Espécies do gênero Valeriana são tradicionalmente utilizadas no tratamento de insônia e ansiedade. Valepotriatos constituem um importante grupo de metabólitos do gênero que contribui para os efeitos farmacológicos. Trabalhos recentes demonstraram a atividade do tipo antidepressiva de diversas espécies de Valeriana, como V. glechomifolia, nativa do Rio Grande Sul, o que representa uma nova abordagem para o emprego terapêutico do gênero. Objetivos: Investigar o envolvimento da neurotransmissão monoaminérgica na atividade antidepressiva de um extrato de V. glechomifolia obtido por dióxido de carbono supercrítico (SCCO2) e avaliar a influência do tempo e condições de armazenamento no teor de valepotriatos diênicos. Materiais e Métodos: Partes aéreas e subterrâneas de V. glechomifolia foram submetidas a SCCO2 e o extrato obtido foi armazenado (a - 20ºC) seco ou solubilizado em metanol. As concentrações de valepotriatos diênicos foram determinadas, durante 8 meses, através de cromatografia líquida de alta eficiência. A atividade do tipo antidepressiva foi avaliada em camundongos no teste da suspensão pela cauda (TSC) e da natação forçada (TNF). Para a investigação do envolvimento do sistema monoaminérgico, antagonistas de receptores de monoaminas e um inibidor da síntese de serotonina foram administrados. A interação do extrato com antidepressivos convencionais foi avaliada no TNF através da co-administração de doses sub-efetivas. Resultados e Conclusões: V. glechomifolia reduziu a imobilidade dos animais no TSC e TNF, confirmando o potencial antidepressivo. O efeito foi mediado pelos sistemas neurotransmissores noradrenérgico (receptor α2) e dopaminérgico (receptores D1 e D2), o que representa uma ação dual diferenciada. V. glechomifolia potencializou o efeito de imipramina, desipramina e bupropiona no TNF. Em ambas as condições de armazenamento do extrato, observaram-se conversão molecular de valepotriatos diênicos em valtrato. Houve formação de produtos de degradação somente quando o extrato foi armazenado em metanol. / Species of the genus Valeriana are traditionally used to treat sleep disorders and anxiety. Valepotriates represent an important group of metabolites that contribute to the pharmacological properties of the genus. Studies have demonstrated the antidepressant-like activity of Valeriana species, like V. glechomifolia, a south Brazil native species, representing a new approach to the therapeutic use of the genus. Objectives: To further investigate the antidepressant-like activity of a V. glechomifolia supercritical carbon dioxide (SCCO2) extract as well as to evaluate the influence of time and storage conditions on diene valepotriates content of this extract. Material and Methods: Aerial and subterranean parts of V. glechomifolia were submitted to SCCO2 and the extract was stored (at -20 ºC) dry or in methanol. Diene valepotriates concentrations were determined through 8 months by high efficiency liquid chromatography. The antidepressant-like activity was evaluated in mice forced swimming test (FST) or tail suspension test (TST). To investigate the involvement of the monoaminergic system in this effect, different groups of mice were pre-treated with monoamine receptors antagonists or an inhibitor of serotonin synthesis. The interaction of the extract with antidepressants was evaluated in the FST by mice co-administration of sub-effective doses. Results and Conclusions: V. glechomifolia was active in the FST and TST, confirming its antidepressant-like effect, which was impaired by adrenergic (α2) and dopaminergic D1 and D2 antagonists, representing a distinct dual action. V. glechomifolia potentiated the antidepressant-like effect of imipramine, desipramine and bupropione in the FST. In both conditions of extract storage, a molecular interconvertion of diene valepotriates into valtrate was observed. Degradation products formation occurred only when the extract was stored in methanol.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:28Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-01-30. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:46Z : No. of bitstreams: 1 Publico-10854.pdf: 788256 bytes, checksum: c174c1e17712345ac3019f1561d77074 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Associação Fundo de Incentivo à Psicofarmacologia (AFIP) / Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) / O papel fisiológico das hipocretinas no ciclo sono-vigília e principalmente na manutenção da vigília é bem estabelecido, assim como o seu envolvimento na fisiopatologia da narcolepsia. Pacientes narcolépticos com baixos níveis de hipocretina exibem depressão clínica e os pacientes com depressão maior apresentam diversas alterações na arquitetura do sono. Devido a essas evidências clínicas e ao