O câncer de pulmão é a neoplasia maligna mais insidiosa da oncologia, sendo responsável pelo maior número de mortes relacionadas ao câncer no mundo. Oitenta e cinco por cento dos casos de câncer de pulmão são de não-pequenas células (CPNPC), onde sua maioria é adenocarcinoma. Apesar dos progressos nas pesquisas em câncer, o prognóstico de pacientes em estágios avançados permanece ruim, portanto faz-se necessária o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. Nesse trabalho, focamos no metabolismo energético tumoral, o qual apresenta alto consumo de glicose e liberação de lactato mesmo na presença de oxigênio, o chamado Efeito Warburg. Outras vias metabólicas também encontram-se alteradas, processo conhecido como reprogramação metabólica. Dessa forma, o objetivo desse trabalho é buscar possíveis marcadores tumorais e alvos terapêuticos envolvidos no metabolismo energético, através de uma abordagem que começa na bioinformática, de forma a prospectar candidatos a partir de uma vasta gama de genes envolvidos com o metabolismo. Foram selecionados os genes IDH1, LDHA e PYGB a partir de uma análise de enriquecimento gênico, os quais foram submetidos a análises de sobrevida em bancos de dados de microarranjo. Em seguida, o nível de expressão das proteínas IDH1 e LDHA foi avaliado por imunohistoquímica em uma coorte clínica, onde pudemos observar um aumento na expressão de IDH1 em tumores em relação a tecidos pulmonares sadios. Ainda, em modelo celular, observamos que ambas as proteínas estavam aumentadas em células tumorais de adenocarcinoma pulmonar em relação a células sadias de pulmão. Ao combinar o inibidor de LDHA, oxamato, com cisplatina na linhagem de adenocarcinoma pulmonar A549, foi observado uma interação de sinergismo e, na linhagem pulmonar sadia NHBE, foi observado um antagonismo, de forma que essa abordagem se mostra promissora na terapêutica. Já ao combinar o inibidor de IDH1, oxalomalato, com cisplatina na linhagem A549, foi observado um antagonismo. Assim, esse estudo demonstrou um possível papel de biomarcador para adenocarcinoma pulmonar para a enzima IDH1 e um possível papel terapêutico para a enzima LDHA.

Introdução: A obesidade infanto juvenil é considerada um grave problema de saúde pública nos países desenvolvidos e em desenvolvimento associando-se a fatores de risco cardiovascular incluindo deposição de gordura abdominal, resistência à insulina (RI), dislipidemia e hipertensão. O tecido adiposo não é mais considerado apenas como um regulador de temperatura corporal ou um protetor mecânico, mas um órgão endócrino que libera adipocinas de ação pró- inflamatória, formando um elo entre adiposidade, síndrome metabólica e doenças cardiovasculares e a inflamação é um estado conseqüente à obesidade. O objetivo deste trabalho foi demonstrar a evolução de adipocinas e do PCRus, ao longo de 12 meses, em crianças obesas usuárias do AmO. Metodologia: Foram acompanhadas crianças e adolescentes em tratamento clínico para obesidade ao longo de 12 meses, avaliados quanto à antropometria, pressão arterial, circunferência de cintura, perfil lipídico, glicemia e insulina jejum, IL6, TNF- α, adiponectina e PCRus em 2 momentos: inclusão e após 12 meses de acompanhamento no AmO. Resultados: Foram avaliadas 27 crianças e adolescentes com mediana de idade de 10,3 anos. Os valores médios do escore-z do IMC baixaram no período (p<0,01), o HDL-c aumentou seus níveis neste período (p= 0,025). As medianas das adipocinas não variaram ao longo de 12 meses: IL-6 (p=0,470), TNF- α (p= 0,753) e adiponectina (p=0,943). 45% da amostra aumentaram seus valores de adiponectina, sendo maior este aumento no sexo feminino. O PCRus baixou ao longo do período (inclusão: 1,67mg/L(IQ:0,53-3,99mg/L); 12 meses: 0,97mg/L(IQ:0,18-2,03mg/L), porém sem diferença estatisticamente significativa p=0,083. Conclusão: As crianças e adolescentes em tratamento clínico para obesidade, após um ano de seguimento, não melhoraram seu perfil de adipocinas, mas baixaram seus valores de mediana de PCRus, embora sem diferença estatisticamente significativa. / Introduction: Obesity in children and adolescents is considered a serious public health problem in developed and developing countries and is associated with cardiovascular risk factors including abdominal fat deposition, insulin resistance (IR), dyslipidemia, and hypertension. Adipose tissue is no longer considered only as a regulator of body temperature or shield mechanic, but an endocrine organ that releases pro-inflammatory adipokines action, forming a link between adiposity, metabolic syndrome and cardiovascular diseases and inflammation is a consequence of the obesity. The objective of this study was to demonstrate the evolution of adipokines and hsCRP over 12 months in obese children users of the AmO (Clinic for Obese Children and Adolescents). Methods: Children and adolescents in clinical treatment for obesity were followed for over 12 months and assessed for anthropometry, blood pressure, waist circumference, lipid profile, fasting glucose and insulin, IL6, TNFalpha, adiponectin, and hsCRP at 2 different times: at inclusion and after a 12-month followup in the AmO. Results: A total of 27 children and adolescents with a median age of 10.3 years old were evaluated. Mean values of BMI z-scores decreased in the period (p <0.01) and HDL-C levels increased during this period (p = 0.025). The median adipokines did not change over 12 months: IL-6 (p= 0.470), TNF-α (p= 0.753), and adiponectin (p = 0.943). 45% of the sample had their adiponectin values increased, being this increase higher in females. The hs CRP lowered over the period (inclusion: 1.67 mg/L (IQ:0.53-3.99m/L) and 12 months: 0.97 mg/L (IQ:0.18-2.03mg/L) but not statistically significant p = 0.083. Conclusion: After a one year follow-up period, children and adolescents in clinical treatment for obesity did not improve their adipokine profile, but lowered their median hsCRP values although there was no statistically significant difference.

