L’arille de Momordica cochinchinensis (gac), un fruit de la famille des Cucurbitacées, est la source végétale la plus riche en lycopène et β-carotène. Ces deux composés ont, respectivement, un rôle de puissant antioxydant et de provitamine A, intéressant les compléments santé. Tout d'abord, un procédé d’extraction fractionnée douce a été développé pour extraire ces caroténoïdes naturels en gardant leur qualité originale. Puis, le lycopène et le β-carotène extraits ont été caractérisés et analysés. Au moins 95 % des extraits sont composés de l’isomère all-trans. Ils ne sont pas dégradés pendant le traitement thermique représentant les procédés de formulation. Leur stéréo-mutation thermique a été évaluée. Le lycopène est plus antioxydant et donc plus rapidement isomérisé que le β-carotène à haute température. L’isomérisation augmente leur activité antioxydante, qui a été évalué par test chimique TEAC et sur l’hémolyse des cellules sanguines (KRL) in vitro. Les deux caroténoïdes de l’arille de gac sont beaucoup plus antioxydants que le Trolox contre l’hémolyse. En comparant avec d’autres sources de β-carotène, les caroténoïdes extraits de gac dans ces conditions douces restent antioxydants même à des concentrations plus élevées contrairement à ceux extraits dans des conditions classiques qui deviennent prooxydants. Ces résultats permettent de discuter la bioactivité des caroténoïdes d'après leur qualité et de leur origine, c’est à dire leur source et leur procédé d’extraction. D’un point de vue applicatif, outre le procédé de fractionnement qui est industrialisable, le traitement thermique appliqué permet de contrôler la fonctionnalité des produits riches en caroténoïdes. / The aril of Momordica cochinchinensis (gac), plant from the Cucurbitaceae family, is the richest source of lycopene and β-carotene, which are a strong antioxidant and a pro-vitamin A, respectively, interesting for health-complements. First, a process of soft extraction-fractionation was developed for extracting effectively the natural carotenoids from gac without loss of their original quality. Then, the lycopene and β-carotene extracted from gac were analyzed and characterized. At least 95% of the extracts were composed of the all-trans isomer. They were not degraded during the heat-treatment mimicking formulation processing. Their thermal stereo-mutation was evaluated. Lycopene is more antioxidant, it is thus isomerized more rapidly than β-carotene at high temperature. The isomerization of carotenoids increases their antioxidant activity that was evaluated by the chemical test TEAC and through the hemolysis of red blood cells (KRL) in vitro. The lycopene and β-carotene from gac are notably more antioxidant than Trolox. By comparing with other sources of β-carotene, carotenoids extracted from gac in these soft conditions keep their antioxidant properties, even at high concentration, contrasting with extracts obtained in classical conditions that become prooxidant. From these results, the bioactivity of carotenoids is discussed from their quality and their origin that is their source and extraction process. For application, in addition to the fractionation process which is easily transferable to the industry scale, the heat-treatment used in this study is interesting for controlling products rich in functional carotenoids

Le Poly Vinyl Alcohol (PVA) a été associé aux verres élaborés dans un système quaternaire (BG) 46S6 par les procédés cités (fusion, sol-gel et sacffolds). Différents paramètres intervenant dans les synthèses des verres bioactifs ont été étudiés, nous citons à titre d’exemple : la température, le pH, la taille des particules, le rapport Polymère / verres, la microstructure, la porosité et la biodégradation. Les caractéristiques thermiques des verres élaborés ont été également déterminées après chaque synthèse par analyse thermique différentielle (DSC/TG, DTA/TG). Ainsi, la température de fusion, la température de transition vitreuse et la température de cristallisation ont été élucidées. Ces caractéristiques thermiques changent lorsque la composition chimique du verre est modifiée. A ce titre, les compositions chimiques ont été étudiées par Fluorescence (XRF) et Inductively Coupled Plasma-Opticale Emission Spectroscopy (ICP-OES) après chaque synthèse pour s’assurer de la pureté des verres bioactifs élaborés et destinés à des applications médicales. Plusieurs techniques physico chimiques d’analyses (DRX, MEB, MET, FT-IR, XRF, ICPOES) ont été mises en oeuvre pour déterminer les propriétés physico chimiques de nos verres bioactifs avant et après expérimentations « in vitro ». Le nano composite Polymère-Verres scaffolds que nous avons obtenu présente des particules de tailles comprises entre 40 et 61 nm et une porosité d’environ 85%. La biodégradation