possível efeito antidepressivo desses neuropeptídeos em ratos privados de sono REM, o objetivo desse estudo foi observar se há alterações nos níveis de hipocretina-1 no estado depressivo induzido num modelo animal e após o tratamento com drogas antidepressivas. Foram usados ratos da linhagem Wistar com 3 meses de idade e realizados dois experimentos: no primeiro, os animais foram tratados durante 21 dias com drogas antidepressivas (fluoxetina e imipramina) e no segundo os animais foram submetidos a um protocolo de estresse brando crônico utilizado como modelo animal de depressão e tratados com o antidepressivo tricíclico imipramina. No primeiro experimento observamos que somente os animais tratados com imipramina tiveram os níveis de hipocretina-1 aumentados. No segundo experimento, os animais submetidos ao modelo animal de depressão apresentaram níveis mais baixos de hipocretina, os quais aumentaram após tratamento com imipramina. Esses resultados sugerem que o sistema hipocretinérgico pode ser um dos fatores envolvidos na fisiopatologia da depressão e que drogas agonistas de hipocretina podem ter efeito antidepressivo. / FAPESP: 05/58078-9 / CEPID: 98/143003-3 / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

O curso longitudinal do transtorno bipolar é altamente variável, mas um subconjunto de pacientes parece apresentar uma evolução progressiva associada a alterações cerebrais e comprometimento funcional. Em nosso primeiro artigo, discutimos a teoria da neuroprogressão no transtorno bipolar. Este conceito considera a resposta ao estresse que ocorre nos episódios de humor e déficits no funcionamento e cognição, bem como alterações neuroanatômicas nos estágios tardios da doença. Discutimos também refratariedade ao tratamento que pode ocorrer em alguns casos de transtorno bipolar. Foi executada uma busca na base de dados PubMed para artigos publicados em qualquer idioma até 04 de junho de 2016. Foram encontrados 315 resumos e 87 estudos foram incluídos em nossa revisão. Somos da opinião de que o uso de estratégias farmacológicas específicas e remediação funcional pode ser potencialmente útil em pacientes bipolares em estágios tardios. Novas abordagens analíticas que utilizam dados multimodais têm o potencial para ajudar na identificação de assinaturas de subgrupos de pacientes que irão desenvolver um curso neuroprogressivo. Com base em nossa hipótese de neuroprogressão, decidimos realizar um ensaio clínico randomizado com o antidepressivo tianeptina como tratamento adjuvante para o transtorno bipolar, a fim de melhorar o comprometimento funcional, desfechos clínicos e aumentar os níveis do Brain-Derived Neurothrofic Factor (BDNF). Tianeptina é um fármaco seguro, que atua sobre o sistema glutamatérgico e tem um efeito antidepressivo. Esse estudo teve como objetivo avaliar a eficácia e tolerabilidade da tianeptina como tratamento adjuvante para a depressão bipolar. Foi realizado um ensaio clínico duplo-cego randomizado de manutenção controlado por placebo com tianeptina 37,5 mg/dia. Os participantes (n = 161) tinham uma pontuação na Montgomery Asberg Depression Rating ≥12 no início do ensaio. Após oito semanas de tratamento com tianeptina na fase aberta, aqueles que responderam a tianeptina foram randomizados para o placebo ou tianeptina adjuvante. Os participantes foram recrutados na rede pública de saúde. Tempo para qualquer intervenção foi o desfecho primário do estudo. Mudanças nos sintomas de humor, funcionamento, ritmos biológicos, qualidade de vida, taxas de virada maníaca e níveis séricos de BDNF foram considerados como desfechos secundários. Houve uma diminuição importante nos sintomas depressivos, assim como melhoras no funcionamento, qualidade de vida e pontuações no ritmo biológico durante a fase aberta de tratamento com tianeptina por oito semanas. Durante as 24 semanas do ensaio duplo-cego randomizado e controlado por placebo, não houve diferença em relação ao desfecho primário: tempo para qualquer intervenção. Além disso, não houve diferenças significativas entre os grupos em relação aos sintomas de humor, funcionamento e níveis de BDNF. Tianeptina foi bem tolerada e não foi associada a virada maníaca em comparação com o placebo. Estes achados sugerem que tianeptina é um medicamento seguro e pode ser eficaz no tratamento da depressão bipolar aguda. No entanto, tianeptina não mostrou efeitos benéficos na fase de manutenção. Este é o primeiro ensaio clínico duplo-cego randomizado de manutenção e de longo prazo com antidepressivo no transtorno bipolar. / The longitudinal course of bipolar disorder is highly variable, and a subset of patients seems to present a progressive course associated with brain changes and functional impairment. In our first article, we discussed the theory of neuroprogression