Introdução: Os ovos de Zebrafish que não são fertilizados podem ser uma fonte de alimento para o peixe. O objetivo deste estudo é avaliar a influência do acesso aos ovos de Zebrafish no Índice de Massa Corporal, níveis séricos de colesterol e triglicérides e acúmulo de gordura no hepatócito. Materiais e métodos: Zebrafish adultos de ambos sexos foram divididos em dois grupos: grupo 1 com acesso livre aos próprios ovos e grupo 2 com o fundo do aquário coberto de bolas de vidro para evitar o acesso aos ovos por duas semanas. Para a coleta de sangue, ambos os grupos foram mantidos em jejum pelo período de 24 horas antes da coleta. O IMC foi medido em gramas por centímetro quadrado (g/cm²). Para coletar as amostras sanguíneas, os animais foram anestesiados e uma incisão, anterior a cauda, foi realizada para acessar a veia dorsal. Uma pipeta automática foi utilizada para coletar o sangue que foi centrifugado obtendo soro para análises. Os níveis séricos de triglicérides e colesterol foram analisados com testes colorimétricos. O fígado foi coletado para análise histológica. O n utilizado foi 4 para cada grupo. Para as análises bioquímicas foram utilizados pools de 10 peixes. Resultados: Os resultados estão expressos em média ± erro padrão. Não houve diferença significativa no IMC (grupo 1 0,037 ± 0,009 g/cm² e grupo 2 0,035 ± 0,008 g/cm²) nem nos níveis de colesterol (colesterol total: grupo 1 362 ± 73 mg/dL e grupo 2 357 ± 23 mg/dL; HDL – colesterol: grupo 1 91,22 ± 1,79 grupo 2 72,14 ± 2,89; LDL – colesterol: grupo 1 55,68 ± 10,88 grupo 2 44,18 ± 9,84 ). No entanto, houve diferença significativa nos níveis de triglicérides séricos (grupo 1 457 ± 43 mg/dL e grupo 2 292 ± 111 mg/dL P=0,03). Não foi observado acúmulo de lipídeos nos hepatócitos. Conclusões: O acesso aos próprios ovos alterou os níveis de triglicérides sem modificar os níveis de colesterol, alterar o IMC nem acumular gordura nos hepatócitos. / Introduction: The Zebrafish eggs that are not fertilized can be a food source for the fish. The aim of this study was to measure the influence of accessing eggs in Body Mass Index, cholesterol and triglycerides serum levels and lipid accumulation in hepatocyte of Zebrafish. Material and Methods: Adult Zebrafish of both genders were divided into two groups: group 1 free access to their own eggs and group 2 with the bottom of the aquarium filled with glass balls to prevent them to access their eggs for two weeks. To the blood collection, both groups were kept fasting for 24 hours before the blood collection. The body mass index (BMI) was measure in gram per square centimeter (g/cm²). To collect the blood samples, animals were anesthetized and an incision was made before the tail to access the dorsal vein. We used an automatic pipette to collect the blood. It was centrifuged and serum was obtained for analysis. Triglycerides and cholesterol seric levels were analyzed with colorimetric tests. The liver was collected to histological analysis. The n used was 4 for each group. Pools with serum of 10 animals were used to biochemical analysis. Results: The results are expressed in mean ± standard error. There was no significant difference in BMI (group 1 0,037 ± 0,009 g/cm² and group 2 0,035 ± 0,008 g/cm²) neither in cholesterol levels (total cholesterol: group 1 362 ± 73 mg/dL and group 2 357 ± 23 mg/dL; HDL – cholesterol: group 1 91,22 ± 1,79 group 2 72,14 ± 2,89; LDL – cholesterol: group 1 55,68 ± 10,88 group 2 44,18 ± 9,84 ). However, there was a significant difference in triglycerides levels (group 1 457 ± 43 mg/dL and group 2 292 ± 111 mg/dL P=0,03). Lipid accumulation was not observed in hepatocytes. Conclusion: Having access to eggs seams to influence the Zebrafish´s triglycerides serum levels without modifying the BMI and cholesterol serum levels neither lipid accumulation in hepatocytes.

