Resumo: O sistema imune, por meio da coordenação do funcionamento de várias células e proteínas, além de proteger contra infecções, atua na resposta do organismo contra células neoplásicas. As quimiocinas associam-se à modulação da resposta imune e apresentam importante papel na mediação do tráfego celular. O objetivo deste estudo é avaliar as quimiocinas, CCL2/MCP-1, CCL3/ MIP-1α, CCL4/MIP-1β, CCL5/RANTES e CXCL 8/IL-8 em mulheres com câncer epitelial de ovário (CEO). Métodos: Foram estudadas prospectivamente 16 pacientes com CEO e 18 pacientes sadias sem evidências de neoplasias malignas (grupo controle). As pacientes com CEO foram submetidas à laparotomia para citoredução. As dosagens das quimiocinas foram realizadas por meio da técnica de ensaio citofluorométrico com microesferas fluorescentes - Cytometric bead array (CBA) Foram utilizados os teste de Mann-Whitney e Kendall's tau quando apropriados, sendo o valor de p<0,05 considerado significativo. Resultados: A idade das pacientes variou de 23 a 89 anos (58,7 + 2,3 anos). O estadiamento do tumor (FIGO) foi I em 4 casos (25%), III em 5 casos (31,3%) e estádio IV em 7 casos (43,8%). As dosagens séricas de CCL2/MCP-1 e CCL4/MIP-1β foram menores nas pacientes com CEO em comparação com o grupo controle (p=0,021 e p=0,031; respectivamente). Não houve diferença entre os grupos nos níveis de CCL3/ MIP-1α, CCL5/RANTES e CXCL 8/IL-8. O estadiamento tumoral não se associou com os níveis séricos das quimiocinas. A dosagem sérica de CA-125 não apresentou correlação com as quimiocinas estudadas. A resposta imune pode estar associada ao estabelecimento/manutenção do CEO e o estudo das quimiocinas pode ser um mecanismo para esta avaliação. / Abstract: The dynamics of the host immune system enables defense against pathogenic agents and neoplasic cells through a wide range of mechanisms. Because chemokines are responsible for modulating the immune response in leukocyte migration processes to epithelial ovarian cancer (EOC)- affected tissues, we aimed to investigate CCL2/MCP-1, CCL3/ MIP-1 , CCL4/MIP-1 , CCL5/RANTES and CXCL 8/IL-8 in women with EOC. Methods: Sixteen patients diagnosed with EOC and 18 healthy women with no evidence of malign neoplasia (control group) aged from 23 to 89 years (mean SEM: 58.7+2.3 years) were included. The EOC patients underwent laparotomy and debulking surgery. Chemokines dosage assays were made using Cytometric bead array (CBA). Statistical analysis was performed using Mann-Whitney and Kendall's tau, and p<0.05 was regarded as significant. Results: The tumor staging (FIGO) was classified into: I in 4 cases (25%), III in 5 cases (31.3%) and stage IV in 7 cases (43.8%). Sera chemokine dosage of CCL2/MCP-1 and CCL4/MIP-1 were lower in EOC patients compared to the control group (p=0,021 and p=0,031; respectively). No significant difference was observed in the levels of CCL3/ MIP-1 , CCL5/RANTES and CXCL 8/IL-8 between groups. No association between the chemokines analyzed and the epithelial ovarian cancer staging was found, and CA125 was not correlated with chemokine dosage. Conclusion: The establishment of epithelial ovarian cancer may be correlated with the host immune response dynamics, and the study of chemokines could be regarded as a valid diagnostic tool for evaluating the extent of the disease. / Orientador: Paulo Traiman / Coorientador: Agnaldo Lopes da Silva Filho / Coorientador: Andréa Teixeira de Carvalho / Banca: Sergio Augusto Triginelli / Banca: Jorge Nahas / Mestre

