Submitted by Valquíria Barbieri (kikibarbi@hotmail.com) on 2017-08-31T22:02:34Z No. of bitstreams: 1 DISS_2014_Elaine Cardoso de Oliveira.pdf: 2055635 bytes, checksum: 2f222227678dbff3a021697cc4b8f6bc (MD5) / Approved for entry into archive by Jordan (jordanbiblio@gmail.com) on 2017-09-01T14:21:12Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DISS_2014_Elaine Cardoso de Oliveira.pdf: 2055635 bytes, checksum: 2f222227678dbff3a021697cc4b8f6bc (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-01T14:21:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISS_2014_Elaine Cardoso de Oliveira.pdf: 2055635 bytes, checksum: 2f222227678dbff3a021697cc4b8f6bc (MD5) Previous issue date: 2014-03-21 / CNPq / A asma é a doença crônica de maior prevalência na infância e uma das principais causas de hospitalização pediátrica, sendo o seu controle um grande desafio para a saúde pública mundial. Objetivo - Analisar a distribuição espacial da morbidade hospitalar por asma em Mato Grosso. Métodos - Trata-se de um estudo ecológico com dados de hospitalizações de crianças menores de cinco anos de idade com asma, entre 2001 a 2012 nos 141 municípios do estado de Mato Grosso. Os dados hospitalares e populacionais foram extraídos do DATASUS. As taxas de internações foram calculadas através do modelo bayesiano empírico local e para identificar possíveis padrões na ocorrência de hospitalizações foi utilizada uma técnica de varredura espaço-temporal através do software SatSCAN, modelo de distribuição de Poisson. Para identificar as peculiaridades de cada cluster, traçou-se o perfil epidemiológico de acordo com as variáveis sexo, idade e média de permanência. Foram estimadas as medidas de tendência central e aplicou-se o teste de correlação de Pearson. Resultados - Entre 2001 e 2012 observou-se um total de 18.046 registros, com destaque para os anos de 2003 e 2004. Houve uma diminuição progressiva do número de casos ao longo do período estudado e foi observado um comportamento sazonal, com maior ocorrência entre março e julho. Através da varredura espacial SCAN, foram identificadas duas áreas prioritárias principais, a de Alta Floresta e de Barra do Bugres. Houve correlação positiva e estatisticamente significante entre os clusters de risco baixo e intermediário e as variáveis sexo e idade. Conclusão - O método de varredura espaço-temporal SCAN mostrou-se eficiente na detecção de clusters nos casos de hospitalização por asma em crianças em Mato Grosso. Além disso, foi possível classificar os padrões espaciais encontrados de acordo com o risco relativo estimado e identificar peculiaridades da morbidade hospitalar pediátrica da asma no estado quanto ao sexo, idade e média de permanência. / Asthma is the most prevalent chronic illness during infancy and one of the main causes of pediatric hospitalization, its control being a great challenge for the public health worldwide. Objective - To analyze the spatial distribution of the hospital morbidity due to asthma in Mato Grosso. Methods - This is an ecological study with hospitalization data referent to asthmatic children with less than five years of age, extending from 2001 to 2012, in the 141 municipalities of the State of Mato Grosso. The hospital and population data were extracted from DATASUS. The rates of internment were calculated by the empirical Bayesian method; a spatial-temporal SCAN technique with the Poisson method of distribution was utilized to identify possible patterns in the occurrence of hospitalizations, To identify the peculiarities of each cluster, the epidemiological profile was traced in accordance with the variables of sex, age and the average of permanency. The measurements of the central tendency were estimated, applying the Pearson correlation test. Results - Between 2001 and 2012, it was observed a total of 18.046 records, peaking in 2003 and 2004. There was a progressive decrease of the number of cases along the period under study, and a seasonal behavior with a greater occurrence between March and July was observed. The spatial SCAN detected two main priority areas, the Alta Floresta and Barra do Bugres. A positive, statistically significant correlation was observed between the clusters of low and intermediate risk and the sex and age variables. Conclusion - The method of spatial-temporal scanning proved to be efficient in the detection of clusters among the cases of children hospitalization due to asthma in Mato Grosso. Further to this, it was possible to classify the special patterns found in accordance with the relative estimated risk and to identify peculiarities of the pediatric hospital morbidity in the State, in relation to sex, age and the average of permanency.

Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, para obtenção do título de Doutor em Ciências da Saúde. / A asma representa um problema de saúde publica, e tradicionalmente é classificada como uma doença atópica, onde o contato ao alérgeno pode desencadear sinais clínicos como inflamação das vias aéreas, hiperresponsividade brônquica e obstrução reversível do fluxo aéreo. Após a instalação do processo inflamatório característico da asma, ocorre a migração de células inflamatórias para o pulmão e vias aéreas. Estudos demonstram a presença de Linfócitos T auxiliar no pulmão de pacientes com asma, estas células estão envolvidas na produção de citocinas que regulam a síntese de imunoglobulinas como a IgE. Sabendo que a interação de células do sistema imune e contato com antígenos representam um ponto crucial na fisiopatologia de doenças inflamatórias, o propósito do presente estudo foi avaliar o potencial antiasmático do Canabidiol (CBD) neste cenário, por já ter sido relatado o seu papel como antiinflamatório, imunomodulador e antioxidante. Para tal, utilizamos dois modelos animais, camundongos Balb/c e ratos Wistar, ambos expostos a ovalbumina. Os animais foram avaliados quando a mecânica respiratória, níveis de citocinas, expressão de CB1, CB2, MMP-2 e MMP-9, no pulmão, lavado broncoalveolar e sangue. Os animais avaliados tratados com o CBD apresentaram grande diminuição no perfil inflamatório pulmonar quando comparados com os animais expostos ao modelo de asma, com a diminuição de citocinas (IL-4,IL-5, IL-13, eotaxina), mostraram também melhora quanto a elasticidade do pulmão quando diminuíram a elastância estática pulmonar dos animais que receberam o tratamento, confirmando tal potencial com a diminuição de células polimorfonucleares e da hiperresponsividade das vias aéreas, reforçando estudos que também apresentam com esse papel anti-inflamatório. Contudo, faz-se necessária a realização de mais trabalhos para avaliar se essa terapia pode ser realmente estendida para a prática clínica.

Resumo: Objetivos: Investigar a eficácia e segurança da budesonida comparada à prednisona na crise aguda de sibilância. Métodos: Estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado comparou a budesonida nebulizada (2mg diários com redução gradual para 0,5mg, n=30, grupo A) com a prednisona (n= 30, grupo B) e placebo (n=15, grupo C) durante sete dias, envolvendo crianças de 40 dias a 36 meses em Santo André, SP, Brasil. Os critérios de inclusão foram: crianças nutridas, sem uso de corticosteróide, hospitalizadas por crise aguda grave de sibilância. Escore clínico foi mensurado nos períodos: 20, 40, 60 e 90 minutos, 2,4,6,12,24 horas e, após diariamente por uma semana. A função adrenal foi avaliada por dosagem de cortisol salivar nos dias de acompanhamento 3,5,7,10 e 15. Saliva foi coletada pela manhã e tarde. Cortisol foi dosado por radioimunoensaio com anticorpo anticortisol- 3-oxima albumina bovina. Resultados: Budesonida proporcionou melhora clínica mais rápida do que prednisona ou placebo nas primeiras 24h do tratamento (A 56 e B 282, p= 0,0000, Mann Whitney) (C 434 minutos). O percentil de interrupção por piora clínica foi: A: 3,3, B: 43, C: 40. Todos os grupos exibiram concentração de cortisol salivar mais alta de manhã do que tarde. Grupo A mostrou diminuição da dosagem vespertina no 10º dia de acompanhamento (p< 0,0001). Conclusão: Budesonida nebulizada proporcionou efeitos benéficos mais precocemente (1h) em exacerbações graves de broncoespasmo, sem alterar o ritmo circadaino. / Abstract: Background: Inhaled steroids are an effective and recommended prophylactic treatment for moderate to severe asthma, but in acute exacerbations are not advocated as conventional therapy. Objectives: To investigate the efficacy of budesonide as compared to prednisone in severe acute wheezing.Methods: In prospective, double-blind, randomized study nebulized budesonide (2mg with gradual reduce to 0,5mg, n= 30, group A) was compared with oral prednisone (n= 30, group B) and placebo (n= 15, group C) during seven days, enrolling children aged 40 days to 36 months in Santo André, SP, Brazil. Inclusion criteria were: well-nourished, free from corticosteroid use and hospitalized for severe acute wheezing. Index score clinical was measured in the periods: 20, 40, 60 and 90 minutes; 2,4,6,12,24 h and then daily for a week. The adrenal function was availably for cortisol salivary dosage in the 3,5,7,10 and 15 days of treatment. Saliva was collected in the morning and afternoon. Cortisol was radioimmunoassayed with cortisol 3- oxime-bovine albumin antiserum. Results: Budesonide displayed a faster clinical improvement compared with prednisone or placebo into 24h of treatment (A 56 and B 282 minutes, p < 0,0000). The percentile of interruption by worse clinical was: A 3.3; B 43; C 40. All groups exhibited higher cortisol concentration during the morning than afternoon (p < 0.0001). Group A showed lower afternoon value in the 10th day (p < 0,001). Conclusion: nebulized budesonide brings early beneficial effects (1h) in severe acute exacerbations of wheezing without adrenal suppression, without changing the circadian rhythm. / Orientador: Giesela Fleischer Ferrari / Coorientador: Márcia Carvalho Mallozi / Banca: José Roberto Fioretto / Banca: Jaime Olbrich Neto / Banca: Tatiana Rozov / Banca: Neusa Falbo Wandolsen / Possue ERRATA encadernada separadamente / Doutor