Objetivo: Esta dissertação tem por objetivo avaliar as relações entre marcadores inflamatórios e o transtorno bipolar (TB), avaliando de forma prospectiva os níveis séricos de diversas citocinas de uma mesma amostra de pacientes com transtorno de humor bipolar em mania e após seu tratamento. Métodos: Para a avaliação dos níveis séricos de citocinas em diferentes fases do TB, foi acompanhado um grupo de vinte e três pacientes antes e após o tratamento de um episódio de mania. O diagnóstico foi definido conforme critérios da Entrevista Clínica Estruturada para DSM-IV, SCID-I. A análise das variáveis foi realizada através do teste de Wilcoxon para amostras pareadas. Resultados: Não foram observadas diferenças nos níveis de citocinas antes e após o tratamento dos pacientes em episódio maníaco. Conclusões: Estes achados devem ser interpretados com cautela. Devido ao pequeno tamanho amostral não é possível controlar possíveis fatores de confusão, como, por exemplo, índice de massa corpórea e fármacos utilizados para o episódio maníaco. Estudos maiores poderiam elucidar se o tratamento do episódio maníaco não está associado a alterações nos níveis de citocinas. / Objectives: This report aims to evaluate the relation between inflammatory markers and bipolar disorder, assessing prospectively cytokines serum levels of a group of bipolar patients in acute mania and after treatment. Methods: In order to assess changes in cytokines serum levels of BD patients during acute mania and after treatment, twenty three bipolar patients were prospectively compared during and after treatment of a manic episode. Diagnoses were made using the Structured Clinical Interview for DSM-IV, SCID-I. Analysis were made using paired samples Wilcoxon signed rank test. Results: No differences were found in cytokine serum levels before and after treatment for acute mania Conclusion: These findings should be interpreted with caution. Due to small sample size, it was not possible to control possible bias, such as body mass index and prescribed medications.

Resumo não disponível

A congestão sistêmica é o principal fator relacionado à descompensação de pacientes com insuficiência cardíaca (IC), conferindo manifestações clínicas como dispneia, ortopneia, cansaço, distensão da veia jugular e edema. Estes sinais e sintomas, assim denominados características definidoras (CD) na classificação de Diagnósticos de Enfermagem (DE) da NANDA-International, fazem parte do diagnóstico de Volume de líquidos excessivo (VLE) frequentemente estabelecido em pacientes congestos. Estes sinais e sintomas também são frequentemente associados a diagnósticos do sistema respiratório e, por conseguinte, podem comprometer a acurácia diagnóstica. É nessa perspectiva, que se apresenta um marcador bastante estudado nas duas últimas décadas, Peptídeo Natriurético tipo B (BNP), que consegue diferenciar a dispneia de origem cardíaca da dispneia de causa pulmonar. Visando agregar este biomarcador ao conjunto de CD do diagnóstico VLE que este estudo foi desenvolvido. O objetivo do estudo é analisar o comportamento do Peptídeo Natriurético tipo B com a presença das CD do diagnóstico VLE em pacientes com IC descompensada durante a internação. Trata-se de um estudo de coorte conduzido em hospital público universitário, Porto Alegre, RS. Foram incluídos pacientes com diagnóstico de IC, função sistólica reduzida ou preservada, que internaram por descompensação aguda. A coleta foi sistematizada por meio de uma avaliação clínica na admissão e após compensação da IC (até sete dias após a admissão, denominado avaliação final), contendo as CD já validadas clinicamente para este diagnóstico em pacientes com IC como principais e secundárias. Também foram coletadas amostras de sangue para dosagem do BNP nestes dois períodos. Foram incluídos 64 pacientes, com média de idade de 69±13 anos, fração de ejeção do ventrículo esquerdo 50±16%. Da avaliação inicial à final, houve redução significativa das seguintes CD principais: dispneia (97% x 62%), ortopneia (91% x 67%), edema (89% x 62%), refluxo hepatojugular positivo (60% x 32%), dispneia paroxística noturna (95% x 26%), congestão pulmonar (66% x 49%), pressão venosa central elevada (53% x 27%); e secundárias, como ganho de peso (59%x9%), hepatomegalia (14%x11%), crepitação (86%x 50%) e oligúria (3%x1,5%). Em uma análise quantitativa das CD, observa-se uma redução da admissão à avaliação final no estudo, 11,3 ±3 versus 7,5±3, p<0,001; os valores de BNP da admissão no estudo à avaliação final reduziram significativamente 381(202-707) pg/ml versus 309(180- 640) pg/ml, p=0,012. Houve correlação positiva de moderada magnitude e significativa entre o delta do BNP com o número das CD presentes na avaliação clínica inicial do estudo r=0,304 e p=0,018. A área da curva ROC verificada resultou em 0,552, mostrando o nível de sensibilidade de 66,7%, quando o ponto de corte do valor do BNP for 447pg/ml e no teste de especificidade 54%. Os achados deste estudo indicam que o BNP apresentou um comportamento semelhante às CD, diminuindo seus valores de acordo com as manifestações do estado congestivo em pacientes internados por IC descompensada. A inclusão desse marcador como CD pode melhorar a acurácia diagnóstica. / Systemic congestion is the main factor related to decompensation of patients with heart failure (HF). The main clinical manifestations resulting from congestion are dyspnea, orthopnea, tiredness, distension of jugular vein, and edema. These signs and symptoms called Defining Characteristics (DC) in the classification of NANDA-International Nursing Diagnoses (ND) are part of the diagnosis of Excess Fluid Volume (EFV) often established in congested patients. These signs and symptoms are also often associated with respiratory system diagnoses and therefore may compromise diagnostic