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Pós-graduação em Patologia Molecular, 2012. / Submitted by Elna Araújo (elna@bce.unb.br) on 2012-09-12T23:34:13Z No. of bitstreams: 1 2012_MarianaCamposdaPazLopes.pdf: 4878833 bytes, checksum: 4e99914820a719bbaec1ce948e42b2d6 (MD5) / Approved for entry into archive by Patrícia Nunes da Silva(patricia@bce.unb.br) on 2012-09-13T17:44:04Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_MarianaCamposdaPazLopes.pdf: 4878833 bytes, checksum: 4e99914820a719bbaec1ce948e42b2d6 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-09-13T17:44:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_MarianaCamposdaPazLopes.pdf: 4878833 bytes, checksum: 4e99914820a719bbaec1ce948e42b2d6 (MD5) / Nanopartículas magnéticas são muito promissoras tanto para o tratamento como para o diagnóstico do câncer. Neste estudo, teve-se como objetivo desenvolver um material nanoestruturado constituído de nanopartículas de maghemita conjugadas ao anticorpo anti-antígeno carcinoembrionário (anti-CEA) suspensas em um fluido biocompatível (FM) para marcação de células que expressam o CEA, biomarcador característico de células de câncer colorretal e de mama. As nanopartículas do fluido desenvolvido – denominado FMCEA – apresentam um diâmetro hidrodinâmico médio de 500 nm e potencial zeta de -38 mV, conforme resultados obtidos em análise por espalhamento de luz dinâmico. A análise por espectroscopia Raman mostrou um pico em 1655 cm-1, observado apenas para o FMCEA, o que revela uma ligação amida entre o grupo amina do anti-CEA e o grupo carboxil das nanopartículas e indica a eficácia do processo da conjugação. ELISA e testes de coloração de Perls confirmaram que o FMCEA é específico para células que expressam o CEA e análises em microscopia eletrônica de transmissão mostraram que o anti-CEA conjugado nas nanopartículas do FMCEA facilita a interiorização das mesmas pelas células-alvo. Estudos in vivo mostraram que as nanopartículas do FM e do FMCEA se acumulam principalmente no fígado, nos rins e no baço após administração intravenosa e nos rins após administração intraperitoneal e que nanopartículas conjugadas ao anti-CEA chegam ao tumor em menor quantidade, porém permanecem nele por maior período de tempo. Além disso, o FMCEA se mostrou adequado para técnicas de imagem. A partir desses resultados, pode-se concluir que o FMCEA desenvolvido neste estudo é específico para células tumorais que expressam o CEA e, portanto, uma ferramenta teragnóstica promissora. _________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Magnetic nanoparticles are very promising for both treatment and diagnosis of cancer. This study was aimed to develop a nanosized material device consisted of nanosized maghemite particles coated with DMSA and surface-functionalized with anti-carcinoembryonic antigen (anti-CEA) suspended as a biocompatible magnetic fluid sample (FM) for targeting cell lines expressing CEA, a biomarker characteristic of colorectal and breast cancer cells. Anti-CEA conjugated nanoparticles of the as-developed magnetic fluid – labeled FMCEA – presented a mean hydrodynamic size of 500 nm and zeta potential of -38mV as observed by dynamic light scattering. Analysis by Raman spectroscopy showed a peak at 1655 cm-1 observed only in FMCEA, which reveals the amide bond between anti-CEA amine groups and nanoparticles carboxyl groups and the conjugation process efficiency. ELISA and Prussian blue iron staining tests confirmed that the as-prepared FMCEA is specific for CEA-expressing cells and transmission electron microscopy analyses showed that the anti-CEA conjugated onto nanoparticles facilitates their uptake by target cells. In vivo studies showed that nanoparticles of both fluids accumulate mainly in liver, kidneys and spleen after intravenous injection and in kidneys after intraperitoneal injection, and that anti-CEA conjugated nanoparticles come to tumor in less extent, but remain there for longer periods of time than nanoparticles without anti-CEA. Furthermore, FMCEA is adequate for imaging techniques. In conclusion, FMCEA can specifically target CEA, and it is therefore promising as a theragnostic tool for CEA-expressing tumors.