INTRODUÇÃO: Pacientes com vias aéres hiperresponsivas têm uma resposta exarcebada das vias aéreas a vários estímulos. Nestes pacientes, a simples intubação é a causa mais freqüente do broncoespasmo, levando a complicações no peri-operatório. O óxido nítrico está envolvido na regulação da função fisiológica bem como em doenças das vias aéreas e nos últimos anos seu papel vem sendo constantemente estudado na modulação da broncoconstrição. OBJETIVO: Estudar a possibilidade da medida de óxido nítrico exalado (NOex) ser um marcador de episódios de broncoespasmo no intra-operatório. MÉTODOS: 146.358 fichas anestésicas foram analisadas no período de 1999/2004. Ocorreram registros de broncoespasmos em 863 pacientes neste período. Destas, nove sujeitos foram identificados como não asmáticos (grupo broncoespasmo), 12 sujeitos foram diagnosticados como asmáticos (grupo asma) e 10 indivíduos sem história prévia de doença foram selecionados aleatoriamente como grupo controle. Todos os sujeitos foram submetidos à medida de óxido nítrico exalado (partes/bilhão), espirometria e coleta de escarro induzido com salina hipertônica. Os dados foram comparados utilizando ANOVA seguido do teste de Tukey e Kruskal-Wallis seguido do teste de Dunn\'s. RESULTADOS: Os grupos broncoespasmo e controle apresentaram espirometria normal, com medidas estatísticamente diferentes do grupo asma (p <0,05). As porcentagens de eosinófilos (mediana) no escarro induzido foram maiores no grupo asma [2,5 (0,4-6,8)], menores no grupo broncoespasmo [0,5 (0-1,3), e grupo controle [0,0 (0)]. A medida de óxido nítrico exalado foi maior no grupo dos asmáticos [81,5 (57,6-86,8)] em relação aos controles [18,7 (16,0-24,7)] (p=0,001). Não houve diferença entre grupos broncoespasmo e asma, ambos significantemente diferentes do grupo controle (p <0,05). CONCLUSÃO: Pacientes não asmáticos que apresentaram broncoespasmo no intra-operatório durante a anestesia e manipulação da traquéia, possuem níveis de óxido nítrico no ar expirado exalado elevado. / INTRODUCTION: Airways of patients with bronchial hyperreactivity are characterized by exaggerated bronchoconstriction in response to a variety of stimuli. Henceforth, bronchospasm may occur during induction of anaesthesia. Nitric Oxide is part of either physiologic or pathophysiologic airway regulation and its role has been investigated as a bronchoconstrictior modulator. OBJECTIVE: to address the possibility of exhaled nitric oxide measurement (NOex) as a marker of intraoperative bronchospasm. METHODS: 146.358 anesthesia registered forms were revised (period: 1999/2004). Bronchospasm occurrence appeared registered in 863. From those, nine were identified as non-asthmatics patients (Bronchospasm group). Also, 12 asthmatics constituted one additional group (Asthma group) and 10 subjects with no previous airway disease or symptoms were randomly selected as control group. All subjects were submitted to exhaled nitric oxide measurements (parts/billion), spirometry and induced sputum. The data were compared by ANOVA followed by the Tukey test and Kruskal- Wallis followed by Dunn\'s test. RESULTS: Both bronchospasm and control groups had normal lung function test, different from asthma group (p <0.05). The percentage of eosinophils (median) in induced sputum was higher for asthma [2.5 (0.4-6.8)] lower for bronchospasm [0.5 (0-1.3)] and control group [0.0 (0)]. Exhaled Nitric Oxide was higher for asthmatic patients [81.5 (57.6-86.8)], compared to control group [18.7 (16.0-24.7)] (p=0.001). There was no difference between bronchospasm and asthma groups both different from control (p <0.05). CONCLUSION: non-asthmatics patients with intraoperative bronchospasm detected during anesthesia after airway manipulation showed higher nitric oxide expired levels.