accuracy. In that sense, a wellstudied marker has been presented in the last two decades, B-type Natriuretic Peptide (BNP), which can distinguish cardiac dyspnea from pulmonary dyspnea. Aiming to add this biomarker to the DC set of the EFV diagnosis, this study was developed. This study aimed to analyze the behavior of BNP with the presence of defining characteristics of nursing diagnosis excessive fluid volume in hospitalized patients with decompensated HF during hospitalization. This is a Cohort study conducted in the emergence of a public university hospital, of a Southern Brazilian University Hospital. We included patients with HF diagnosis, reduced or preserved systolic function who were hospitalized by acute decompensation. The collection was systematized through a clinical evaluation at admission and discharge, containing the signs and symptoms already clinically validated as major and secondary for this diagnosis in patients with HF. Blood samples were also collected for BNP measurements. In the study, 64 patients were included, with mean age of 69±13 years, and fraction ejection of the left ventricular of 50±16%. From the initial to the final evaluation, there was a significant reduction of the following major dyspnea (97% x 62%), orthopnea (91% x 67%), edema (89% x 62%), hepatojugular reflux positive (60% x 32%), paroxysmal nocturnal dyspnea (95%x26%), pulmonary congestion (66% x49%), elevated central venous pressure (53% x27%) and secondary DC such as: weight gain (59% x9%), hepatomegaly (14% x11%), crepitations (86% x 50%) and oliguria (3% x 1,5%). The frequency of those signs and symptoms of the EFV DC on admission (11,3 ±3) and discharge (7,5±3) were statistically significant p<0,001. The median of the BNP values were reduced significantly: 381(202-707) pg/ml in admission and 309(180-640) pg/ml in discharge, p=0,012. There was a moderate and significant positive correlation between the BNP delta and the number of DC present in the initial clinical evaluation of the study r = 0.304 and p = 0.018. There was also a moderate and significant positive correlation between BNP´s delta and number of DC presented in the clinical initial evaluation of this study r=0,304 e p=0,018. The area of the ROC curve was found to be 0.552, showing the sensitivity level of 66.7% when the BNP value cutoff point was 447pg / ml and the specificity test was 54%. The findings of this study indicate that BNP presented a similar behavior to DC, reducing its values according to the reduction of clinical of congestive status in patients admitted for decompensated HF. Inclusion of this marker as a DC can improve diagnostic accuracy.

Fundamento: Diversos estudos recentes sugerem que processos imunoinflamatórios têm um papel crítico na formação, progressão e instabilização de lesões ateroscleróticas. Estudos que avaliaram marcadores imunoinflamatórios circulantes em síndromes ateroscleróticas clínicas ou assintomáticas, entretanto, são limitados, particularmente no que diz respeito a sua associação com parâmetros não-invasivos de lesões vasculares e sua associação com fatores de risco tradicionais para doença cardiovascular. Objetivos: Avaliar a associação entre marcadores imunoinflamatórios plasmáticos e (I) características ecográficas de aterosclerose e (li) fatores de risco para doença cardiovascular aterosclerótica. Pacientes: Para o protocolo ecográfico (protocolo I), foram estudados 120 pacientes referidos para um estudo ecocardiográfico ao laboratório de métodos não-invasivos de um hospital universitário terciário. A espessura das camadas íntima e média (EIM) carotídea e o diâmetro aórtico abdominal foram avaliados através de estudo ultrasonográfico. Para o protocolo de fatores de risco cardiovascular (protocolo li), foram avaliados indivíduos participantes do estudo Physicians' Health Study sem doença cardiovascular clínica no momento da coleta do sangue. Delineamento: Estudos transversais. Resultados: Protocolo I - Pacientes (n=120, 65 ± 19 anos, 52% homens) com espessamento carotídeo pronunciado (tertil superior de EIM) apresentaram níveis plasmáticos elevados da molécula de adesão celular vascular 1 (sVCAM-1), quando comparados com pacientes no tertil inferior de EIM em todos os segmentos carotídeos estudados (773 ± 419 vs. 564 ± 191 ng/ml para carótida comum; 826 ± 444 vs. 560 ± 175 ng/ml para a bifurcação carotídea; 787 ± 429 vs. 535 ± 158 ng/ml para EIM carotídea máxima; todos valores de p<O,O5). Em análise multivariada, após controle para idade, hipertensão, diabetes mellitus, tabagismo, perfil lipídico e níveis de homocisteína total, sVCAM-1 (p<0,01) foi o único marcador que permaneceu significativamente associado com EIM máxima, enquanto que siCAM-1 (p<0,05), diabetes mellitus (p<O,Ol) e idade (p<O,Ol) permaneceram associadas com EIM na artéria carótida comum e bifurcação carotídea. Nas análises dos diâmetros da aorta abdominal, níveis plasmáticos de interleucina-6 (IL-6) aumentaram progressivamente de acordo com o diâmetro aórtico corrigido para superficie corporal. Os níveis de IL-6 para pacientes com dimensão aórtica normal (diâmetro baixo [<0,84 cm/m2 ] e alto [2:0,84cm/m2 ]) foram 2,3 ± 1,2 pg/ml e 2,7 ± 0,9 pg/ml, respectivamente, e atingiram um pico no subgrupo de pacientes com dilatação aórtica (3,2 ± 0,9 pg/ml, p para tendência= 0,039). Nos 113 participantes sem dilatação aórtica, o diâmetro aórtico foi positivamente associado com os níveis plasmáticos de IL-6 (p<O,Ol), proteína amilóide A (p<0,01) e homocisteína total (p=0,01). Níveis de proteína C-reativa (PCR) e das moléculas de adesão não se associaram significativamente com o diâmetro aórtico abdominal. Protocolo 11- Nessa estudo (n=1374; apenas homens), foram encontradas associações significativas entre siCAM-1 e PCR com níveis de pressão arterial sistólica (ambos