimer's disease. The causes of AD are still not determined, thus the symptoms of this disease may only be relieved. Most patients are treated with the cholinergic therapy, which consists in use drugs with inhibitory effects against acetylcholinesterase (AChE), in order to prevent the decrease of the concentration of acetylcholine (the neurorreceptor) in the synaptic region, which is drastically reduced in regions of neuronal cerebral cortex of people with AD. The drugs tacrine (THA), donepezil (E2020), galanthamine (GALA), rivastigmine (RIVA) and physostigmine (PHYSO) were approved for treatment of AD and are classified as inhibitors of acetylcholinesterase (AChEI). Other drugs such as metrifonate (METRI), dichlorvos (DDVP), huperzine A (HUPE), phenserine (PHENE) and the tacrine dimer (DIMTHA) are in clinical testing. In this work calculations were performed in vacuum and in solvated medium at ab initio and semi-empirical levels for determination structural, electronic and spatial parameters for AChEIs, as well as analysis of interactions between the AChEIs, the catalytic triad (Ser200-GLu327-His440) and the active site GORGE of AChE. The multivariate method of the principal components analysis (PCA) was applied to selected18 parameters of AChE for determining the pharmacoforic profile of a good candidate for AChEI. The parameters were obtained from the calculations in AM1, PM3, RHF/6-31G *, RHF6-31 + G (d, p), B3LYP8/6-31G, B3LYP/6-31 + G (d, p) and CPCM solvation model at the RHF/6-31G levels. The PCA study was applied to reduce the sample space of properties to obtain the most relevant properties that are major components of these AChEI, which have different molecular structure. Electronic properties such as the orbital energy of HOMO-1 and the partition coefficient logP, structural properties such as the size of the drug and the distance between the two most acidic hydrogens of the molecule are some main components of the pharmacoforic profile of candidates to AChEI.

Orientador: Benito Pereira Damasceno / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-04T20:11:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Samara_AdrianaBastos_D.pdf: 19829403 bytes, checksum: 2fdd7c0812696bca25128ad62070207c (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: Além das alterações léxico-semânticas, transtornos discursivos também têm sido freqüentemente relacionados as demências. Eles, entretanto, não estão plenamente determinados, principalmente com relação à doença de Alzheimer (DA) e à demência fronto-temporal (DFT), porque a maioria dos estudos não têm examinado sistematicamente a produção discursiva destes pacientes de acordo com diferentes níveis de análise. O objetivo desta pesquisa foi investigar a habilidade discursivo-narrativa e seus correlatos neuropsicológicos em pacientes com DA e com a variante frontal da DFT. Para tanto nós estudamos 47 sujeitos, divididos em quatro grupos: (1) pacientes com DA; (2) pacientes com DFT; (3) pacientes com lesão cerebral restrita aos lobos frontais; e (4) sujeitos-controle não neurológicos. Todos realizaram avaliação neuropsicológica (incluindo o Teste de Vigilância de Strub & Black, subtestes da Escala de Inteligência para Adultos e da Bateria de Memória de Wechsler, Teste de Fluência Verbal, Teste de Nomeação de Boston, Teste de Token, Wisconsin Card Sorting Test, Teste de Stroop, Teste de Organização Visual de Hooper, e Teste de Lista de Palavras) e avaliação discursiva propondo duas tarefas de geração de história: narração baseada em figuras temáticas (seriadas e únicas) e narração espontânea. As produções foram transcritas e quantificadas de acordo com três níveis de análise: microestrutural (organização superficial da narrativa), macroestrutural (organização lógica da narrativa) e pragmática (relacionada à situação comunicativa). A avaliação cognitiva mostrou diferença significativa entre os grupos nos testes de atenção, funções visuo-espaciais, memória, linguagem, juízo e raciocínio abstrato, funções executivas e nível intelectual global. Na avaliação discursiva, a diferença significativa entre os grupos apareceu nos três níveis de análise realizados. A habilidade discursiva correlacionou-se significativamente com testes de linguagem, funções visuo-espaciais, memória, funções executivas e nível intelectual. Nossos resultados sugerem um prejuízo narrativo maior na DFT que na DA. Quando comparadas às produções dos sujeitos normais, as narrativas dos sujeitos com DFT estavam prejudicadas nos níveis léxico, semântico, sintático e sobretudo macroestrutural, enquanto que na DA, as dificuldades semânticas e macroestruturais encontradas, pareceram ser secundárias a alterações percepto- visuais e practognósticas. A redução no nível de complexidade estrutural apresentada pelo grupo DFT sugere uma alteração na dimensão cognitiva da narrativa, que colocaria limites à sua expressão lingüística. / Abstract: Narrative discourse inabilities are often found in degenerative dementia, additionally to lexical semantic impairment. However, they are not fully established, especially regarding differences between Alzheimer's disease (AD) and frontotemporal dementia (FTD) since most studies have not systematically examined the discourse production of those patients according to the different levels of analysis. The objective of this research was to investigate the narrative discourse abilities and its neuropsychological correlates in patients with AD and FTD. For that purpose, we studied 47 subjects, divided into four groups: (1) AD group; (2) FTD group; (3) frontal lobe lesion group; and (4) non neurological controls. All subjects were submitted to neuropsychological evaluation (including Strub and Black vigilance test, subtests of the Wechsler Adult Intelligence Scale and the Memory Battery, Verbal Fluency Test, Boston Naming Test, Token Test, Wisconsin Card Sorting Test, Stroop Test, Hooper Organization Visual Test, and Word List Test) and evaluation of narrative discourse, consisting of two tasks for