Made available in DSpace on 2016-06-02T19:22:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 1862.pdf: 1263155 bytes, checksum: 230b57f6daf87a4e312a03d9e4a26d73 (MD5) Previous issue date: 2008-07-02 / Universidade Federal de Sao Carlos / Este estudo avaliou os efeitos da inflamação pulmonar alérgica crônica e do treinamento aeróbio de baixa e moderada intensidades em esteira ergométrica na área de secção transversa (AST) e nos níveis de RNAm da atrogina-1 e MuRF1 no músculo tibial anterior (TA) de camundongo. Foram utilizados 30 animais, divididos em 6 grupos: (1) animais não sensibilizado e não treinado (controle), (2) sensibilizado com ovalbumina (OA); (3) não sensibilizado e treinado a 50% da velocidade máxima - baixa intensidade (Ex50%), (4) não-sensibilizado e treinado a 75% da velocidade máxima - intensidade moderada (Ex75%); (5) sensibilizado com OA e treinado a 50% (OAEx50%), (6) sensibilizado com OA e treinado a 75% (OAEx75%). Não houve diferença na AST entre os grupos. Além disso, não houve diferença na expressão da atrogina-1 e MuRF1 entre os grupos controle e OA. No entanto, todos os grupos treinados apresentaram diminuição da expressão desses genes, quando comparado com os grupos controle e OA. Desse modo, o curto período de OA não induziu atrofia muscular no TA de camundongos. Além disso, o treinamento aeróbio em esteira, em diferentes intensidades regulou de forma negativa as vias de atrofia muscular, independentemente da inflamação alérgica pulmonar. Estes resultados iniciais sugerem que o treinamento aeróbio pode ser usado para impedir degradação mioprotéica inerente ao desuso muscular periférico em doenças respiratórias.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Introduction: Asthma is a chronic airway that causes airflow obstruction inflammatory disease. This leads to hyperinflation, causing the individual to use intensively the accessory muscles of respiration. Swimming and respiratory gymnastics are ideal exercises for the asthmatic individual. Objective: To analyze the effects of an exercise program on the activation of accessory muscles of respiration and the maximal respiratory pressures. Methodology: The study included 10 asthmatic subjects, with a mean age of 10.70 ± 2.45 years. The protocol consisted of a 4-month program of swimming and respiratory fitness. The electrical activity of the sternocleidomastoid (ECM) and trapezius (TRZ) was measured by EMG and evaluated by the Root Mean Square (RMS) values normalized to the analysis of maximal inspiration. Maximal inspiratory pressure (MIP) and maximal expiratory pressure (MEP) were evaluated by means of a manometer. There was a descriptive analysis of data and normality was tested the same using the Shapiro-Wilk test. To check for differences in variables analysis of variance was used. For normal data was used for repeated measures ANOVA with post hoc LSD, and for non-normal data was used Friedman ANOVA with post hoc Wilcoxon. The statistical package used was SPSS for Windows version 14.0, with a significance level of 5%. Results: The results showed significant difference after the program with decreased muscle activation for both ECM at maximal inspiration (p <0.01) and rest (p = 0.01), as for the TRZ at maximal inspiration (p = 0, 02) and rest (p <0.01). The maximum respiratory pressures only difference was in MEP (p = 0.01).Conclusion: The swimming program and respiratory fitness caused a decreased activation of accessory muscles of respiration and improves MEP, demonstrating the efficiency of the program. / Introdução: A asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas que causa obstrução ao fluxo aéreo. Isto leva à hiperinsuflação pulmonar, fazendo o indivíduo usar de forma intensa a musculatura acessória da respiração. A natação e ginástica respiratória são exercícios ideais para o indivíduo asmático. Objetivo: Analisar os efeitos de um programa de exercícios físicos sobre a ativação de músculos acessórios da respiração e as pressões respiratórias máximas. Metodologia: Participaram do estudo 10 sujeitos asmáticos, com média de idades de 10,70±2,45 anos. O protocolo consistiu em um programa de 4 meses de natação e ginástica respiratória. A atividade elétrica dos músculos esternocleidomastóideo (ECM) e trapézio (TRZ)foi mensurada por meio de um eletromiógrafo e avaliada pelo Root Mean Square (RMS) normalizada com os valores da análise de inspiração máxima. A pressão inspiratória máxima (PImáx) e pressão expiratória máxima (PEmáx)foram avaliadas por meio de um manovacuômetro. Fez-se a análise descritiva dos dados, e testada a normalidade dos mesmos através do teste de Shapiro-Wilk. Para verificar diferenças nas variáveis,foi utilizada análise de variância. Para os dados normais foi utilizada Anova para medidas repetidas com o Post Hoc LSD e, para os dados não normais,foi utilizada Anova de Friedman com Post Hoc Wilcoxon.O pacote estatístico utilizado foi o SPSS for Windows versão 14.0, com nível de significância de 5%. Resultados: Os resultados apontaram diferença significativa após o programa, com diminuição da ativação muscular tanto para ECM em inspiração máxima (p<0,01) e repouso (p=0,01) como para o TRZ em inspiração máxima (p=0,02) e repouso (p<0,01). Nas pressões respiratórias máximas, houve diferença apenas na PEmáx (p=0,01). Conclusão: O programa de natação e ginástica respiratória provocou uma diminuição da ativação da musculatura acessória da respiração e melhora da PEmáx, demonstrando a eficiência do programa.