p<O,Oül) e diastólica (ambos p<O,Oül), triglicerídeos (ambos p<0,001), fibrinogênio (ambos p<0,001), antígeno ativador de plasminogênio tecidual (ambos p<0,001), homocisteína total (p=0,02 e p<0,001; respectivamente), número de cigarros fumados por dia (ambos p<0,001) e índice de massa corporal (ambos p<0,001). Também foi observada uma correlação inversa entre esses marcadores e níveis séricos de colesterol de lipoproteína de alta densidade (ambos p<0,001) e atividade fisica regular (ambos p<O,OS). Em análise multivariada, os diversos fatores de risco avaliados explicaram 28% da variância das concentrações plasmáticas de siCAM-1 e PCR. Finalmente, siCAM-1 e PCR elevaram-se progressivamente com o aumento do número de fatores de risco tradicionais para doença cardiovascular (p para tendência < O, 001). Conclusões- O grau de espessamento carotídeo avaliado por ultra-som está associado, de forma independente, aos níveis plasmáticos das moléculas de adesão siCAM-1 e sVCAM-1, enquanto que as dimensões aórticas corrigidas estão associadas a níveis de IL-6, homocisteína e proteína amilóide A. As concentrações plasmáticas de siCAM-1 e PCR estão associadas com diversos fatores de risco cardiovascular. Essa associação parece ter um caráter cumulativo de acordo com o número de fatores de risco em cada indivíduo. Esses achados estão de acordo com diversas evidências experimentais que sugerem que inflamação tem um papel crítico em diversas síndromes ateroscleróticas. / Background: Several studies suggest that immunoinflammatory processes might have a criticai role in atherogenesis. Studies that evaluated immunoinflammatory markers in preclinical or clinicai atherosclerotic syndromes, however, are scarce, particularly with regard to the association between these markers and noninvasive characteristics of vascular lesions and traditional cardiovascular risk factors. Objectives: To evaluate the association between plasmatic immunoinflammatory markers and (1) echographic parameters of atherosclerosis and (2) established risk factors for cardiovascular disease. Patients: For the echographic protocol (protocol I), we studied 120 patients referred to the noninvasive cardiac laboratory of a tertiary university hospital. Carotid intimai to mediai thickness (IMT) and abdominal aortic diameters were evaluated by ultrasound interrogation in all subjects. For the cardiovascular risk factor protocol (protocol II), subjects apparently free from cardiovascular disease that participated in the Physicians' Hea/th Study were studies. Design: Cross-sectional prospective study. Results: Protocol I- Patients (n=120, 65 ± 19 years, 52% men) with marked carotid thickening (superior IMT tertile) had higher leveis of circulating vascular adhesion molecule-1 (sVCAM-1) when compared to the inferior IMT tertile in all segments ofthe carotid artery (773 ± 419 vs. 564 ± 191 ng/ml for the common carotid; 826 ± 444 vs. 560 ± 175 ng/ml for the carotid bifurcation; and 787 ± 429 vs. 535 ± 158 ng/ml for the maximal carotid IMT, all p values < 0.05). Similar differences between IMT tertiles were observed for circulating intercellular adhesion molecule 1 (siCAM-1) at the common carotid (376 ± 171 vs. 263 ± 112 ng/ml; p < 0.05). In multivariate analysis after adjustment for age, hypertension, diabetes mellitus, smoking, lipid profile and homocysteine leveis, sVCAM-1 (p<0.01) was the only variable that remained significantly associated with maximal IMT, whereas siCAM-1 (p<O. 05), diabetes mellitus (p<O. O 1) and age (p<O. O 1) were the only independent corre lates for both common carotid and bifurcation IMTs. With regard to abdominal aortic dimensions, plasma leveis of interleukin-6 (IL-6) had a stepwise increase according to aortic diameters indexed to body surface area. IL-6 leveis in patients with normal aortic diameters (lower diameter [<0.84 cm/m2 ] and higher [2:0.84 cm/m2 ]) were 2.3 ± 1.2 pg/ml and 2.7 ± 0.9 pg/ml, respectively, and peaked in the subgroup of patients with aortic dilation (3.2 ± 0.9 pg/ml, p for trend = 0.039). Among 113 participants without aortic dilation, indexed aortic diameter was positively associated with circulating IL-6 leveis (p<0.01), serum amyloid A (p<0.01) and total homocysteine (p=0.01). C-reactive protein (CRP) and adhesion molecules plasma concentrations were not associated with indexed aortic diameter. Protocol 11- In this study (n=1374, 100% men), we found significant association between circulating leveis of siCAM-1 and CRP with leveis of systolic (both p<0.001) and diastolic blood pressure (both p<0.001), triglycerides (both p<0.001), fibrinogen (both p<0.001), tissue-type plasminogen activator antigen (both p<O. 001) total homocysteine (p=O. 02 e p<O. 001; respectively ), number of cigarettes smoked per day (both p<0.001) and body mass index (both p<0.001). We also observed a significant inverse association between these markers and serum leveis of high density lipoprotein cholesterol (both p<0.001) and regular physical activity (both p<O.O5). In multivariate analysis, all cardiovascular risk factors explained 28% of the variance of both siCAM-1 and CRP leveis. Finally, siCAM-1 e CRP progressively increased according to the number of cardiovascular risk factors (p for trend < 0.001). Conclusions - Ultrasound-based carotid thickening is independently associated with siCAM-1 and sVCAM-1 leveis, whereas indexed aortic dimensions are associated with IL-6, total homocysteine and serum amyloid A. Plasmatic concentrations of siCAM-1 and CRP are associated with several cardiovascular risk factors. This association seems to have a cumulative pattern according to the number of risk factors in each subject. These findings are in agreement with several lines of evidence that suggest that inflammation may have a criticai role in atherosclerotic syndromes.