des verres scaffolds décroît lorsque la teneur en verre scaffolds dans le nano composite croît. Les expérimentations « in vitro » montrent qu’après immersion de ces nano composites dans un liquide physiologique synthétique (SBF), une couche d’apatite (phosphate de calcium) se forme à leur surface. L’épaisseur de la couche formée dépend clairement de la taille des particules et du rapport polymère / verre scaffolds. / The aim of the present work is the preparation of Bioactive Glass (BG) 46S6 by different techniques. Fabrication of composite scaffolds by using of Poly Vinyl Alcohol (PVA) and quaternary BG (two methods melting and sol-gel) with different ratios to the prepared scaffolds was carried out. Different factor affecting the final properties of the prepared composite scaffolds were investigated in this study, such as; temperature of treatment, BG particle size, polymer/glass ratio, microstructure, porosity, biodegradation, bioactivity, and drug release. The thermal behavior of the prepared bioactive glass by sol-gel and melting techniques were identified using Differential Scanning Calorimetric/Thermo Gravimetric (DSC/TG) or Differential Thermal Analysis/Thermo Gravimetric (DTA /TG). The elemental composition of the prepared bioactive glasses was determined by X-rays Fluorescence (XRF) to confirm that the prepared bioactive glasses have the same elemental compositions and high purity for biomedical applications. The particle size of the prepared bioactive glass was determined by Transmission Electron Microscopic (TEM). Nano-bioactive glass could be obtained by modified sol-gel and the obtained particle size ranged between 40 to 61 nm. The prepared bioactive glass by both applied methods has the same amorphous phase and all identified groups as well as. The porous scaffold has 85% porosity with a slight decrease by increasing the glass contents. The degradation rate decreased by increasing of glass content in the prepared scaffolds. The bioactivity of the prepared composite scaffolds was evaluated by XRD, FTIR, SEM coupled with EDX and Inductively Coupled Plasma-Optical Emission Spectroscopic (ICP-OES). It has been observed that after soaking in Simulated Body Fluid (SBF), there was an apatite layer formed on the surface of the prepared samples with different thickness depending on the glass particle size and polymer/glass ratio.

Les bioverres du système quaternaire SiO2-CaO-Na2O-P2O5 obtenus par fusion doivent être coulés à 1400°C, ce qui ne permet pas la mise en forme de matériaux complexes comme par exemple des composites macroporeux en biocéramiques (HA et TCP) recouverts d’une couche uniforme de bioverre. Pour contourner cette limitation, la voie sol-gel a été utilisée dans cette étude. Le but principal a été de synthétiser par le procédé sol-gel, deux compositions quaternaires du système SiO2-CaO-Na2O-P2O5 habituellement obtenues par fusion. Il s’agit des compositions 45S5® de L.L. Hench et 47Q de C. Duée. Ces verres sont inversés, c’est à dire qu’ils contiennent plus d’éléments modificateurs (calcium et sodium) que d’éléments formateurs (silicium et phosphore). Pour la synthèse sol-gel, du TEOS (TétraEthylOrthoSilicate) et du TEP (TriEthylPhosphate) ont été utilisés pour introduire les formateurs. En utilisant des précurseurs minéraux pour le calcium et le sodium, il existe des difficultés à maintenir le gel amorphe lors de son séchage. En effet, les précurseurs minéraux sont le siège de mécanismes de dissolution-précipitation liés entre autres aux solvants choisis, à la nature et à la concentration des anions dans le milieu. L’étude s’est donc orientée vers l’utilisation d’autres précurseurs des modificateurs afin de limiter la part des anions qui contribuent au phénomène de précipitation non souhaité. Deux procédés de synthèse originaux ont été alors mis au point avec des précurseurs alcoolates, acétates et du glycérol. Avec ces procédés, la nature amorphe des composés a été confirmée et leurs caractéristiques thermiques ont été ensuite étudiées. Tous les verres sol-gel réalisés sont bioactifs. Les compositions de base, 45S5® et 47Q, ont été ensuite dopées avec de l’argent afin de doter les bioverres d’une action antibactérienne. Des cellules L132 ont été utilisées pour évaluer la toxicité des poudres des deux procédés solgel. Le procédé le moins toxique a été conservé pour la suite de l’étude. Les bioverres dopés et non dopés ont été alors déposés à la surface d’échantillons plats et macroporeux en HA et TCP par une technique de trempage-retrait. Des tests de prolifération et de formation de biofilms par Pseudomonas aeruginosa ont été réalisés sur des pastilles de TCP recouvertes et ont mis en évidence un effet toxique des dépôts contenant de l’argent. Des mesures de prolifération et de vitalité sur des