story generation: narration based on thematic figures (sequential and single), and spontaneous narration. Productions were transcribed and quantified according to three categories of analysis: microstrucrural (surface narrative organization), macrostructural (logical narrative organization) and pragmatic (related to communicative situation). The cognitive evaluation showed a significant difference between the groups in the tests of attention, visuospatial functions, memory, language, practical judgment and abstract reasoning, executive functions, and overall intellectual level. In the discourse evaluation, the significant difference between the groups appeared at the three levels of analysis conducted. Narrative ability correlated significantly with tests of language, visuospatial functions, memory, executive functions, and intellectual level. Our results suggest greater narrative impairment in FTD than in AD. When compared to productions by normal subjects, narrative by FTD subjects was impaired at the lexical, semantic, syntactic levels, and above all at the macrostructural, whereas in AD, the semantic and macrostructural difficulties found seemed secondary to visuo-perceptual and practognostic alterations. Reduction in the level of structural complexity shown by FTD group suggests an alteration to the cognitive dimension of narrative, which would impose limits on their linguistic expression. / Doutorado / Ciencias Biomedicas / Doutor em Ciências Médicas

Orientador: Benito Pereira Damasceno / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-27T10:48:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Silva_DavidWillians_M.pdf: 24861758 bytes, checksum: 4814eebfbdbf1dc6d42002636139858d (MD5) Previous issue date: 2001 / Resumo: No Brasil, a população de idosos exibe grande crescimento proporcional. Demência assume crescente importância neste grupo etário (4 a 18% para aqueles com mais de 65 anos e até 25% para aqueles com mais de 85 anos). Seu diagnóstico apresenta desafios: não existem marcadores biológicos de fácil obtenção;. a caracterização clinica, principalmente dos casos leves, é dificil; a doença incide numa faixa etária de elevada comorbidade. No Brasil são poucos os estudos dedicados ao conhecimento das características demográficas e clinicas da demência; neste hospital, referência na região, não houve estudo similar. Este estudo objetiva descrever as características clinicodemográficas dos indivíduos com sÚldrome demencial, avaliados no Ambulatório de Neurologia do HC-UNICAMP, num período de dez anos (1989 a 1998) e comparar esses dados com os da literatura (especialmente com estudos brasileiros). Avaliaram-se 286 indivíduos com síndrome demencial, retrospectiva (89,7%) ou prospectivamente (10,3%). No diagnóstico de demência utilizaram-se os critérios do DSM-IV e CAMDEX. Para a gravidade utilizou-se o CAMDEX. Realizou-se avaliação neuropsicológica confonne o Luria Neuropsychological Investigation e o CAMDEX (formas original e reduzida, adaptadas à nossa cultura). No diagnóstico dos subtipos etiológicos utilizaram-se dados clinicos, laboratoriais, de neuroimagem e critérios específicos: CAMDEX (pseudodemência depressiva); NINCDS-ADRDA (Alzheimer's); NINCDS-AIREN/ADATC combinados (vascular); Lund-Manchester (frontotemporal) e tap-teste (hidrocefalia nonnotensa). Preencheram critérios para demência 261 pacientes (89,7%). Predominaram o sexo masculino (57,5%), a cor branca (88%), e o estado civil casado (79,6%). A idade média foi de 63,5 anos (variando de 20 a 87) e a escolaridade média foi de 3,7 anos (0 a 15 anos, com 25% de analfabetos). A maioria foi natural de outras regiões do Estado de São Paulo (39,1%), ou de outros Estados (33%); a maioria residia na cidade de Campinas (38,1%), ou na região de Campinas (39,1%). A demência foi mínima em 29 casos (11,1%); leve em 94 (36%), moderada 95 (36,4%) e severa 43 (16,5%). A etiologia: vascular, 65 casos (24,9%); A1zheimer's, 62 (23,7%); hidrocefálica, 31 (11,9%); pseudodemência depressiva, 29 (11,1%); degenerativa de subtipo não definido, 15 (5,7%); mista, 14 (5,4%; sendo 6 vascular-hidrocefálica, 5 vascular-Alzheimer's, 2 vascular-infecciosa e 1 vascularmetabólica); pós-traumática, 12 (4,6%); :frontotemporal, 9 (3,4%); alcoólica, 6 (2,3%); degenerativa especificada, 5 (1,9%; sendo 2 Parkinson, 2 paralisia supranuclear progressiva e 1 Huntington); deficiênciade BI2/folato, 4 (1,5%); diversas, 9 (3,4%; sendo 3 tumorais, 4 infecciosas, 1 hipotireoidismo e 1 Jakob-Creutzfeldt). O tempo médio de evolução dadoença até a avaliação no ambulatório foi de 37,8 meses. Predominou como primerio sintoma o "esquecimento" (42,5% casos); como antecedente hipertensão arterial (39,5%); no exame neurológico sinais de acometimento difuso do sistema nervoso (45,3%); na neuroirnagem, TC com atrofia córtico-subcortical (52,4%) e SPECT com hipoperfusão cortical difusa (31,7%). O CAMCOG adaptado mostrou correlação com o diagnóstico de demência e com a escolaridade (concordando com o MMSE). A proporção de demência vascular (24,9%) foi similar à de Alzheimer(24,5%), contrastando com a literatura (20-30% e 50% respectivamente). As provas cognitivas adaptadas do CAMDEX (formas original e reduzida) mostraram-se eficientes no diagnóstico da demência. Foi estabelecido um ponto-de-corte de 42 para o CAMCOG em sua forma reduzida / Abstract: In Brazil, with the growth of the old part of our population, we see an increasing prevalence of dementia syndrome, with it's social and economics consequences. There are many challenges as regards dementia diagnosis: there are no biological markers; the clinical diagnosis is difficult, specially in mild cases; and the disease occurs in an age with high comorbidity. In our country there are few studies devoted to knowing the clinical and demographic characteristics of dementia. This study aims to describe these aspects of dementia in patients who seek the neurological out patients service of UNICAMP's Hospital in a ten year period (1989-1998). We will compare our data