in bipolar disorder. This concept considers the systemic stress response that occurs within mood episodes and late-stage deficits in functioning and cognition as well as neuroanatomic changes. We also discuss treatment refractoriness that may take place in some cases of bipolar disorder. We searched PubMed for articles published in any language up to June 4th, 2016. We found 315 abstracts and included 87 studies in our review. We are of the opinion that the use of specific pharmacological strategies and functional remediation may be potentially useful in bipolar patients at late-stages. New analytic approaches using multimodal data hold the potential to help in identifying signatures of subgroups of patients who will develop a neuroprogressive course. Based on our hypothesis of neuroprogression, we decided to perform a randomized clinical trial with tianeptine as adjunctive treatment for bipolar disorder in order to improve functional impairment and increase serum Brain-Derived Neurothrophic Factor BDNF levels. Tianeptine is a safe medication that acts on the glutamatergic system and has an antidepressant effect. The present study aimed at assessing the efficacy and tolerability of tianeptine as an adjunctive treatment for bipolar depression. We performed an enriched maintenance multi-center double-blind randomized controlled trial of tianeptine 37•5mg/day. Participants (n = 161) had a Montgomery Asberg Depression Rating Score ≥12 at trial entry. After eight weeks of open-label tianeptine treatment, those who responded to tianeptine were randomized to adjunctive tianeptine or placebo in addition to usual treatment. Participants were recruited from public health services and through advertisement. Time to any intervention was the primary endpoint of the study. Changes in mood symptoms, functioning, biological rhythms, quality of life, rates of mania switch and serum BDNF assessments were considered as secondary outcomes. There was a robust decrease in depressive symptoms along with improvements in functioning, quality of life and biological rhythms scores during the eight-week open-label tianeptine treatment phase. During the subsequent 24-week double-blind controlled phase, there was no difference regarding the primary outcome: time to intervention. In addition, there were no significant differences between groups in mood symptoms, functioning and BDNF levels. Tianeptine was well tolerated and not associated with mania switch as compared to placebo. These findings suggest that tianeptine is a safe medication and may be effective in the treatment of acute bipolar depression. However, tianeptine did not show beneficial effects in the maintenance phase. This is the first long-term randomized, double-blind maintenance trial of antidepressant augmentation in bipolar disorder.

Resumo não disponível

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2013 / Made available in DSpace on 2013-12-05T23:05:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 318432.pdf: 1682275 bytes, checksum: b1ff1c1bc0e1156c2b36ddc92e31ec5b (MD5) Previous issue date: 2013 / A agmatina é uma amina catiônica endógena cuja ação antidepressiva é reportada em diversos estudos nos últimos anos. O presente estudo investigou o efeito do tratamento agudo com agmatina no teste da suspensão pela cauda (TSC) em camundongos, um modelo animal preditivo, amplamente utilizado na investigação de novos compostos com ação antidepressiva. O tratamento oral com agmatina em baixas doses (0,001, 0,01, 0,1 e 1 mg/kg) reduziu o tempo de imobilidade dos animais no TSC confirmando seu efeito tipo-antidepressivo neste teste. Além disso, considerando a estreita relação entre inflamação e depressão, e a necessidade de investigar o potencial antidepressivo dessa amina em modelos animais de depressão, foi investigado o efeito da agmatina em um modelo que induz um comportamento tipo-depressivo nos animais após administração do fator de necrose tumoral (TNF-a). A administração intracerebroventricular (i.c.v.) de TNF-a (0,001 fg/sítio) promoveu um aumento no tempo de imobilidade dos animais no TSC, caracterizando um comportamento tipo-depressivo, que foi prevenido pelo tratamento com agmatina (0,0001, 0,1 e 1 mg/kg). Adicionalmente, foi avaliado o envolvimento dos sistemas monoaminérgicos, glutamatérgico e da via L-arginina-óxido nítrico no efeito antidepressivo da agmatina no modelo de comportamento tipo-depressivo induzido por TNF-a no TSC. Em animais que não receberam TNF-a, foi observado que a administração de agmatina em uma dose sub-ativa (0,0001 mg/kg) combinada com doses sub-ativas de fluoxetina (5 mg/kg, p.o., inibidor seletivo da recaptação de serotonina), imipramina (0,1 mg/kg, p.o., inibidor da recaptação de serotonina e noradrenalina/antidepressivo