cellules humaines MG63 ont été également réalisées et ont permis d’observer également un effet toxique. Cet effet n’est pas souhaitable dans ce cas car il affecte la biocompatibilité de l’implant. Il devrait cependant être confirmé par d’autres tests réalisés avec d’autres lignées cellulaires. / Bioglasses of quaternary system SiO2-Na2O-CaO-P2O5 obtained by melting are cast at 1400 ° C, which does not allow the shape of complex materials, for example macroporous bioceramics composites (HA and TCP) coated with an uniform layer of bioglass. To overcome this limitation, the sol-gel process has been used in this study. The aim has been to synthesize by sol-gel process, two quaternary compositions usually obtained by melting in the SiO2- CaO-Na2O-P2O5 system. These are two compositions: 45S5® of L.L. Hench and 47Q made by C. Duée. These glasses are reversed, ie they contain more modifiers elements (calcium and sodium) as formers elements (silicon and phosphorus). For the sol-gel synthesis, TEOS (TetraEthylOrthoSilicate) and TEP (TriEthylPhosphate) have been used to introduce the formers. When minerals precursors are used for calcium and sodium, there are difficulties to maintain amorphous the gel during its drying. Indeed, minerals precursors have some dissolution-precipitation mechanisms linked to the selected solvents and the nature and concentration of anions in the medium. The use of other modifiers precursors has been made in the study to limit the proportion of anions contributing to the undesired precipitation phenomenon. Two original synthesis methods have been developed with alkoxide precursors, acetates and glycerol. With these processes, the amorphous nature of the compounds has been confirmed and their thermal characteristics have been studied. All sol-gel glasses are bioactives. The compositions, 45S5® and 47Q, have been doped with silver to add an antibacterial action to the bioglasses. L132 cells have been used to test the toxicity on the powders of the two sol-gel processes. The least toxic process is has been retained for the other tests. Doped and undoped bioglasses have been coated on the surface of flat and macroporous samples of HA and TCP by a dip-coating technique. Proliferation tests and biofilms formation by Pseudomonas aeruginosa have been made on coated TCP and show toxic effects of silver. Proliferation and vitality tests have been also made on MG63 human cells and have allowed to observe a toxic effect. This effect is not suitable in this case because it affects the biocompatibility of the implant. It would, however, be confirmed by other tests with other cell lines.

Dans le domaine de la chirurgie orthopédique ou maxillo-faciale, les praticiens sont confrontés à des pertes de substance osseuse qui nécessitent l'utilisation de matériaux de comblement (ou de substitution). L'utilisation de biomatériaux synthétiques (dont la disponibilité est très importante) permet de limiter les réponses immunitaires. Dans ce travail nous nous intéressons à deux matériaux : les géopolymères et le carbonate de calcium synthétique sous forme d'aragonite pure. Dans le domaine des biomatériaux de comblement, l'optimisation du compromis entre le pourcentage de porosité et les propriétés mécaniques (voisines de celles de l'os spongieux) favorise l'ostéointégration et la tenue des implants. Cette observation nous a conduit à étudier des aluminosilicates de la famille des géopolymères définis par un rapport molaire Si/ Al = 21. Les aluminosilicates synthétisés ont été associés à des phosphates de calcium : hydroxyapatite (HA), phosphate tri-calcique (TCP) et biphasique. Après traitement thermique à 500°C, les géopolymères présentent des valeurs de pH voisines de 7 ainsi qu'un bon compromis porosité/ contrainte à la rupture (en compression). Pour le CaCO3, notre laboratoire de recherches a mis au point la synthèse du carbonate de calcium sous forme d'aragonite pure. Ces matériaux ont fait l'objet d'études in vitro et in vivo afin d'évaluer leur potentiel pour une utilisation comme biomatériaux. Les cinétiques de minéralisation des implants géopolymères et du biomatériau CaCO3 ont été étudiées par PIXE (Proton Induced X-Ray Emission) et par NAA (Neutron Activation Analysis). Les résultats obtenus pour le CaCO3 par ces deux méthodes montrent un comportement in vivo similaire à celui d'un TCP utilisé comme référence (travail réalisé avec l'aide de l'ANVAR Bretagne). Les premières études in vivo réalisées sur les géopolymères ont montré que ces derniers sont ostéointégrés. Dès le délai de 1 mois, les porosités externes des implants sont colonisées par de l'os néoformé. La cicatrisation en surface des matériaux est totale à 3 mois. Les analyses par PIXE des implants confirment la consolidation de l'interface dès le délai de 1 mois.