Base teórica - A fisiopatologia da reestenose coronária pós angioplastia está relacionada ao aumento da produção de matriz extracelular, proliferação celular e alterações morfológicas da parede do vaso, proporcionadas principalmente por células musculares lisas e macrófagos. Embora as citocinas sejam proteínas fundamentais na regulação destas funções e estejam presentes nas placas reestenóticas, sua exata importância ao longo deste processo permanece indefinida, principalmente pela falta de um método capaz de sua avaliação seqüencial. Neste estudo, testamos a hipótese de que pacientes com reestenose coronária pós-angioplastia apresentam aumento da atividade imunoinflamatória plasmática através da mensuração de marcadores circulantes pelo método de ELISA. Objetivo - Comparar a expressão de interleucina l-beta (IL-1 J3), receptor solúvel da interleucina-2 (rs-IL 2), fator de necrose tumoral alfa (TNFa) e receptores solúveis I e H do fator de necrose tumoral alfa (rs I-TNFa e rs li-TNFa) no sangue periférico de pacientes com lesões reestenóticas, lesões ateroscleróticas primárias e indivíduos normais. Métodos- Foram estudados 11 pacientes com reestenose coronária pós-angioplastia e 10 pacientes com aterosclerose primária encaminhados para cineangiocoronariografia. Dez indivíduos normais sem cardiopatia isquêmica ou fatores de risco foram utilizados como grupo controle. As amostras de sangue foram coletadas imediatamente antes da cineangiocoronariografia, processadas e as concentrações plasmáticas do rs-IL 2, TNFa, rs-1 TNFa, rs-11 TNFa e IL-lf3 analisadas pelo método de ELISA. Os níveis de cada grupo foram comparados por análise de variância (ANOVA), sendo utilizado o método de Scheffé para análise das diferenças entre os subgrupos. Resultados - Não houve diferença quanto à idade, sexo, presença de fatores de risco para cardiopatia isquêmica e aspectos de tratamento entre os dois grupos de pacientes. Os pacientes com reestenose coronária apresentaram cardiopatia isquêmica mais grave, já que tinham maior número de vasos comprometidos e também apresentaram o último episódio de angina há menos tempo do que os pacientes com aterosclerose primária. Os níveis plasmáticos do rs-IL 2 foram significativamente mais elevados nos pacientes com reestenose coronária (1640 ± 576 pg/ml) do que nos nos indivíduos normais (796 ± 470 pg/ml), mas inferiores aqueles dos pacientes com aterosclerose primária (2283 ± 542 pg/ml) (p<0.05). Os níveis dos receptores do TNFa e do TNFa dos pacientes com reestenose coronária (rs-I TNFa=1021 ± 108 pg/ml; rs-II TNFa=2267 ± 447 pg/ml; TNF a=O pg/ml [0-2.8 pg/ml]) não foram diferentes dos indivíduos normais (rs-I TNFa= 888 ± 162 pg/ml; rs-II TNFa=2123 ± 345; TNFa=O pg/ml [0-0.3 pg/ml] ) mas foram significativamente menores do que aqueles dos pacientes com aterosclerose primária (rs-I TNFa= 1223 ± 194 pg/ml; rs-II TNFa= 2958 ± 716 pg/ml; TNFa= 0.65 pg/ml [0-3.0 pg/ml]) (p<0.05 para todas as diferenças). Os níveis de IL-1~ foram indetectáveis em todos os indivíduos. Não houve correlação entre a gravidade da cardiopatia isquêmica, a proximidade da angina ou a idade e os níveis de cada marcador. Conclusões - Os pacientes com reestenose coronária pós-angioplastia apresentam aumento do rs-IL 2, mas não do TNFa ou de seus receptores solúveis quando comparados com indivíduos normais. Os pacientes com aterosclerose primária apresentam aumento de todos estes marcadores quando comparados tanto com indivíduos normais quanto com os pacientes com reestenose coronária. Estes resultados indicam ativação linfocitária moderada nos pacientes com reestenose coronária pós-angioplastia e atividade imunoinflamatória mais intensa nos pacientes com aterosclerose primária. / Background - Overproduction of extracellular matrix, cellular proliferative events and morphologic remodelling of vessel wall, derived mainly from inapropriate activity of smooth muscle cells and macrophages, are key features in the pathophysiology of restenosis post coronary angioplasty. Several cytokines are known to be involved in the regulation of those cell functions but their exact role in the overall process remains to be defined, due to the lack of a method capable of sequential assessment over time. In this study, we sought to investigate the leveis o f circulating markers o f immunoinflamatory activity in patients with restenosis, to test the hypothesis that they are elevated when compared with patients with primary atherosclerosis and healthy volunteers. Objective- To compare the expression of interleukin 2 soluble receptor (sr-IL2), tumour necrosis factor (TNFu), soluble receptor I and II of tumour necrosis factor (sr-I TNFu and sr-II TNFa) and interleukin 1 beta (IL-lP) in periferic blood of patients with restenosis, primary atherosclerosis and healthy volunteers. Methods - Eleven patients with coronary restenosis post angioplasty and 1 O patients with primary atherosclerosis referred for coronary arteriography were studied. Ten normal volunteers without coronary artery disease or risk factors for its presence served as controls. Blood samples were drawn and processed immediately before coronary arteriography and plasmatic concentrations of fí:-IL2, TNFu, sr-I TNFa, sr-II TNFa and IL-1 P were analised by an ELISA method. Results were compared