tricíclico), bupropiona (1 mg/kg, p.o, inibidor da recaptação de dopamina, com atividade na recaptação de noradrenalina), MK-801 (0,001 mg/kg, p.o., antagonista não competitivo de receptores NMDA) ou 7-nitroindazol (7-NI) (25 mg/kg, i.p., inibidor da enzima óxido nítrico sintase neuronal), foi capaz de produzir um efeito tipoantidepressivo sinérgico. Todas essas administrações, inclusive o prétratamento com agmatina, antidepressivos, MK-801 e 7-NI isoladamente em suas doses sub-ativas, foram capazes de prevenir o aumento do tempo de imobilidade dos animais induzido pela administração de TNFa. Nenhuma alteração locomotora dos animais foi verificada no teste do campo aberto. Considerando a relação bem estabelecida entre as citocinas pró-inflamatórias e apoptose, além do potencial anti-apoptótico da agmatina e dos antidepressivos convencionais, foi investigado o envolvimento de vias de sinalização que regulam neuroplasticidade e sobrevivência celular: proteína anti-apoptótica Bcl-2, proteína próapoptótica Bax e glicogênio sintase cinase 3ß (GSK-3ß) sobre o efeito antidepressivo da agmatina no modelo do TNF-a. Nenhuma alteração significativa na expressão das proteínas Bax e Bcl-2 e fosforilação de GSK-3ß (Ser9) foram observadas por western blot. Nosso conjunto de resultados demonstrou que o efeito antidepressivo da agmatina parece ser mediado, pelo menos em parte, por uma interação com os sistemas serotonérgico, noradrenérgico, dopaminérgico, pelo antagonismo de receptores NMDA e inibição da síntese de óxido nítrico, indicando que esta amina catiônica pode se constituir em uma nova alternativa terapêutica para o tratamento da depressão associada à inflamação. / Abstract: Agmatine is an endogenous cationic amine that has been shown to exert antidepressant-like effect. The present study investigated the effect of acute treatment with agmatine in tail suspension test (TST) in mice, a predictive animal model, widely used in research for new compounds with antidepressant action. Oral treatment with agmatine at low doses (0.001, 0.01, 0.1 and 1 mg/kg) reduced the immobility time in the TST confirming its antidepressant-like effect in this test. Furthermore, given the close relationship between inflammation and depression, and the need to investigate the antidepressant potential of this amine in animal models of depression, we investigated the effect of agmatine in a model that induces a depressive-like behavior in animals after administration of factor tumor necrosis factor (TNF-a). Acute administration of TNF-a (0.001 fg/site, i.c.v.) increased immobility time in TST, indicative of a depressive-like behavior, and the treatment with agmatine (0.0001, 0.1 and 1 mg/kg) was able to prevent this effect. Additionally, we examined the involvement of monoaminergic systems, NMDA receptors and Larginine-nitric oxide pathway in the antidepressant-like effect of agmatine in the model of depression induced by TNF-a in the TST. In control mice (not received TNF-a) administration of sub-effective doses of agmatine (0.0001 mg/kg) combined with sub-effective doses of fluoxetine (5 mg/kg, p.o., a selective serotonin reuptake inhibitor), imipramine (0.1 mg/kg, p.o., tricyclic antidepressant), bupropion (1 mg/kg, p.o., dopamine reuptake inhibitor with subtle activity on noradrenergic reuptake), MK-801 (0.001 mg/kg, p.o.noncompetitive antagonist of NMDA receptors) or 7-nitroindazole (7-NI) (25 mg/kg, i.p.inhibitor of neuronal NOS), produced a synergistic antidepressantlike effect in the TST. All these administrations and also agmatine, antidepressants, MK-801 and 7-NI administered alone at a sub-effective dose were able to prevent the increased immobility time induced by TNF-a. These effects were not accompanied by alterations in mice locomotor activity. Moreover, given the well-established relationship between pro-inflammatory cytokines and apoptosis, beyond the antiapoptotic potential of agmatine and conventional antidepressants, we investigated the involvement of signaling pathways that regulate neuroplasticity and cellular survival: anti-apoptotic protein Bcl2 protein, pro-apoptotic Bax and glycogen synthase kinase 3ß (GSK-3ß) phosphorylation (Ser9) on the antidepressant effect of agmatine in TNF-a induced animal model. No significant changes in protein expression of Bax and Bcl-2 and in phosphorylation of GSK-3ß (Ser9) were observed by Western blot. Our set of results showed that the acute effect of agmatine on the TNF-a induced animal model of depression appears to be mediated, at least in part by an interaction with monoaminergic systems and by the inhibition of NMDA receptors and nitric oxide synthesis, indicating that this cationic amine may constitute a new therapeutic alternative for the treatment of depression associated with inflammation.