Les relations entre la structure des composés chimiques et leurs propriétés sont complexes et à haute dimension. Dans le processus de développement de médicaments, plusieurs proprié- tés d’un composé doivent souvent être optimisées simultanément, ce qui complique encore la tâche. Ce travail explore deux représentations des composés chimiques pour les tâches de prédiction des propriétés. L’objectif de ces représentations proposées est d’améliorer l’explicabilité afin de faciliter le processus d’optimisation des propriétés des composés. Pre- mièrement, nous décomposons l’algorithme ECFP (Extended connectivity Fingerprint) et le rendons plus simple pour la compréhension humaine. Nous remplaçons une fonction de hachage sujet aux collisions par une relation univoque de sous structure à bit. Nous consta- tons que ce changement ne se traduit pas par une meilleure performance prédictive d’un perceptron multicouche par rapport à l’ECFP. Toutefois, si la capacité du prédicteur est ra- menée à celle d’un prédicteur linéaire, ses performances sont meilleures que celles de l’ECFP. Deuxièmement, nous appliquons l’apprentissage automatique à l’analyse des paires molécu- laires appariées (MMPA), un paradigme de conception du développement de médicaments. La MMPA compare des paires de composés très similaires, dont la structure diffère par une modification sur un site. Nous formons des modèles de prédiction sur des paires de com- posés afin de prédire les différences d’activité. Nous utilisons des contraintes de similarité par paires comme MMPA, mais nous utilisons également des paires échantillonnées de façon aléatoire pour entraîner les modèles. Nous constatons que les modèles sont plus performants sur des paires choisies au hasard que sur des paires avec des contraintes de similarité strictes. Cependant, les meilleurs modèles par paires ne sont pas capables de battre les performances de prédiction du modèle simple de base. Ces deux études, RCFP et comparaisons par paires, visent à aborder la prédiction des propriétés d’une manière plus compréhensible. En utili- sant l’intuition et l’expérience des chimistes médicinaux dans le cadre de la modélisation prédictive, nous espérons encourager l’explicabilité en tant que composante nécessaire des modèles cheminformatiques prédictifs. / The relationships between the structure of chemical compounds and their properties are complex and high dimensional. In the drug development process, multiple properties of a compound often need to be optimized simultaneously, further complicating the task. This work explores two representations of chemical compounds for property prediction tasks. The goal of these suggested representations is improved explainability to better understand the compound property optimization process. First, we decompose the Extended Connectivity Fingerprint (ECFP) algorithm and make it more straightforward for human understanding. We replace a collision-prone hash function with a one-to-one substructure-to-bit relationship. We find that this change which does not translate to higher predictive performance of a multi- layer perceptron compared to ECFP. However, if the capacity of the predictor is lowered to that of a linear predictor, it does perform better than ECFP. Second, we apply machine learning to Matched Molecular Pair Analysis (MMPA), a drug development design paradigm. MMPA compares pairs of highly similar compounds, differing in structure by modification at one site. We train prediction models on pairs of compounds to predict differences in activity. We use pairwise similarity constraints like MMPA, but also use randomly sampled pairs to train the models. We find that models perform better on randomly chosen pairs than on pairs with strict similarity constraints. However, the best pairwise models are not able to beat the prediction performance of the simpler baseline single model. Both of these investigations, RCFP and pairwise comparisons, aim to approach property prediction in a more explainable way. By using intuition and experience of medicinal chemists within predictive modelling, we hope to encourage explainability as a necessary component of predictive cheminformatic models.