with that of neurological literature, especially with findings of Brazilian studies. Two hundred and eighty six patients whit dementia syndrome were evaluated retrospectively (89.7%) and prospectively (10.3%). DSM-IV or CAMDEX criteria were used to diagnose dementia; and it's severity was estimated with CAMDEX scale. Neuropyschological evaluation was performed with Luria's battery or CAMDEX ( both large and short forms, adapted to our culture). The diagnosis of dementia etiology was made with clinical, laboratory and neuroimaging (computerized tomography or magnetic resonance) evaluations as well as with criteria of NINCDS-AIREN/ADDTC ( for vascular dementia); NINCDS-ADDTC (Alzheimer's disease); tap-test (normal pressure hydrocephalus); CAMDEX (depressive pseudodementia); and Lund-Manchester criteria (for frontotemporal dementia). Two hundred and sixty one patients (89.7%) fulfilled dementia criteria. There was predominance of male (57.5%), white (88%), and married people (79,6%). Average age was 63.5 years (ranging from 20 to 87 years). The mean educationallevel was 3.7 years (ranging from Oto 15 years; with 25% of illiterate ). Most patients were bom in distant provinces, but were living in Campinas or neighborhoods. The severity of dementia was evaluated as mild in 123 cases (47.1%), moderate in 95 (36.4%), and severe in 43 cases (16.5%). There were 65 cases of vascular dementia (24.9%); 62 cases of A1zheimer's disease (23.7%); 31 hydrocephalic (11.9%); 29 depressive pseudodementia (11.1%); 15 degenerative of non specific type (5.7%); 14 mixed (5.4%; of which 6 were vascular hydrocephalic, 5 were vascular-Alzheimer's, 2 vascular-infectious, and 1 vascularmetabolic); 12 post-traumatic (4.6%); 9 frontotemporal (3.4%); 6 alcoholics (2.3%); 5 degenerative specific (1.9%; of which 2 were Parkinson's disease, 2 supranuclear palsy, and 1 Huntington's disease); 4 B12/folate deficiency (1.6%); and 8 other dementia cases (3.2%; of which 3 were tumors, 3 infectious, 1 hypothyroidism, and 1 Creutzfeldt-Jakob's disease). The mean disease duration was 37.8 months. As mst symptom predominated amnesia (42.5% of cases). Hypertension was the main pathological antecedent (39.5%). Neurological examination showed mainly diffuse, non-lateralizing signs of CNS involvement (45.3%). Neuroimaging main findings was cortico-subcortical atrophy (52.4%), with SPECT showing diffuse hipoperfusion (31.7%). CAMCOG (CAMDEX cognitive battery) showed good correlation with dementia diagnosis and educational level (in concordance with MMSE). In our sample of patients, the prevalence of vascular dementia (24.9%) was similar to that of Alzheimer's disease (23.7%), which is in disagreement with the prevalence reported in the literature (20 to 30%, and 50%, respectively). CAMCOG (with cut-off point of 42 for the short form) was efficient in the diagnosis of dementia, with a sensitivity of 94,9% and a specificity of 87.5% / Mestrado / Neurologia / Mestre em Ciências Médicas

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2016 / Made available in DSpace on 2016-09-20T04:24:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 340468.pdf: 3410319 bytes, checksum: 41ab0f54ad8814a84b7fb10ab3dcc4d1 (MD5) Previous issue date: 2016 / Diversas evidências indicam que há um comprometimento da sinalização do neuropeptídeo Y (NPY) no sistema nervoso central (SNC) tanto no envelhecimento quanto na doença de Alzheimer (DA), e que este possa representar um novo alvo terapêutico para o alívio de diversos sintomas associados a estas condições. Nesse trabalho foi avaliado o efeito da administração central do NPY sobre prejuízos cognitivos associados ao envelhecimento em camundongos C57BL/6 com 2 e 11 meses de idade. Também foi avaliado o efeito do pré-tratamento com NPY ou com o agonista seletivo do receptor Y2 (NPY(13-36)) sobre os prejuízos comportamentais induzidos por oligômeros de ß-amilóide (AßO) em camundongos suíços adultos, um modelo animal da DA. Ademais, foram avaliados os efeitos do NPY e do NPY(13-36) sobre a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) induzida por AßO em cultura neuronal hipocampal de ratos Wistar. Uma única injeção intracerebroventricular (i.c.v.) de NPY (23,4 pmol) foi capaz de reverter o prejuízo de memória espacial associado ao envelhecimento em camundongos C57BL/6 com 11 meses de idade avaliados no teste de localização de objetos. Entretanto, a administração i.c.v. da mesma dose de NPY prejudicou o desempenho de camundongos com 2 meses de idade no mesmo teste. A injeção i.c.v. de AßO (10 pmol) em camundongos suíços induziu prejuízos em memórias de reconhecimento e espacial de curto prazo, evidenciados pelos testes de reconhecimento e localização de objetos, respectivamente, sendo que o pré-tratamento com NPY (23,4 pmol, i.c.v.) foi capaz de prevenir estes prejuízos induzidos pelos AßO. A ativação dos receptores Y2 pelo agonista NPY(13-36) (23,4 pmol, i.c.v.) foi capaz de prevenir os prejuízos na memória espacial de curto prazo nos camundongos, além de prevenir a geração de ROS induzidas por AßO (0,5 µM) in vitro. Nenhum dos compostos avaliados (NPY, NPY(13-36) e AßO) alterou significativamente os parâmetros comportamentais relacionados à emocionalidade avaliados nos testes do splash e nado forçado. Por fim, a administração do NPY prejudicou a discriminação olfatória de camundongos suíços. Os resultados desse trabalho em conjunto com a literatura suportam a hipótese de que a restauração dos níveis de NPY e o uso de agonistas dos receptores Y2 representam estratégias com potencial para o controle dos prejuízos cognitivos associados ao envelhecimento e observados em fases iniciais da DA. <br> / Abstract : Several evidences indicate that the neuropeptide Y (NPY) signaling is compromised in the central nervous system during ageing and Alzheimer s disease (AD), and that this may represent a new therapy target for the relief of symptoms associated with these conditions. At the present work, the effect of central administration of NPY over the