The problem of adulteration of drugs, nowadays, is not limited just to cases of synthetic formulations (manufactured drugs). The presence of synthetic drugs which are illegally added to herbal formulations, especially those used in the treatment of obesity, is also recurrent. The diet pills called "natural that are the most employeed for this purpose in Brazil are currently the Caralluma Fimbriata, Cascara Sagrada, Vesiculosus Fucus, Centella Asiatica and Garcinia Cambodia. Some synthetic adjuvants are also frequently found in these formulations, such as Vitamin C, collagen and hydrochlorothiazide. This study aimed to analyze samples of herbal in 9 Brazilian states (GO, DF, SC, PR, CE, RJ, RS, SP and MG) in order to detect possible cases of tampering. 106 acquired herbal samples were analyzed using analytical methodology based on capillary zone electrophoresis (CZE) with contactless conductivity detection (C4D). 35.84% of the 106 analyzed samples, showed suspected electrophoretic peaks suspected of tampering with similar characteristics and timing of migration to the contaminants, already studied. 3.8% of the samples by synthetic drugs fenproporex and sibutramine presented adulteration, with concentrations ranging from 3.1 to 10.0 mg / g. The applied methodology allows the identification and quantification of four major adulterants presented in literature (amfepramone, fenproporex, sibutramine and fluoxetine) at concentrations above 1mg / g in weight loss capsules. / O problema da adulteração de medicamentos na atualidade não se limita apenas aos casos de formulações sintéticas (medicamentos industrializados). A presença de drogas sintéticas adicionadas ilegalmente a formulações fitoterápicas, principalmente as utilizadas no tratamento da obesidade, também é recorrente. Os emagrecedores denominados naturais mais empregados para este fim no Brasil atualmente são a Caralluma Fimbriata, Cáscara Sagrada, Fucus Vesiculosus, Centella Asiática e Garcínia Camboja. Alguns coadjuvantes sintéticos também são encontrados com freqüência nestas formulações, como Vitamina C, colágeno e hidroclorotiazida. Este trabalho teve por objetivo analisar amostras fitoterápicas de 9 estados brasileiros (GO, DF, SC, PR, CE, RJ, RS, SP e MG) a fim de detectar possíveis casos de adulteração. Foram analisadas 106 amostras fitoterápicas adquiridas empregando-se metodologia analítica baseada na eletroforese capilar de zona (CZE) com detecção condutométrica sem contato (C4D). Das 106 amostras analisadas 35,84% apresentaram picos eletroforéticos suspeitos de adulteração, com características e tempos de migração semelhantes aos dos adulterantes já pesquisados. Apresentaram adulteração 3,8% das amostras pelos fármacos sintéticos femproporex e sibutramina, com concentrações variando de 3,1 a 10,0 mg/g. A metodologia empregada possibilita a identificação e a quantificação de 4 dos principais adulterantes citados na literatura (anfepramona, femproporex, sibutramina e fluoxetina) em concentrações acima de 1mg/g em cápsulas emagrecedoras.