Submitted by Márcio Maia (marciokjmaia@gmail.com) on 2016-09-08T20:14:15Z No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 9176452 bytes, checksum: 5f4f63aa09fa5845db797f2aa69a9236 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-08T20:14:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 9176452 bytes, checksum: 5f4f63aa09fa5845db797f2aa69a9236 (MD5) Previous issue date: 2016-02-25 / Asthma is a condition characterized by reversible chronic inflammation and hyper responsiveness of airways, with a pharmacotherapy well established. However, due to asthma heterogeneity, some patients did not respond to treatment. So, trying to contribute in the development of new candidates to antiasthmatic drugs, we decided to assess a possible relaxant action of PDE4 inhibitors N-sulfonilhidrazonic derivatives (LASSBio-448, -1624, -1832, -1846, -1847, -1848, -1849, -1850 and -1851) in functional model of trachea from non-asthmatic and asthmatic guinea pigs, as well as to characterize the action mechanism of the most promising derivative. All experimental protocols were approved by CEUA/UFPB (certificate 0610/11). Initially, we realize the implementation and standardization of a guinea pig asthma model using ovalbumin (OVA) as sensitizer agent, and it was histologically observed morphological changes associated to asthma, as hypertrophy of the smooth muscle layer, inflammatory cells infiltration and vascular abnormalities. Moreover, rings from sensitized guinea pig trachea showed to be responsive to OVA, differently to the non-sensitized animals. Functionally, the contractile agonist CCh presented efficacy and potency similar between non asthmatic and asthmatic animals, differently histamine demonstrated to be equipotent between the animals, but with a higher efficacy in the asthmatic guinea pigs. In turn, the relaxant agonist aminophylline and isoprenaline presented similar potency and efficacy in both non asthmatic and asthmatic animals. Generally, in the step of pharmacological screening of N-sulfonilhidrazonic derivatives, they presented a equipotent relaxant action and independent of relaxing factors derived from epithelium in both animals groups, with exception of LASSBio-1850 that presented a low efficacy (< 50%) and LASSBio-1847 with a 4 fold higher potency on asthmatic guinea pigs. Among the derivatives evaluated, LASSBio-1632, -1846 and -1847 were the one with higher pharmacological potency on asthmatic animals, and LASSBio-1847 was the most promising and selected to the step of characterization of action mechanism on non-asthmatic and asthmatic guinea pig. Such as LASSBio-1847 was synthetized as a PDE4 inhibitor, an enzyme that hydrolyze cAMP, and the β2 -adrenergic receptors are responsible to initiate the signaling involved to cAMP production on airway smooth muscle, we used propranolol, a β2-adrenergic non-selective blocker, to assess the participation of these receptors. So, we observed that the LASSBio-1847 relaxant curve was shifted showing the involvement of β2 -adrenergic receptors in both animal groups. Since these receptors lead to adenylyl cyclase (AC) activation, we decided to investigate its participation in the LASSBio-1847 relaxant effect. Therefore, we used forskolin, an AC activator, and evidenced that the relaxant curve was 54- and 4-fold shifted to the left in non-asthmatic and asthmatic animals, respectively, indicating that LASSBio-1847 could be acting in a synergic or facilitate the AC activation. β2-adrenergic receptors/AC activation lead to cAMP production that is regulated be its hydrolyzes by PDEs. To evaluate the contribution of these enzymes, we used aminophylline, a non-selective inhibitor of PDEs, and concentration-response curve to aminophylline was shifted to the left in the presence of LASSBio-1847 with gain in the potency around 147- and 4-fold in non-asthmatic and asthmatic animals, respectively, suggesting that the derivative acts by a possible PDE inhibition. The effector the β2-adrenergic receptors/AC/cAMP pathway is PKA, so to confirm its positive modulation by LASSbio-1847, we used H-89, a PKA inhibitor, observed a reduction in the relaxant potency of the derivative, confirming the modulation of this pathway. Until now, all finding have indicated a possible increase in [cAMP]c and to confirm this hypothesis it was carried out the measurement of tissue levels of cAMP by ELISA, that demonstrated that LASSBio-1847 indeed increase the [cAMP]c in a similar magnitude to rolipram, a selective PDE4 inhibitor, in both animals. Thus, it was established the implantation of the guinea pig asthma model, as well as the evaluated N-sulfonilhidrazonic derivatives presented relaxant activity on guinea pig trachea in both non asthmatic and asthmatic animals in an epithelium independent manner, and LASSBio-1847 showed to be one of the most promising compounds in relax this organ by activation of β2-adrenergic receptors/AC/cAMP pathway and inhibit the PDEs, culminating to elevation of [cAMP]c. / A asma é uma doença caracterizada por inflamação crônica e hiper-responsividade reversível das vias aéreas, apresentando uma farmacoterapia bem estabelecida. No entanto, devido a heterogeneidade dessa enfermidade, alguns pacientes não respondem apropriadamente ao tratamento. Assim, visando ajudar no processo de desenvolvimento de novos candidatos a fármacos antiasmáticos, decidiu-se avaliar a possível ação relaxante de uma série de derivados N-sulfonilidrazônicos inibidores de PDE4 (LASSBio-448, -1624, -1832, -1846, -1847, -1848, -1849, -1850 e -1851) em um modelo funcional de traqueia de cobaias não asmáticos e asmáticos, bem como elucidar o mecanismo de ação do derivado mais promissor. Todos os protocolos experimentais foram aprovados pelo CEUA/UFPB (certidão 0610/11). Inicialmente, realizou-se a implantação e padronização de um modelo de asma em cobaias utilizando ovalbumina (OVA) como agente sensibilizador, onde se observou histologicamente, alterações morfológicas inerentes ao quadro asmático, como hipertrofia da camada muscular lisa, presença de infiltrado de células inflamatórias e anormalidades vasculares. Além disso, os anéis de traqueia de cobaias sensibilizados mostraram-se responsivos à OVA, diferente dos não sensibilizados. Funcionalmente, o agonista contrátil CCh apresentou potências e eficácias relativas similares entre os animais não asmáticos e asmáticos, diferentemente do que se observou para o agonista contrátil histamina, que demonstrou ser equipotente entre os dois grupos de animais, mas com uma maior eficácia nos animais asmáticos. Por sua vez, os agonistas relaxantes aminofilina e isoprenalina apresentaram potências e eficácias relativas similares entre os animais não asmáticos e asmáticos. De modo geral, na etapa de triagem farmacológica dos derivados N-sulfonilidrazônicos, estes apresentaram um efeito relaxante equipotente e independente dos fatores relaxantes derivados do epitélio tanto nos animais não asmáticos quanto nos asmáticos, com exceção do LASSBio-1850 que mostrou apenas uma eficácia moderada (< 50%) e o LASSBio-1847 que apresentou um incremento de potência de cerca de 4 vezes nos animais asmáticos. Dentre os derivados avaliados, o LASSBio-1632, -1846 e -1847 foram os de maior potência farmacológica nos animais asmáticos, sendo esse último o mais promissor e selecionado para a etapa de caracterização do mecanismo de ação nos cobaias não asmáticos e asmáticos. Como o LASSBio-1847 foi sintetizado como um inibidor das PDE4, uma enzima que hidrolisa o cAMP, e os receptores adrenérgicos-β2 são um dos principais responsáveis pela sinalização que leva a produção desse segundo mensageiro no músculo liso das vias aéreas, utilizou-se o propranolol, um bloqueador adrenérgico-β não seletivo, para avaliar a participação desses receptores. Observou-se que houve desvio da curva de relaxamento do LASSBio-1847 para a direita evidenciando a participação dos receptores adrenérgico-β em ambos os grupos de animais. Como esses receptores levam a ativação da adenilil ciclase (AC), decidiu-se investigar o envolvimento da mesma no efeito relaxante do LASSBio-1847. Para tanto, utilizou-se a forscolina, um ativador de AC, e evidenciou-se que a curva de relaxamento da forscolina na presença do derivado foi deslocada para a esquerda em cerca de 54 e 4 vezes nos animais não asmáticos e asmáticos, respectivamente, mostrando que o LASSBio-1847 poderia agir sinergicamente ou favorecer a ativação da AC. A ativação do receptor adrenérgico-β2/AC leva a produção de cAMP que é contrabalanceada por sua hidrólise via PDEs. Para avaliar o envolvimento dessas enzimas, utilizou-se a aminofilina, um inibidor não seletivo de PDEs. A curva-concentração resposta à aminofilina foi desviada para a esquerda na presença do LASSBio-1847 com potencialização do efeito em torno de 147 e 4 vezes, nos animais não asmáticos e asmáticos, respectivamente, sugerindo que o efeito do derivado ocorre por uma possível inibição de PDEs. O efetor da via receptor adrenérgico-β2/AC/cAMP é a PKA, assim para confirmar a modulação positiva dessa via utilizou-se o H-89, um inibidor da PKA, e observou-se que houve uma atenuação na resposta relaxante do derivado, confirmando a modulação dessa via. Até o momento, todos os achados nos indicaram um possível aumento na [cAMP]c e para confirmar essa hipótese foi realizado a medida dos níveis teciduais de cAMP por ELISA, que demonstrou que o LASSBio-1847 realmente eleva a [cAMP]c, numa magnitude similar ao rolipram, em ambos os grupos de animais. Assim, ficou estabelecido a implantação do modelo de asma em cobaias, além de se evidenciar que os derivados N-sulfonilidrazônicos avaliados possuem atividade relaxante em traqueia de cobaias não asmáticos e asmáticos de forma independente de epitélio, sendo o LASSBio-1847 um dos mais promissores em relaxar esse órgão por ativar a via de transdução do receptor β2/AC/cAMP/PKA e inibir as PDEs, que culmina com a elevação da [cAMP]c.

Made available in DSpace on 2014-12-17T14:13:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ValdecirCGF_TESE.pdf: 5418537 bytes, checksum: c26273cac069ad7b735a3bca01353f32 (MD5) Previous issue date: 2013-06-14 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior / A via inalat?ria tem sido comumente utilizada para a deposi??o de drogas broncodilatoras diretamente no trato respirat?rio, principalmente pelos efeitos de respostas imediatas e por minimizar os efeitos colaterais sist?micos observados pela via oral nos pacientes com doen?a respirat?ria cr?nica (asm?ticos e doen?a pulmonar obstrutiva cr?nica DPOC, dentre outras). Durante a fase de exacerba??o, a ventila??o n?o invasiva (VNI) tem sido utilizada na pr?tica cl?nica nos pacientes com persist?ncia do desconforto respirat?rio, tendo seus benef?cios cl?nicos sido bem estabelecidos na literatura. O percentual de deposi??o pulmonar do radioaerossol utilizando o nebulizador de jato (NJ) durante o uso da press?o positiva atinge valores de 1 a 3%, por?m uma nova gera??o de