cognitive deficits associated to ageing was evaluated in C57BL/6 mice at 2 and 11 months of age. It was also evaluated the effect of pre-treatment with NPY or the Y2 receptor selective agonist NPY(13-36) over the behavioral deficits due to amyloid-ß oligomers (AßO) administration in adult Swiss mice, an animal model of AD. Moreover, the effects of NPY or NPY(13-36) over the reactive oxygen species production (ROS) induced by AßO were evaluated in a Wistar rat neuronal hippocampi cell culture. A solely NPY (23,4 pmol) intracerebroventricular (i.c.v.) injection was enough to revert the spatial memory deficit associated with ageing evaluated by the object location test in C57BL/6 mice at 11 months of age. However, the same dose of NPY impaired the performance of mice at 2 months of age at the same test. An i.c.v. injection of AßO (10 pmol) induced recognition and spatial shot-term memory deficits highlighted by the object recognition and location tests, respectively, in Swiss mice, and the pre-treatment with NPY (23,4 pmol, i.c.v.) was able to prevent those deficits induced by AßO. The Y2 receptor activation by its agonist NPY(13-36) (23,4 pmol, i.c.v.) was enough to prevent these spatial short-term memory deficits in mice in addition to prevent the ROS generation induced by AßO (0,5 µM) in vitro. None of the compounds evaluated (NPY, NPY(13-36) and AßO) significantly altered the behavioral parameters related to emotionality evaluated in the splash and forced swim tests. At last, NPY administration damaged the olfactory discrimination in Swiss mice. The results found at the present work together with the literature support the hypothesis that NPY levels restoration and the use of Y2 receptor agonists are potential strategies for the management of age-associated cognitive deficits as well as those present in initial stages of AD.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2015-02-05T20:18:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 328197.pdf: 1872151 bytes, checksum: ec56c4ff3f9d3657fce2ed0482f22f4d (MD5) Previous issue date: 2014 / Nesta tese de doutorado realizou-se a síntese de uma nova classe de compostos organoselênio bioativos, que são as selenodiidropirimidinonas. Para tanto, uma rota sintética curta e linear foi estabelecida para síntese destes compostos, e através desta foi possível obter as diidropirimidinonas com grande diversidade estrutural e funcionalizadas com grupamentos selenetos, disselenetos, selenocianatos, selenoesteres e calcogenouréias imidazólicas. A série dos selenocianatos derivados de diidropirimidinonas foi avaliada quanto a sua atividade como inibidores da enzima acetilcolinesterase, como quelantes do átomo de ferro (II) e também como antioxidantes através dos mecanismos da glutationa peroxidase, poder redutor e capacidade antioxidante total. Todos os compostos testados apresentaram atividade como inibidores da acetilcolinesterase próximo ao fármaco padrão galantamina, sendo que alguns compostos foram mais ativos que este. Todos os compostos também apresentaram atividade como miméticos da glutationa peroxidase e boa capacidade antioxidante através dos demais testes realizados. Com a metodologia proposta, foi possível sintetizar uma série de novas seleno-diidropirimidinonas e demonstrar sua ação como inibidores da acetilcolinesterase e como antioxidantes, bem como quelantes do átomo de ferro (II). Os compostos sintetizados apresentam um grande potencial como novos candidatos a fármacos multi-alvo para o tratamento da doença de Alzheimer.<br> / Abstract : In this thesis the synthesis of a new class of bioactive organoselenium compounds was performed, the seleno-dihydropyrimidinones. A short and linear synthetic route was optimized for the synthesis of the selenodihydropyrimidinones, and the dihydropyrimidinones were obtained with high structural diversity containing selenides, diselenides, selenocyanides, selenoesthers and imidazolic chalcogen ureas as substituents. The selenocyanides derived from dihydropyrimidinones were evaluated as acethylcolinesterase inhibitors, iron chelators and also as antioxidants through the glutathione peroxidase mechanism, reduction power and total antioxidant capacity, respectively. All tested compounds were as active as the standard as acethylcolinesterase inhibitors, being some compounds more active than the standard galanthamine. All compounds also presented glutathione peroxidase mimetic activity and showed good antioxidant properties by several mechanisms. Thus, a new series of seleno-dihydropyrimidinones was synthesized and demonstrated excellent acethylcholinesterase inhibition, as well as antioxidant and iron chelator properties. The synthesized compounds can be considered as a very promissor multi-targeted agents for the treatment of Alzheimer s disease.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro Centro de Ciências da Saúde, Programa Programa de Pós-Graduação em Nanotecnologia Farmacêutica, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2015-02-05T21:22:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 330278.pdf: 2318025 bytes, checksum: dc463939a75e2887f2b9aa5ccdda4d4a (MD5) Previous issue date: 2014 / A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa caracterizada pelo declínio progressivo no número de neurônios colinérgicos, sendo a causa mais comum de prejuízos cognitivos em indivíduos com mais de 65 anos de idade. Para o tratamento profilático e terapêutico desta doença, alguns estudos têm evidenciado o uso de compostos polifenólicos, como o ácido elágico (AE). O AE é um derivado dimérico do ácido gálico que possui diversas propriedades farmacológicas, tais como antioxidante, antitumoral, antimutagênica, hipoglicemiante e antibacteriana. Entretanto, este polifenol apresenta baixa solubilidade aquosa e elevado metabolismo no trato gastrintestinal, o qual limita a sua absorção e o alcance de concentrações terapêuticas. Desta maneira, o objetivo deste trabalho foi desenvolver sistemas de liberação nanoestruturados mucoadesivos