Revisão da Literatura: O Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) é caracterizado por preocupação excessiva, persistente e incontrolável sobre diversos aspectos da vida do paciente. Tem prevalência entre 1,6% e 5,1% e índice de comorbidades de até 90,4%. As principais comorbidades são depressão maior (64%) e distimia (37%). Os antidepressivos podem ser eficazes no tratamento do TAG. A Medicina Baseada em Evidências (MBE) busca reunir a melhor evidência disponível com experiência clínica e conhecimentos de fisiopatologia. A melhor maneira disponível de síntese das evidências é a revisão sistemática e a meta-análise. Objetivos: Investigar a eficácia e tolerabilidade dos antidepressivos no tratamento do TAG através de uma revisão sistemática da literatura e meta-análise. Sumário do artigo científico: A revisão sistemática incluiu ensaios clínicos randomizados e controlados e excluiu estudos não-randomizados, estudos com pacientes com TAG e outro transtorno de eixo I. Os dados foram extraídos por dois revisores independentes e risco relativo, diferença da média ponderada e número necessário para tratamento (NNT) foram calculados. Antidepressivos (imipramina, paroxetina e venlafaxina) foram superiores ao placebo. O NNT calculado foi de 5,5. A evidência disponível sugere que os antidepressivos são superiores ao placebo no tratamento do TAG e bem tolerados pelos pacientes. / Background: Generalized anxiety disorder (GAD) is characterized by excessive, pervasive and uncontrollable worry. The prevalence of GAD was estimated to be between 1.6% and 5.1% and psychiatric comorbidities can reach over 90.4 %. The highest rates of comorbidities are major depressive disorder (62%) and dysthymia (39%). The antidepressants can be useful to treat GAD. The Evidence Based Medicine (EBM) intend to congregate the best evidence, clinical expertise and physiopathology knowledge. The current best way to summarize the evidence is the systematic review and metaanalysis. Objectives: Investigate the efficacy and acceptability of antidepressants for treating GAD by systematic review and meta-analysis. Summary of scientific article: Randomized controlled trials were included. Exclusion criteria were: non randomized studies; studies which included patients with generalized anxiety disorder and another Axis I co-morbidity. The data from studies were extracted independently by two reviewers and relative risks, weighted mean difference and number needed to treat (NNT) were estimated. Antidepressants (imipramine, venlafaxine and paroxetine) were found to be superior to placebo in treating GAD. The calculated NNT for antidepressants in GAD is 5.5. The available evidence suggests that antidepressants are superior to placebo in treating GAD and are well tolerated by patients.

Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, como requisito parcial para a obtenção do título de Doutor em Ciências da Saúde. / Estudos recentes indicam que a via de sinalização da proteína alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) está relacionada com a fisiopatologia do transtorno depressivo maior (TDM). A cetamina, um antagonista do receptor N-metil-D-asparto (NMDA), foi identificada como uma nova terapia para o TDM, no entanto, o seu mecanismo de ação como antidepressivo não é ainda totalmente compreendido. Evidências indicam que a ativação da via mTOR no cortéx frontal (CF) é requerida para os efeitos antidepressivos da cetamina. Assim, o presente estudo teve como objetivo avaliar os efeitos comportamentais e neuroquímicos em diferentes regiões cerebrais após a administração de cetamina e a inibição da via de sinalização mTOR no CF de ratos. Para este fim, ratos Wistar machos adultos foram divididos em 4 grupos experimentais: 1) veículo + sal; 2) veículo + rapamicina; 3) veículo + cetamina 15 mg/kg; 4) rapamicina + cetamina 15 mg/kg. O inibidor farmacológico da via mTOR, a rapamicina na dose de 0,2 nmol ou veículo (grupo controle), foram administrados diretamente no CF 1 hora antes do teste do nado forçado (TNF) e 30 minutos antes da administração intraperitoneal de cetamina ou salina. Após o TNF as estruturas cerebrais: CF, amígdala, hipocampo e núcleo acumbens (NAc) e soro foram retirados para as análises bioquímicas (parâmetros de estresse oxidativo e nitrosativo, níveis de citocinas e níveis de proteínas relacionadas com a via mTOR e estresse de retículo (ER)). Os resultados mostraram que a rapamicina foi capaz de bloquear os efeitos antidepressivos da cetamina no tempo de imobilidade no TNF. A cetamina aumentou os níveis das espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), carbonilação de proteínas, níveis de nitrito/nitrato e atividade da mieloperoxidase (MPO) e diminuiu a atividade das enzimas antioxidantes superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT) em algumas áreas cerebrais analisadas. No entanto, a inibição da via de sinalização mTOR pela rapamicina no CF, foi capaz de proteger contra o estresse oxidativo através da diminuição do dano a proteínas e lipídeos e o aumento das enzimas antioxidantes. Os níveis do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) aumentaram no soro após a administração de cetamina. Os níveis da proteína mTOR foram reduzidos no grupo rapamicina tratado com salina e cetamina no CF. Houve uma redução nos níveis de p4EBP1 no grupo rapamicina tratado com cetamina no CF e NAc e ainda, os níveis da peEF2K foram aumentados no CF no grupo veículo tratado com cetamina e diminuídos no grupo rapamicina tratado com cetamina. Os níveis de PERK e IRE1- alfa foram diminuídos no CF no grupo rapamicina tratado com cetamina. Os achados do presente estudo sugerem que a inibição da via de sinalização mTOR pode estar envolvida, pelo menos em parte, com o mecanismo de ação da cetamina; e que o efeito antidepressivo da cetamina sobre os níveis das proteínas do ER podem ser mediados pela via de sinalização mTOR em áreas cerebrais envolvidas com a regulação do humor. Sugere-se também que a inibição da via mTOR pode proteger o cérebro contra o estresse oxidativo e nitrosativo induzidos pela cetamina.

Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, como requisito parcial para a obtenção do título de Doutor em Ciências da Saúde. / Modelos animais são importantes ferramentas para a investigação da fisiopatologia, de transtornos psiquiátricos, tais com o transtorno depressivo maior (TDM), assim como estudar os efeitos de fármacos antidepressivos. Embora a fisiopatologia do TDM ainda não esteja esclarecida o estresse oxidativo é apontado com um importante fator. Cerca de 50% dos pacientes com TDM não melhoram com os antidepressivos disponíveis. Assim, é importante a investigação de novas estratégias terapêuticas. Deste modo, este estudo teve como objetivo investigar novas estratégias com potencial antidepressivo usando o ômega-3, o ácido fólico, a N-acetilcisteína (NAC), a cetamina e a minociclina para prevenir ou reverter alterações comportamentais e cerebrais induzidas pelo estresse no início da vida ou tardio. Para induzir o estresse no início da vida ratos Wistar foram privados dos cuidados maternos durante os 10 primeiros dias de vida. Para induzir o estresse tardio ratos Wistar foram submetidos ao modelo de estresse crônico moderado (ECM) por 40 dias. Para prevenir os efeitos do estresse o tratamento foi feito via oral por 20 dias com ômega-3 (0,72 g/kg), ácido fólico (50 mg/kg) e NAC (20 mg/kg). Para reverter os efeitos do estresse o tratamento foi feito via intraperiotoneal com uma única dose de cetamina (15 mg/kg), e por 15 dias com minociclina (25 mg/kg) e amitriptilina (10 mg/kg). Após foi realizado o teste do nado forçado e analisado parâmetros de estresse oxidativo no córtex pré-frontal (CPF), hipocampo, amígdala e núcleo accumbens. O tratamento com cetamina, minociclina, amitriptilina, ômega-3 e ácido fólico foram capazes de exercer efeitos antidepressivos no teste do nado forçado. Porém, esses efeitos antidepressivos foram dependentes do modelo de estresse pelos quais os animais foram expostos. Em determinadas regiões cerebrais algumas estratégias de tratamento apresentaram um efeito pró-oxidante. Porém, a maioria das estratégias usadas nesse estudo exerceram efeitos antioxidantes, como relatado pela diminuição do dano em proteínas, lipídeos, concentração de nitrito/nitrato e da atividade da mieloperoxidase (MPO). Além disso, um aumento da atividade das enzimas antioxidantes superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT) também foram evidentes após o tratamento com estratégias de prevenção e reversão. Em conclusão, os efeitos antidepressivos da cetamina, minociclina, ômega-3 e ácido fólico no presente estudo podem ser associados, pelo menos em parte, aos seus efeitos antioxidantes e neuroprotetores em animais submetidos ao estresse no início da vida ou tardio.

O curso longitudinal do transtorno bipolar é altamente variável, mas um subconjunto de pacientes parece apresentar uma evolução progressiva associada a alterações cerebrais e comprometimento funcional. Em nosso primeiro artigo, discutimos a teoria da neuroprogressão no transtorno bipolar. Este conceito considera a resposta ao estresse que ocorre nos episódios de humor e déficits no funcionamento e cognição, bem como alterações neuroanatômicas nos estágios tardios da doença. Discutimos também refratariedade ao tratamento que pode ocorrer em alguns casos de transtorno bipolar. Foi executada uma busca na base de dados PubMed para artigos publicados em qualquer idioma até 04 de junho de 2016. Foram encontrados 315 resumos e 87 estudos foram incluídos em nossa revisão. Somos da opinião de que o uso de estratégias farmacológicas específicas e remediação funcional pode ser potencialmente útil em pacientes bipolares em estágios tardios. Novas abordagens analíticas que utilizam dados multimodais têm o potencial para ajudar na identificação de assinaturas de subgrupos de pacientes que irão desenvolver um curso neuroprogressivo. Com base em nossa hipótese de neuroprogressão, decidimos realizar um ensaio clínico randomizado com o antidepressivo tianeptina como tratamento adjuvante para o transtorno bipolar, a fim de melhorar o comprometimento funcional, desfechos clínicos e aumentar os níveis do Brain-Derived Neurothrofic Factor (BDNF). Tianeptina é um fármaco seguro, que atua sobre o sistema glutamatérgico e tem um efeito antidepressivo. Esse estudo teve como objetivo avaliar a eficácia e tolerabilidade da tianeptina como tratamento adjuvante para a depressão bipolar. Foi realizado um ensaio clínico duplo-cego randomizado de manutenção controlado por placebo com tianeptina 37,5 mg/dia. Os participantes (n = 161) tinham uma pontuação na Montgomery Asberg Depression Rating ≥12 no início do ensaio. Após oito semanas de tratamento com tianeptina na fase aberta, aqueles que responderam a tianeptina foram randomizados para o placebo ou tianeptina adjuvante. Os participantes foram recrutados na rede pública de saúde. Tempo para qualquer intervenção foi o desfecho primário do estudo. Mudanças nos sintomas de humor, funcionamento, ritmos biológicos, qualidade de vida, taxas de virada maníaca e níveis séricos de BDNF foram considerados como desfechos secundários. Houve uma diminuição importante nos sintomas depressivos, assim como melhoras no funcionamento, qualidade de vida e pontuações no ritmo biológico durante a fase aberta de tratamento com tianeptina por oito semanas. Durante as 24 semanas do ensaio duplo-cego randomizado e controlado por placebo, não houve diferença em relação ao desfecho primário: tempo para qualquer intervenção. Além disso, não houve diferenças significativas entre os grupos em relação aos sintomas de humor, funcionamento e níveis de BDNF. Tianeptina foi bem tolerada e não foi associada a virada maníaca em comparação com o placebo. Estes achados sugerem que tianeptina é um medicamento seguro e pode ser eficaz no tratamento da depressão bipolar aguda. No entanto, tianeptina não mostrou efeitos benéficos na fase de manutenção. Este é o primeiro ensaio clínico duplo-cego randomizado de manutenção e de longo prazo com antidepressivo no transtorno bipolar. / The longitudinal course of bipolar disorder is highly variable, and a subset of patients seems to present a progressive course associated with brain changes and functional impairment. In our first article, we discussed the theory of neuroprogression in bipolar disorder. This concept considers the systemic stress response that occurs within mood episodes and late-stage deficits in functioning and cognition as well as neuroanatomic changes. We also discuss treatment refractoriness that may take place in some cases of bipolar disorder. We searched PubMed for articles published in any language up to June 4th, 2016. We found 315 abstracts and included 87 studies in our review. We are of the opinion that the use of specific pharmacological strategies and functional remediation may be potentially useful in bipolar patients at late-stages. New analytic approaches using multimodal data hold the potential to help in identifying signatures of subgroups of patients who will develop a neuroprogressive course. Based on our hypothesis of neuroprogression, we decided to perform a randomized clinical trial with tianeptine as adjunctive treatment for bipolar disorder in order to improve functional impairment and increase serum Brain-Derived Neurothrophic Factor BDNF levels. Tianeptine is a safe medication that acts on the glutamatergic system and has an antidepressant effect. The present study aimed at assessing the efficacy and tolerability of tianeptine as an adjunctive treatment for bipolar depression. We performed an enriched maintenance multi-center double-blind randomized controlled trial of tianeptine 37•5mg/day. Participants (n = 161) had a Montgomery Asberg Depression Rating Score ≥12 at trial entry. After eight weeks of open-label tianeptine treatment, those who responded to tianeptine were randomized to adjunctive tianeptine or placebo in addition to usual treatment. Participants were recruited from public health services and through advertisement. Time to any intervention was the primary endpoint of the study. Changes in mood symptoms, functioning, biological rhythms, quality of life, rates of mania switch and serum BDNF assessments were considered as secondary outcomes. There was a robust decrease in depressive symptoms along with improvements in functioning, quality of life and biological rhythms scores during the eight-week open-label tianeptine treatment phase. During the subsequent 24-week double-blind controlled phase, there was no difference regarding the primary outcome: time to intervention. In addition, there were no significant differences between groups in mood symptoms, functioning and BDNF levels. Tianeptine was well tolerated and not associated with mania switch as compared to placebo. These findings suggest that tianeptine is a safe medication and may be effective in the treatment of acute bipolar depression. However, tianeptine did not show beneficial effects in the maintenance phase. This is the first long-term randomized, double-blind maintenance trial of antidepressant augmentation in bipolar disorder.