dispositivos para nebuliza??o designado nebulizador de membrana (NM), t?m mostrado resultados promissores em estudos com modelo animal e in vitro, pois a quantidade de radioaerossol depositada ? duas vezes maior quando comparado ao NJ. Entretanto, nas bases de dados pesquisadas n?o foram evidenciados estudos in vivo envolvendo a associa??o da VNI com o NM em indiv?duos normais, asm?ticos e DPOC est?veis. Desta forma, os objetivos deste estudo foram: 1) quantificar a quantidade de radioaerossol depositado nos diferentes segmentos pulmonares (gradiente vertical ter?os superior, m?dio e inferior; gradiente horizontal regi?es central, intermedi?ria e perif?rica) e 2) analisar a deposi??o do radioaerossol nos diferentes compartimentos pulmonares (pulmonar e extrapulmonar) em indiv?duo saud?veis, asm?ticos e com DPOC, dispondo do NJ e NM associado ? VNI. Desta forma, foram produzidos tr?s artigos cient?ficos, cujos desenhos de estudo foram ensaios cl?nicos do tipo crossover, envolvendo as diferentes amostras de sujeitos acima descritos. O m?todo utilizado foi reproduzido semelhantemente em cada amostra atrav?s da randomiza??o para elei??o de qual dispositivo utilizar inicialmente e dividiu-se em duas fases: Fase 1 (VNI+NJ) e Fase 2 (VNI+NM). Para inala??o utilizou-se o 99mTc-DTPA tecn?sio) com radioatividade de 25 mCi, drogas broncodilatoras e solu??o salina (Soro fisiol?gico a 0.9%) at? completar um volume de 3 mL dentro do nebulizador. Utilizou-se a VNI com dois n?veis de 2 press?o (inspirat?ria = 12 cmH2O e expirat?ria = 5 cmH2O). Ap?s a inala??o, as imagens cintilogr?ficas eram obtidas pela gama c?mera e desenhadas as regi?es de interesse (ROI), sendo de imediato realizada a an?lise nos diferentes compartimentos. Como resultados dos tr?s artigos produzidos, observamos maior deposi??o do radioaerossol com o NM quando comparado ao NJ, sendo observado 972013?214459 contagens versus 386025?130363 (p=0.005) contagens nos indiv?duos normais; 1198479?434174 contagens versus 426803?151758 contagens (p = 0.005) nos asm?ticos e 1867044?456120 contagens versus 579729?312261 contagens (p=0.005) nos pacientes com DPOSC. Tamb?m foi observado nas tr?s amostras analisadas, maior deposi??o da massa do aerossol inalada no NM em compara??o ao NJ (23.07% versus 6.13%, p=0.005; 22.75% versus 7.27%, p=0.005; 19.90% versus 7.03%, p=0.008) nos indiv?duos normais, asm?ticos e com DPOC, respectivamente. Ainda, em termos percentuais, verificou-se maior deposi??o a n?vel pulmonar e menor volume residual no dispositivo NM comparado ao NJ. Concluindo, os tr?s artigos tratam-se dos primeiros ensaios cl?nicos crossover envolvendo a VNI em associa??o ao NM, tendo evidenciado maior deposi??o do radiaerossol em compara??o ao NJ em indiv?duos saud?veis (depositou > 2,5 vezes mais), asm?ticos (depositou > 2,8 vezes mais) e com DPOC (deposi??o > 3 mais). Estes resultados podem direcionar os profissionais da ?rea de Sa?de que utilizam a pr?tica inalat?ria, no momento de escolher qual dispositivo de inala??o capaz de otimizar a deposi??o pulmonar dos aeross?is durante o tratamento das doen?as respirat?rias cr?nicas

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:06:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000418273-Texto+Completo-0.pdf: 1037092 bytes, checksum: 5a2ba543e2c3ec3378833ba7e8ef063f (MD5) Previous issue date: 2009 / Introduction: Inhaled steroids is considered the most effective and safe medication for control of persistent asthma in adults and children. Patients with severe asthma may present corticosteroid resistance, with different clinical presentations. Mechanisms of steroid resistance have been studied in adult asthmatics over the last decades. However, glucocorticoid (GC) resistance has not been studied in children with asthma. The aim of the present study is to analyze peripheral blood mononuclear cell (PBMC) sensitivity to GCs of children with severe persistent asthma. Methods: Children with persistent asthma (between 6-15 years of age) were divided into three groups (severe, moderate and mild), and compared with healthy children. Lung function tests and skin prick tests were performed in all studied asthmatic children. PBMCs were isolated and cultured in vitro to assess mitogen-induced proliferation as well as cellular sensitivity to dexamethasone. Results: Fifty-seven children with persistent asthma and 18 healthy children were included. Patients with mild asthma showed significantly less proliferation of stimulated T-cells (p<0. 05). Moreover, only subjects with moderate asthma presented with lower lymphocyte proliferation when compared to the control group (p<0. 05). When dexametasone sensitivity was analyzed, there was no difference between patients with asthma and controls. However, subjects with mild asthma showed less sensitivity to dexametasone (p<0. 