para a administração nasal do AE, com vistas ao aproveitamento do seu potencial terapêutico para o tratamento da Doença de Alzheimer. As nanoemulsões foram preparadas pela técnica de emulsificação espontânea. Inicialmente, várias concentrações do lipídeo catiônico (oleilamina ou estearilamina) foram testadas a fim de obter nanoemulsões catiônicas. Do mesmo modo, foi avaliado o tipo e concentração do óleo e de lecitina. O tamanho, o pH e o potencial zeta das gotículas foram afetados pela composição das formulações. Para a quantificação do AE, uma metodologia por espectroscopia de fluorescência foi desenvolvida e validada. O teor de AE variou entre 0,27 e 0,36 mg/mL e a eficiência de encapsulação foi superior a 95,50% para todas as formulações. A capacidade antioxidante do AE livre e contido nas nanoemulsões catiônicas foi avaliada pelo método do DPPH, e não foi observada diferença estatística entre as amostras, indicando que a técnica de obtenção das nanoemulsões catiônicas não alterou a potência antioxidante do fármaco. O potencial mucoadesivo das nanoemulsões catiônicas foi avaliado após incubação das formulações com uma dispersão de mucina, e a diferença no potencial zeta e tamanho das nanoemulsões antes e depois da incubação com a mucina foram indicativos de mucoadesão. Estudos de permeação do AE através da mucosa nasal suína foram realizados usando células de Franz, e, para isso, uma metodologia analítica por cromatografia liquida de alta eficiência foi desenvolvida e validada. Os resultados mostraram que a massa permeada do AE contido nas nanoemulsões foi cerca de três vezes maior em relação àquela obtida para o fármaco livre. Estudos farmacológicos em modelo comportamental da DA foram conduzidos após a infusão do peptídeo ß-amilóide pela via intracerebroventricular em camundongos. O AE livre e na forma nanoemulsionada foi administrado por via oral e nasal e os resultados foram comparados. O AE livre na dose de 50 mg/kg e nanoemulsionado na dose de 3,37 mg/kg, ambos pela via oral, e o AE nanoemulsionado na dose de 64 µg/kg por via nasal, foram capazes de diminuir o déficit cognitivo gerado nos animais pela infusão do peptídeo. Entretanto, analises bioquímicas mostraram apenas em um grupo foi possível observar o estresse oxidativo proporcionado pelo peptídeo, sendo este desequilíbrio oxidativo revertido pelo AE contido nas nanoemulsões. Os resultados sugerem que as nanoemulsões catiônicas constituem um veículo promissor para a administração do AE por via nasal. Finalmente, sistemas precursores de cristais líquidos compostos de misturas de PPG-5-CETETH-20, oleilamina e água foram estudados como um veículo alternativo para administração do AE. Para isso, um diagrama de fases ternário foi obtido a partir de misturas dos três componentes. O diagrama de fases evidenciou a região de formação de sistemas líquidos transparentes que, quando diluídos em água, sofrem alterações estruturais, tornando sistemas viscosos transparentes caracterizados por apresentar as mesofases lamelar e hexagonal. Tais sistemas foram caracterizados quanto às propriedades reológicas, perfil de textura e propriedades mucoadesivas. O AE foi incorporado ao sistema precursor de cristal líquido e a capacidade antioxidante foi avaliada pelo método de DPPH. A avaliação in vitro da atividade antioxidante do AE, assim como a análise cromatográfica indicou a ocorrência de interações ou a instabilidade do AE neste sistema, mas mais estudos seriam necessários para elucidar os fenômenos observados.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2012. / Made available in DSpace on 2013-06-25T23:45:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 314819.pdf: 1098085 bytes, checksum: bd70802185c208ad297487a645311564 (MD5) / O probucol é um composto antilipidêmico que apresenta propriedades anti-inflamatória e antioxidante em diferentes modelos experimentais de neurotoxicidade/neuropatologia. O presente estudo foi desenvolvido com o objetivo de explorar o possível efeito protetor deste fármaco sobre o modelo experimental da doença de Alzheimer (DA), além de tentar elucidar seu mecanismo de proteção através de experimentos in vitro e in vivo. A DA é uma condição neurodegenerativa, caracterizada por perda cognitiva e alterações no comportamento, e o mecanismo de neurodegeneração na DA parece estar relacionado com o processo de estresse oxidativo. Inicialmente, foi avaliado o possível efeito protetor do probucol contra a neurotoxicidade induzida pela administração intracerebroventricular (i.c.v.) do peptídeo B-amilóide 1-40 (AB1-40) em camundongos através de parâmetros comportamentais, bioquímicos e imuno-istoquímicos. A administração do AB1-40 resultou em danos na memória e aprendizado dos animais, bem como diminuição nos níveis de sinaptofisina e aumento na atividade da acetilcolinesterase (AChE) hipocampal. O tratamento com probucol (10 mg/kg/dia, durante 2 semanas) atenuou os efeitos deletérios causados pelo peptídeo AB1-40, como danos cognitivos e bioquímicos (aumento da peroxidação lipídica e da atividade da enzima acetilcolinesterase; e perda sináptica) no hipocampo dos animais. Estudos anteriores demonstraram que o probucol pode aumentar a atividade da enzima antioxidante glutationa peroxidase (GPx), envolvida na detoxificação de peróxidos intracelulares. Assim, com o objetivo de investigar os efeitos do probucol sobre a atividade e expressão desta enzima ensaios in vitro e in vivo foram realizados. O probucol (10 µM) foi capaz de aumentar significativamente a atividade da GPx em cultura de células de neuroblastoma humano (SH-SY5Y), embora não tenha aumentado a quantidade dessa proteína. Além disso, o tratamento com probucol (3 e 10 µM) protegeu as células SH-SY5Y da citotoxicidade e da produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) induzida por hidroperóxido orgânico. Da mesma forma, camundongos tratados com probucol (10 mg/kg/dia, durante 5 semanas) mostraram um aumento na atividade da GPx no fígado, rim, coração e hipocampo, mas os níveis da enzima