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2008. / Submitted by Thaíza da Silva Santos (thaiza28@hotmail.com) on 2010-02-27T14:06:44Z No. of bitstreams: 1 Dissert_Leonora Maciel.pdf: 2358535 bytes, checksum: c780e93fed8baa9f9dfeafcc8a4ffe67 (MD5) / Approved for entry into archive by Lucila Saraiva(lucilasaraiva1@gmail.com) on 2010-03-02T22:50:02Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissert_Leonora Maciel.pdf: 2358535 bytes, checksum: c780e93fed8baa9f9dfeafcc8a4ffe67 (MD5) / Made available in DSpace on 2010-03-02T22:50:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissert_Leonora Maciel.pdf: 2358535 bytes, checksum: c780e93fed8baa9f9dfeafcc8a4ffe67 (MD5) Previous issue date: 2008-02-15 / A citologia esfoliativa é uma ferramenta diagnóstica importante, que pode ser de grande auxílio no diagnóstico das lesões neoplásicas, infecciosas e bolhosas que acometem a cavidade bucal. O sistema de Bethesda é um sistema de classificação que permite uma excelente interação entre o clínico e o patologista na análise dos esfregaços citopatológicos cérvicovaginais, decorrentes de lesões neoplásicas e virais causadas pelo papilomavírus. O objetivo desse trabalho foi o de utilizar o sistema de Bethesda na caracterização morfológica dos esfregaços citológicos de lesões escamosas que ocorrem na cavidade bucal avaliando a possibilidade de participação do papilomavírus na etiologia das mesmas. A amostra foi proveniente de 41 pacientes atendidos no Serviço de Estomatologia do HUB, que foram selecionados por apresentarem lesões clinicamente suspeitas de malignidade, lesões benignas de provável etiologia viral e por estarem em acompanhamento após tratamento de câncer oral. A biópsia cirúrgica com finalidade diagnóstica comparativa foi realizada em 28 pacientes. A reação em cadeia da polimerase (PCR) para pesquisar papilomavírus (HPV) foi feita em 26 pacientes. A análise comparativa entre o diagnóstico citológico utilizando os critérios de Bethesda e o histológico mostrou que houve concordância entre os mesmos. Quando foi feita a comparação entre os achados morfológicos resultantes do efeito citopático decorrente da ação viral nas células e o resultado da reação em cadeia da polimerase, não houve correlação entre os mesmos. A citologia esfoliativa foi considerada uma ferramenta útil no diagnóstico das lesões escamosas orais, porém a biópsia será sempre necessária para confirmar o diagnóstico em casos suspeitos de malignidade. As alterações citoarquiteturais causadas pelo papilomavírus nas células escamosas da cavidade bucal não são exuberantes o suficiente para permitir o diagnóstico etiológico, sendo necessária a reação em cadeia da polimerase para detectar a presença do vírus nas células. ____________________________________________________________________________________ ABSTRACT / The exfoliative cytology is a important diagnostic tool, that can give a great aid in the diagnosis of neoplasics, infectious and blisted’s lesions that attack the buccal cavity. The system of Bethesda is a classification’s system that allows an excellent interaction between the doctor and the pathologist in the analysis of cytopathologics cervicovaginals’ smears, resulting from neoplasics and viral lesions, caused by the papilomavírus. The objective of this work was to verify the applicability of the Bethesda’s System in the morphologic characterization of the cytological smears of scamous lesions that can happen in the oral cavity, evaluating the possibility of participation of the papilomavírus in the aetiology in the same ones. The sample was originated from 41 patients assisted in the stomatologic’s service of HUB that were selected for present the lesions clinically malignity suspicious, benign lesions of probable viral’s aetiology or because they were in attendance after treatment of oral cancer. The chain reaction of the polimerase (PCR) to research papilomavírus (HPV) was made in 26 patient. The comparative analysis among the cytological diagnosis using the Bethesda’s criterions and the histological showed