by ANOVA. Results - There were no significant differences in age, sex, risk factors for coronary artery disease and treatment in both groups of patients. The group of patients with coronary restenosis had more vessels involved in angiography and shorter time between the last episode of angina and blood sampling. Plasmatic leveis of sr-IL2 were significantly greater in restenosis patients (1640 ± 576 pg/ml) than normal indiviuals (796 ± 470 pg/ml), but smaller than patients with atherosclerosis (2283 ± 542 pg/ml) (p<0.05). There were no differences between TNFa and its soluble receptors leveis in coronary restenosis patients (sr-I TNFa=1021 ± 108 pg/ml; sr-II TNFa=2267 ± 447 pg/ml; TNFa=O pg/ml [0-2.8 pg/ml]) and normal individuais (sr-I TNFa= 888 ± 162 pg/ml; sr-II TNFa=2123 ± 345; O pg/ml [0-0.3 pg/ml] ) but primary atherosclerosis patients displayed leveis significantly greater than both groups (sr-I TNFa= 1223 ± 194 pg/ml; sr-II TNFa= 2958 ± 716 pg/ml; TNFa= 0.65 pg/ml [0-3.0 pg/ml]). IL-113 leveis were undetectable in all subjects. There was no correlation between the severity of coronary artery disease and time to last episode of angina with the leveis of each cytokine. Conclusions - Coronary restenosis patients present greater leveis of sr-IL2 but not of TNFa or its soluble receptors when compared with normal individuais. Primary atherosclerosis patients present greater leveis of ali this markers when compared Vvith either restenosis patients or normal individuais. These results point to moderate linfocitary activity in coronary restenosis patients and more significant immunoinflammatory activity in patients with primary atherosclerosis.

Submitted by João Leandro Chaguri null (joaoleandro@ibb.unesp.br) on 2016-04-12T17:43:06Z No. of bitstreams: 1 Dissertação João Leandro.pdf: 2543552 bytes, checksum: 518f71110e7d2f26f7fab66e56f7a3b7 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Paula Grisoto (grisotoana@reitoria.unesp.br) on 2016-04-13T18:42:12Z (GMT) No. of bitstreams: 1 chaguri_jl_me_bot.pdf: 2543552 bytes, checksum: 518f71110e7d2f26f7fab66e56f7a3b7 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-13T18:42:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 chaguri_jl_me_bot.pdf: 2543552 bytes, checksum: 518f71110e7d2f26f7fab66e56f7a3b7 (MD5) Previous issue date: 2016-03-04 / O fipronil é um inseticida fenilpirazol amplamente utilizado na Medicina Veterinária, na agricultura e domesticamente para o controle de pragas. O mecanismo responsável pela sua ação tóxica consiste na inibição seletiva dos receptores do ácido gama amino butírico GABA associado a canais de cloreto. Estudos recentes mostram que fipronil afeta organismos não-alvo, incluindo populações de espécies ambiental e, potencialmente, os seres humanos. O presente estudo verificou se a exposição a fipronil afeta a pressão arterial sistólica e biomarcadores relacionados. Assim, fipronil foi administrado oralmente a ratos (30 mg / kg / dia) durante 15 dias (grupo Fipronil) ou solução fisiológica (grupo controle). Fipronil aumentou significativamente a pressão arterial sistólica (158 ± 13 mmHg), em relação ao grupo controle (127 ± 3 mmHg). Significativamente, níveis mais elevados de fipronil no plasma foram observados no grupo Fipronil (0,46 ± 0.09μg / mL contra 0,17 ± 0.11μg / mL no grupo de controle). O grupo exposto ao Fipronil apresentou ganho de peso menor em comparação com o grupo controle. Enquanto o fipronil resultou num aumento das concentrações de endotelina-1, a redução da capacidade antioxidante e níveis menores de metaloproteinase de matriz 2 (MMP-2) e Nitrito/Nitrato em relação ao grupo controle, não foram observadas alterações em marcadores séricos renal e hepáticos. Portanto, este estudo sugere que o fipronil provoca hipertensão e a endotelina-1 desempenha um papel importante. Além disso, estes resultados sugerem que as reduções de tanto a MMP-2 e NO podem contribuir com a elevação da pressão sanguínea sistólica observada com fipronil. / Recent reports show that fipronil affects non-target organisms, including environmental species populations and potentially humans. We aimed to examine if fipronil exposure affects the systolic blood pressure and related biomarkers. Thus, fipronil was orally administered to rats (30 mg/kg/day) during 15 days (Fipronil group) or physiological solution (Control group). While fipronil increased significantly the systolic blood pressure (158 ± 13 mmHg), no significant changes were observed in Control group (127 ± 3 mmHg). Significantly, higher levels of fipronil in plasma were observed in Fipronil group (0.46 ± 0.09 μg/mL versus 0.17 ± 0.11 μg/mL in Control group). Fipronil group showed lower weight gain compared with Control group. While fipronil resulted in higher concentrations of endothelin-1, reduced antioxidant capacity and lower levels of circulating matrix metalloproteinase 2 (MMP-2) and nitric oxide (NO) metabolites compared to Control group, no alteration was observed in serum biomarkers of renal and hepatic/biliary functional abilities. Therefore, this study suggests that fipronil causes hypertension and endothelin-1 plays a key role. Also, these findings suggest that reductions of both MMP-2 and NO may contribute with the elevation of systolic blood pressure observed with fipronil.