não foram alterados nesses tecidos. Por fim, os estudos enzimáticos com a GPx-1 purificada mostraram que o probucol (10 e 30 nM) foi capaz de modular positivamente a atividade dessa enzima, aumentando a velocidade máxima (Vmax) quando foi utilizado um gradiente de concentração de glutationa (GSH) ou de tert-butilhidroperóxido (tBuOOH); enquanto que valores de KM não foram modificados. Em conjunto, os dados aqui apresentados mostram, pela primeira vez, que o probucol é capaz de aumentar diretamente a Vmax da GPx-1. Considerando que (i) o probucol mostrou um papel protetor em um modelo experimental da DA, que (ii) o composto preveniu a morte celular induzida por peróxidos e aumentou a atividade da GPx-1 in vitro e in vivo, e que (iii) esta enzima apresenta um importante papel na patofisiologia de condições neurodegenerativas. Nesse contexto, o presente estudo apresenta um novo alvo e mecanismo de ação para um "antigo fármaco", onde a modulação da atividade da GPx pode representar uma importante estratégia terapêutica.<br> / Abstract : Probucol is a lipid-lowering agent with anti-inflammatory and antioxidant properties, which plays protective effects in experimental models of neurotoxicity/neuropathology. The present study was aimed to explore the possible protective effect of this drug on experimental model of Alzheimer's disease (AD), and attempt to elucidate its mechanism of protection through in vitro and in vivo experiments. AD is a neurodegenerative disorder characterized by cognitive impairment and behavioral changes, and the mechanisms of neurodegeneration of this disease appear to be related to the process of oxidative stress. Initially, we evaluated the possible protective effect of probucol against the neurotoxicity induced by intracerebroventricular (icv) administration of ?-amyloid peptide 1-40 (AB1-40) in mice through behavioral, biochemical and immunohistochemical parameters. The administration of AB1-40 resulted in damage to the memory and learning of animals, as well as decreased levels of synaptophysin and increased acetylcholinesterase (AChE) activity in hippocampus. Treatment with probucol (10 mg/kg/day, for 2 weeks) attenuated the deleterious effects caused by the peptide AB1-40, such as cognitive impairment and biochemical changes (increased acetylcholinesterase activity, lipid peroxidation and synaptic loss in the hippocampus). Previous studies have shown that probucol may increase the activity of the antioxidant enzyme glutathione peroxidase (GPx), involved in the detoxification of intracellular peroxides. Thus, in order to investigate the effects of this phenolic compound on the expression and activity of the GPx in vitro and in vivo experiments were performed. Probucol (10 µM) significantly increased GPx activity in in vitro experiments with cultured human neuroblastoma cells (SH-SY5Y) without increasing the amount of this protein. Furthermore, treatment with probucol (3 and 10 µM) protected against SH-SY5Y cells cytotoxicity and production of reactive oxygen species (ROS) induced by organic hydroperoxide. Similarly, mice treated with probucol (10 mg/kg/day, for 5 weeks) showed an increase in the GPx activity in liver, kidney, heart and hippocampus, but the enzyme levels were not altered in these tissues. Finally, the enzymatic studies with purified GPx-1 showed that probucol (10 and 30 nM) was able to positively modulate the activity of this enzyme by increasing the maximum velocity (Vmax) when a concentration gradient of glutathione (GSH) or tert-butyl hydroperoxide (tBuOOH) was used, while KM values were not modified. Taken together, these data show for the first time that probucol is capable of directly increasing the Vmax of GPx-1, and this event is probably related to the increased GPx-1 activity in cell culture and in mice. Taking into account that (i) probucol showed a neuroprotective role in an experimental model of AD, (ii) the compound prevented cell death induced by peroxides and increased the activity of GPx-1 in vitro and in vivo, and (ii) this enzyme has an important role in the pathophysiology of neurodegenerative diseases.. In this scenario, this study represents a new target and mechanism of action for an "old drug", where the modulation of its activity may represent an important therapeutic strategy.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2016. / Made available in DSpace on 2016-10-11T04:06:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 342201.pdf: 27655060 bytes, checksum: e348dc3bbb9dab5d42edf25140ff44b7 (MD5) Previous issue date: 2016 / O receptor TRPA1 pertence à superfamília dos receptores de potencial transitório (TRPs) e está expresso na medula espinhal e em outros tecidos, sendo reconhecido por mediar uma diversidade de processos dolorosos e inflamatórios. A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa caracterizada por acúmulo da proteína Tau e dos peptídeos Aß. A progressão desta doença incurável é diretamente afetada pelos processos de estresse oxidativo e neuroinflamação. Os produtos resultantes do processo inflamatório e oxidativo - como as espécies reativas de oxigênio (EROS) e o Ca+2 em excesso - apresentam-se elevados no início, e durante, a progressão da DA. Destaca-se o fato de que estas moléculas endógenas, também são comprovados agonistas do receptor TRPA1. No entanto, o possível papel do TRPA1 na DA ainda é desconhecido. O objetivo deste trabalho de tese, portanto, foi investigar o possível papel do receptor TRPA1 em diferentes modelos animais relacionados a DA. Utilizamos neste trabalho diferentes abordagens experimentais: cultura de células primárias tratada com AßOs, administração i.c.v. de AßOs em camundongos Swiss, camundongos transgênicos (TG) 5XFAD e cérebros de humanos diagnosticados com a DA, e também, preparações distintas do peptídeo Aß (AßOs40 e AßOs42). Foram realizadas avaliações comportamentais de aprendizado e memória em animais, através do teste do reconhecimento de objetos, e do teste de esquiva passiva step down. Além