05) Children with severe asthma presented similar dexametasone sensitivity when compared to controls Conclusions: Children with severe asthma are not resistant to GCs from in vitro PBMC analysis. Our findings suggest that the resistance to GCs in adults with severe asthma might be an acquired process with aging process. / Introdução: O corticóide inalatório é considerado o fármaco mais efetivo e seguro no controle da asma persistente, tanto em adultos quanto em crianças. Pacientes com asma grave podem apresentar resistência ao corticóide, com repercussão clínica variável. Os mecanismos de resistência aos corticóides têm sido estudados há décadas na população adulta. No entanto, resistência aos corticóides em asma não foi estudada em crianças. O objetivo do presente estudo é analisar a sensibilidade ao corticóide das células mononucleares de sangue periférico em crianças com asma persistente grave. Métodos: Crianças com asma persistente (entre 6-15 anos de idade) foram divididas em três grupos (graves, moderados e leves), e comparadas com crianças saudáveis. Testes de função pulmonar e testes cutâneos foram realizados em todas as crianças asmáticas estudadas. Células mononucleares do sangue periférico foram isoladas e cultivadas in vitro e analisada a proliferação mitógeno-induzido, bem como a sensibilidade celular a dexametasona. Resultados: Foram incluídas 57 crianças com asma e 18 crianças no grupo controle. Em relação à proliferação dos linfócitos, pacientes com asma apresentaram menor proliferação celular (p<0,05) quando comparados com o grupo controle. Além disto, em relação à gravidade, somente pacientes com asma moderada apresentaram proliferação menor quando comparados com o grupo controle (p<0,05). No teste de sensibilidade para dexametasona, não houve diferença entre os pacientes com asma e o grupo controle. No entanto, foi observada uma menor sensibilidade dos pacientes com asma leve para dexametasona (p<0,05). Pacientes com asma grave apresentaram sensibilidade a dexametasona semelhante ao grupo controle. Conclusões: Crianças com asma grave não são resistentes ao corticóide em análise in vitro de células mononucleares periféricas. Nossos achados sugerem que a resistência aos corticóides em pacientes com asma grave pode ser um processo adquirido durante a vida.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:06:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000443441-Texto+Completo-0.pdf: 1273041 bytes, checksum: 2a726b258e4a6dcc629bd84b376aa191 (MD5) Previous issue date: 2012 / Background: Acute respiratory infection is the most frequent reason for children’s use of emergency medical service. Chest radiography is widely used as a diagnostic method for the management of respiratory infections in children although its benefits are unknown. Aims: The aims of this study are to describe the clinical diagnostics, radiographic reports and the main indications for chest radiography in children attended at an emergency service of a Hospital in the South of Brazil. Methods: Medical records of 466 children with respiratory infection attended at the emergency service of São Lucas Hospital (Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul) were analyzed. Data regarding the reasons for attendance, clinical findings, radiographic report were also collected and analyzed by three trained examiner. Results: From the total of the patients, 233 were boys (50%) and the mean age was 5. 7 years-old. Cough (73. 6%) and fever (73. 0%) were the most frequent reasons for request chest radiography, followed by rhinorrhea (18%), respiratory difflculty (7. 9%) and asthma / asthma attacks (5. 6%). The most frequent clinical diagnosis was pneumonia (47. 4%) and upper airway infection (39. 9%). Pulmonary infiltrates (44. 4%) and normal reports (43. 1%) were the most prevalent findings seen in the radiological evaluation, followed by consolidation (11. 2%).Conclusion: The majority of the children had cough and fever as the most common clinical manifestation. Pulmonary infiltrates and normal results were the most common radiological findings. The clinical diagnosis of pneumonia was approximately four times higher than that found in chest x-ray evaluation. / Introdução: A infecção respiratória aguda de via aérea é a causa mais frequente para a busca de serviços de emergência em pediatria. Nesse contexto, a radiografia de tórax é um método diagnóstico amplamente utilizado para o manejo das infecções respiratórias em crianças, apesar dos seus benefícios não estarem completamente estabelecidos na literatura. Objetivos: Os objetivos deste estudo são descrever as principais indicações clínicas de solicitação de radiografias, diagnósticos clínicos e os resultados dos exames radiológicos de crianças atendidas na emergência de nosso hospital, com infecção respiratória aguda. Material e Métodos: Foram revisados 466 prontuários de crianças atendidas no setor de emergência do Hospital São Lucas da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (HSL-PUCRS). No estudo, foram incluídas crianças com infecção respiratória. Coletaram-se dados referentes a motivos de atendimento, achados do exame físico, diagnósticos clínicos, laudos radiológicos de tórax e de seios da face. Resultados: Do total de pacientes, 233 eram do sexo masculino (50%) e a média de idade foi de 5,7 anos (1-17 anos). Tosse (73,6%) e febre (73,0%) foram os motivos mais frequentes de atendimento, seguidos de coriza (18%), dificuldade respiratória (7,9%) e crise asmática (5,6%). Dentre os achados do exame físico, febre (75%) e tosse (73%) também foram mais comuns. O diagnóstico clínico mais frequente foi pneumonia (47,4%) e infecção de via aérea superior (39,9%). Os resultados dos exames de imagem demonstraram que infiltrado pulmonar (44,4%) e laudos normais (43,1%), foram mais frequentes, seguidos de consolidação (11,2%).Conclusões: A maioria das crianças apresentou tosse e febre como manifestação clínica mais comum. O diagnóstico clínico de pneumonia ocorreu aproximadamente quatro vezes mais do que o encontrado em exames de raios-x de tórax. Infiltrado pulmonar e exames normais foram os achados radiológicos mais frequentes.