O adenocarcinoma de pâncreas continua sendo uma doença com alta mortalidade apesar dos avanços na ciência e na tecnologia. O diagnóstico é tardio, na maior parte dos casos, impossibilitando uma abordagem com fins curativos. Os estudos em busca de um método para o diagnóstico precoce ou mesmo um tratamento eficaz, até o momento, não revelaram mudanças significativas. Atualmente, pesquisas em biologia molecular apontando alterações em determinados genes nos tumores de pâncreas parecem ser promissoras. Neste sentido, porém seguindo uma outra linha de pesquisa, o estudo atual que objetiva a determinação das características nucleares das células neoplásicas através da cariometria por análise digital, constitui um passo inicial para futuras especulações. Recentemente, estudos em outros tecidos como o prostático, o mamário e o endométrio vêm demonstrando existir eficácia na diferenciação entre seus tecidos normais e neoplásicos e também uma forte relação entre as alterações encontradas na cromatina de seus núcleos celulares e a agressividade de seus respectivos tumores. Utilizando-se tecido pancreático estocado em parafina por até onze anos no laboratório de Patologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), foram determinadas as características nucleares em mil e trezentos núcleos de células ductais de adenocarcinoma de pâncreas e de tecido pancreático normal. Noventa e três características da cromatina foram estudadas por análise digital. Onze características apresentaram valores diferentes entre os dois grupos e estas diferenças foram estatisticamente significativas. A média para o valor da ÁREA nuclear nos tumores foi de 977.78 e de 336.60, no tecido normal; a da RLM278 foi de 353.23 e 97.07; a da RLM266 de 99.32 e 28.06; a do PERIM de 125.58 e 65.05; a do ROUND de 1.37 e 1.04; a da IOD de 123.49 e 107.97; a da FRACDIM de 1.22 e 1.05; a da DENSMIN de 0.01 e 0.14; a da DENSMAX de 0.53 e 0.62; a da DENSSD 0.25 e 0.10 e a da DENS20P de 0.49 e 0.33, respectivamente para os núcleos dos tumores e para os do tecido normal. Sete destas características serviram como marcadores ideais de neoplasia. Estes achados permitiram a criação de uma assinatura digital específica para cada um dos dois tipos de tecido estudado. / Pancreatic adenocarcinoma still results in high mortality rates despite recent advances in science and technology. The diagnosis is late in most cases, hindering the possibilities of cure. So far, studies searching for early diagnostic methods or effective treatment of pancreatic cancer have not resulted in significant changes. Molecular biology has recently expanded our knowledge about the association between gene abnormalities and pancreatic cancer. Following a different research line, this study aims to determine nuclear features of neoplastic cells through digital karyometry assessment, proposing a first step for future speculations. Studies of other tissues like prostate, breast, and endometrium have recently shown efficacy in differentiating between their normal and neoplastic tissues and also a strong relation between changes found in chromatin of cell nuclei and tumor aggressiveness. In the present study, nuclear features were determined in one thousand and three hundred cells removed from cancerous and normal pancreatic tissue stored at the HCPA Pathology Unit through an eleven year period. Ninety-three chromatin features were studied by digital karyometry. Eleven features showed significantly different values between both groups. The average values for nuclear AREA in cancerous and normal tissue was, respectively, 977.78 and 336.60; for RLM278 was 353.23 and 97.07; for RLM266 99.32 and 28.06; PERIMETER of 125.58 and 65.05; ROUNDNESS of 1.37 and 1.04; IOD of 123.49 and 107.97; FRACDIM of 1.22 and 1.05; DENSMIN of 0.01 and 0.14; DENSMAX of 0.53 and 0.62; DENSSD of 0.25 and 0.10; and DENS20P of 0.49 and 0.33, for cancerous nuclei and normal nuclei, respectively. Seven of those features served as ideal neoplasm markers. Such findings yielded the creation of a specific digital signature for each of the two types of studied tissues.