de, uma variedade de técnicas moleculares e bioquímicas, como por exemplo, a avaliação da formação de EROS, determinação do potencial de membrana mitocondrial, imunocitoquímica, imunofluorescência em fatias de cérebro, western blotting, coimunoprecipitação, microscopia eletrônica de transmissão, entre outras. Os resultados demonstram a ampla expressão de TRPA1 em neurônios e nas microglias no encéfalo de camundongos, destacando ainda, a relevância do TRPA1 para a ligação de AßOs às sinapses, e para a indução do estresse oxidativo e morte neuronal. Os achados evidenciam ainda, a relação entre o acúmulo dos AßOs e a distribuição do TRPA1, em todas as abordagens experimentais utilizadas. Ademais, o aumento da expressão de TRPA1 na microglia e seu possível papel no processo inflamatório. O tratamento por via oral com o antagonista seletivo do TRPA1 (HC030031) apresenta efeito benéfico sobre a perda da memória, nos diferentes modelos animais utilizados neste trabalho, além de, reduzir a quantidade de placas e oligômeros de Aß e consequente melhoria do dano sináptico induzido por AßOs. Baseados nestes dados, sugerimos que o receptor TRPA1 é relevante para a toxicidade induzida por AßOs, sendo este receptor crucial para a patogênese DA e apresentando-se como um potencial novo alvo para o desenvolvimento de fármacos para o tratamento da doença.<br> / Abstract : TRPA1 is a member of the transient receptor potential (TRP) superfamily well known to be expressed in the spinal horn and other tissues, and recognized to mediate a diversity of pain and inflammatory states. Alzheimer's disease (AD) is a degenerative disease characterized by accumulation of both tau and Aß peptides, and for having the disease course affected by progressive oxidative stress and brain inflammation. Products of inflammation, notably reactive oxygen species (ROS) and Ca2+ are augmented during AD initiation and progression. Intriguingly, these are endogenous molecules known to be able to activate TRPA1. However, the possible role of TRPA1 in AD pathogenesis is still unknown and we aimed to investigate it. We used different approaches (primary cell culture treated with AßOs, AßOs-injected Swiss mice, 5XFAD TG AD mouse model and AD human brains; including respective controls to each) and also two distinct preparations AßOs40 and AßOs42. Besides behavioral assessments, a variety of molecular and biochemical techniques, namely the evaluation of ROS formation, mitochondrial membrane potential determination, immunocytochemistry, immunofluorescence in brain slices, western blotting, co-immunoprecipitation, electron microscopy, and others. Here we report TRPA1 is largely expressed in neurons and microglia in the brain. TRPA1 is relevant to AßOs binding and AßOs-induced oxidative stress/death in neuronal cells. We demonstrated the correlation between the up-regulation and spreading of both AßOs and TRPA1, in all the approaches used. Herein, we are also reporting TRPA1 augmented expression in the microglia and its possible role in the inflammation process. Of note, TRPA1 selective antagonist (HC030031) oral treatment improved memory deficits in the different mouse models of approach. Besides, reduced Aß burden in plaques and oligomers with consequent improvement on AßOs-induced synaptic loss. We propose TRPA1 as novel potential target to AßOs-induced toxicity and further memory impairment, being essential to AD pathogenesis.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, 2015. / Made available in DSpace on 2016-10-19T13:10:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 337293.pdf: 7907800 bytes, checksum: 54753302705195f158cf2a73755816bc (MD5) Previous issue date: 2015 / O presente trabalho descreve a síntese e avaliação de selenoésteres derivados de diidropirimidinonas (DHPM) como potenciais fármacos no tratamento da doença de Alzheimer. A série de selenoésteres foi sintetizada através de uma rota sintética modular e apresenta alta diversidade estrutural com rendimentos moderados. Os selenoésteres tiveram sua atividade antioxidante avaliada por diferentes ensaios, como inibição da peroxidação lipídica, atividade quelante de ferro e GPx-like. Além disso, foi avaliada a capacidade dos compostos como inibidores da enzima acetilcolinesterase (AChE). Os compostos apresentaram atividade antioxidante em todos os ensaios, inibindo de forma eficiente a peroxidação lipídica, atuando como bons agentes quelantes de Ferro (II) e também apresentando potencial como miméticos da enzima GPx. Somando-se a atividade antioxidante, os compostos apresentaram atividade inibidora da enzima AChE, sendo alguns deles superiores ao fármaco galantamina. Em suma, foi obtida uma série de seleno-DHPM com alto valor agregado e grande potencial para aplicação como fármacos com ação antioxidante e anticolinesterásica para o desenvolvimento de agentes multi-alvo aplicáveis no tratamento da doença de Alzheimer.<br> / Abstract : The present work describes the synthesis and evaluation of selenoesters derived from dihydropyrimidinones as potential drugs for the treatment of Alzheimer´s disease. A series of selenoesters were obtained with high structural diversity in moderate yields through a short and modular synthetic route. The antioxidant activity was evaluated by TBARS assay, iron chelation assay and GPx-like activity. The compounds were also evaluated as acetylcholinesterase inhibitors (AChEi). Overall, the compounds demonstrated good antioxidant activity, since they presented excellent lipid peroxidation inhibition, good iron chelation activity and also potential as glutathione peroxidase mimetics. In addition, the compounds showed acetylcholinesterare inhibitory activity and some of them presented superior activity than the standard drug galantamine. Therefore, the series of seleno-dihydropyrimidinones herein described displayed a great potential for the development of antioxidant and anticholinesterasic agents in the search for new multi-targeted therapheutics in the treatment of Alzheimer´s disease.

Orientadora : Profª. Drª. Maria Aparecida Barbato Frazão Vital / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 18/08/2017 / Inclui referências : f. 88-99 / Resumo: Alterações precoces no metabolismo cerebral da glicose e nas vias de sinalização da insulina podem participar da patogênese da forma esporádica da doença de Alzheimer (DA). Injeções intracerebroventriculares (ICV) de estreptozotocina (STZ) são usadas para mimetizar essas alterações em roedores. A STZ causa prejuízos na sinalização cerebral da insulina, estresse oxidativo, neuroinflamação e disfunções na neurogênese, os quais resultam em declínio cognitivo e são características da DA esporádica. O objetivo da primeira parte do presente trabalho foi avaliar em conjunto a pouco estudada influência da injeção ICV de STZ (3 mg/kg) sobre a neuroinflamação, a neurogênese adulta e os consequentes déficits cognitivos em ratos Wistar. A STZ causou uma resposta inflamatória aguda e crônica, representada por astrogliose (GFAP) e microgliose (Iba-1) reativas, nas áreas peri-ventriculares e no hipocampo dorsal. Isto foi acompanhado por redução da proliferação celular (Ki-67) no giro denteado (GD) do hipocampo e na zona subventricular (ZSV). Verificou-se também uma diminuição no número de neurônios imaturos (Doublecortin - DCX) e na sobrevivência, diferenciação e maturação dos novos neurônios (BrdU/NeuN). Isto resultou em prejuízos na memória espacial de curto prazo no teste de localização de objetos (TLO) e no labirinto em Y, além de prejuízos na memória espacial de longo prazo no condicionamento de medo ao contexto. Esses resultados apoiam relatos prévios de um efeito negativo da neuroinflamação sobre a neurogênese adulta. Na segunda parte do presente trabalho foram avaliados os efeitos da curcumina no modelo induzido por STZ-ICV. A curcumina é um composto polifenólico natural com evidências de propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e neuroprotetoras. Evidências recentes também sugerem que a curcumina melhora o desempenho cognitivo em modelos animais de demência e este efeito estaria relacionado à sua capacidade de estimular a neurogênese adulta. Dessa forma, o objetivo da segunda parte do trabalho foi testar a hipótese de que o tratamento oral prolongado com curcumina seria capaz de preservar as funções cognitivas pelo aumento da neurogênese adulta e inibição da neuroinflamação no modelo de DA esporádica induzido por STZ-ICV. Os animais foram injetados com STZ-ICV ou veículo e o tratamento com curcumina (25, 50 e 100 mg/kg, gavage) foi realizado por 30 dias, iniciando 1 h antes da cirurgia. Após quatro semanas, os animais do grupo STZ exibiram prejuízos na memória espacial (TLO e labirinto em Y) e de reconhecimento de curto prazo (TRO), diminuição da proliferação celular (Ki-67) e de neurônios imaturos (DCX) na ZSV e no GD, além de aumento dos marcadores gliais GFAP e Iba-1. O tratamento com curcumina (50 e 100 mg/kg) preveniu os prejuízos na memória de reconhecimento no TRO, mas não na memória espacial no TLO e labirinto em Y. Todas as doses de curcumina testadas exerceram uma melhora limitada na neuroinflamação (reatividade glial), resultando em ausência de efeitos significativos sobre a neurogênese hipocampal e subventricular. Esses resultados sugerem um efeito positivo da curcumina na memória de reconhecimento de objetos de curto prazo que não está relacionado a uma melhora na neurogênese adulta. Palavras-chave: Doença de Alzheimer. Curcumina. Neurogênese adulta. Neuroinflamação. Memória. Estreptozotocina. / Abstract: Early impairments in cerebral glucose metabolism and insulin signaling pathways may participate in the pathogenesis of the sporadic form of Alzheimer's disease (sAD). Intracerebroventricular (ICV) injections of low doses of streptozotocin (STZ) are used to mimic sAD these alterations in rodents. STZ causes impairments in insulin signaling and has been reported to trigger several alterations in the brain, such as oxidative stress, neuroinflammation, and dysfunctions in adult neurogenesis, which may be involved in cognitive decline and are features of human AD. The aim of the first part of the present study was to assess the poorly characterized influence of ICV injection of STZ (3 mg/kg) on neuroinflammation, adult neurogenesis and the consequent cognitive deficits in Wistar rats. STZ caused an acute and chronic neuroinflammatory response, reflected by reactive microgliosis (Iba-1) and astrogliosis (GFAP) in periventricular areas and the dorsal hippocampus, accompanied by a marked reduction of the cellular proliferation (Ki-67) in the dentate gyrus (DG) of the hippocampus and subventricular zone (SVZ). It was also verified a reduction in immature neurons (Doublecortin - DCX) and reduced survival, differentiation, and maturation of newborn neurons (BrdU/NeuN), resulting in impairments in short-term spatial memory in the object location test (OLT) and in the Y maze, and in long-term spatial memory in the contextual fear conditioning. These results further support previous reports of a detrimental effect of neuroinflammation on adult neurogenesis. In the second part of the present work, the curcumin effects in the sAD model induced by STZ-ICV were assessed. Curcumin is a natural polyphenol with evidence of antioxidant, anti-inflammatory and neuroprotective properties. Recent evidence also suggests that curcumin increases cognitive performance in animal models of dementia, and this effect would be related to its capacity to enhance adult neurogenesis. The aim of the second part of this work was to test the hypothesis that oral prolonged curcumin treatment would be able to preserve cognitive functions by increasing adult neurogenesis and decreasing neuroinflammation in the sAD model induced STZ-ICV. The animals were injected with STZ-ICV or vehicle and curcumin treatment (25, 50 and 100 mg/kg, gavage) was performed for 30 days, starting 1 h before the stereotaxic surgery. Four weeks after surgery, STZ-lesioned animals exhibited impairments in short-term spatial (TLO and Y maze) and recognition memory (object recognition test - ORT), decreased cell proliferation (Ki-67) and immature neurons (DCX) in the SVZ and DG of hippocampus, and increased immunoreactivity for the glial markers GFAP and Iba-1. Curcumin treatment in the doses of 50 and 100 mg/kg prevented the deficits in short-term recognition memory in the ORT, but not in short-term spatial memory in the OLT and Y maze. All of the curcumin doses tested exerted only slight improvements in neuroinflammation (glial reactivity), resulting in absence of significant effects on hippocampal and subventricular neurogenesis. These results suggest a positive effect of curcumin in short-term object recognition memory which was not related with enhancement in adult neurogenesis. Keywords: Alzheimer's disease. Curcumin. Adult Neurogenesis. Neuroinflammation. Memory. Streptozotocin.