that there was agreement among the same ones. When it was made the comparison among the morphologic discoveries resultants of the citopatic effect due the viral action in the cells and the result of the chain reaction of the polimerase, there was not correlation among the same ones. The exfoliative cytology was considered an usual tool in the diagnosis of the oral scamous lesions , however, the biopsy was utility always necessary to confirm the diagnosis in malignity suspicious cases. The alterations cytoarchiteturals caused by the papilomavírus in the scamous cells of the oral cavity are not exuberant enough to allow the etiological diagnosis, being necessary the chain reaction of the polimerase to detect the presence of the virus in the cells.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2009. / Submitted by Jaqueline Ferreira de Souza (jaquefs.braz@gmail.com) on 2010-03-08T18:41:07Z No. of bitstreams: 1 2009_AnaMariaGoncalvesRebelo.pdf: 1466769 bytes, checksum: 81b9ba2a742586eee136a7e47871b45d (MD5) / Approved for entry into archive by Lucila Saraiva(lucilasaraiva1@gmail.com) on 2010-05-20T18:59:55Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2009_AnaMariaGoncalvesRebelo.pdf: 1466769 bytes, checksum: 81b9ba2a742586eee136a7e47871b45d (MD5) / Made available in DSpace on 2010-05-20T18:59:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2009_AnaMariaGoncalvesRebelo.pdf: 1466769 bytes, checksum: 81b9ba2a742586eee136a7e47871b45d (MD5) Previous issue date: 2009 / O câncer de mama é o mais comum entre mulheres em todo o mundo e o que ais causa mortes entre brasileiras. O diagnóstico precoce é imprescindível para o sucesso terapêutico dessa neoplasia e dentre seus principais fatores prognósticos pode-se citar o tamanho tumoral e o status dos linfonodos sentinelas. O presente trabalho é um estudo transversal realizado com uma amostra de 44 pacientes com diagnóstico de carcinoma ductal invasor de mama e submetidas a tratamento cirúrgico primário no HUB nos anos de 2007 e 2008, tendo como principal objetivo avaliar a associação entre a expressão imuno-histoquímica do VEGF e do Bcl-2 nessa neoplasia com o tamanho tumoral e status dos linfonodos sentinelas no momento do diagnóstico histopatológico da doença. Não se verificou associação entre expressão imuno-histoquímica do VEGF e tumores maiores do que 2,0 cm, mas observou-se associação estatisticamente significativa entre expressão tumoral do Bcl-2 e tamanho tumoral menor ou igual a 2,0cm. Embora tenha existido associação entre imunorreatividade tumoral do VEGF e presença de linfonodos axilares comprometidos, assim como entre expressão do Bcl-2 e linfonodos axilares livres de neoplasia, elas não foram estatisticamente significativas. Nossos resultados estão parcialmente de acordo com os dados da literatura, mostrando que no momento do diagnóstico histopatológico de carcinoma ductal invasor de mama o VEGF tem potencial para ser utilizado como fator de mau prognóstico enquanto que o Bcl-2 pode ser utilizado como fator de bom prognóstico, no entanto são necessários estudos complementares, ampliando-se a amostra analisada e realizando-se estudos prognósticos de longo prazo. ______________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Breast cancer is the most common cancer among women worldwide and is the first cause of mortality in Brazilian women. Early diagnostic is essential for the success in treatment. The tumor’s size and sentinel lymph node status are the main prognostic factors. This study used 44 patients with ductal invasive breast carcinoma submitted to a primary surgical treatment in HUB from 2007 to 2008. Our aim was evaluated the relation between VEGF and Bcl-2 expression in breast cancer by immunohistochemistry and the tumor’s size, lymph node status at the moment of histopathological diagnostic. In this study high VEGF expression wasn’t associated with tumor bigger than 2,0 cm and high Bcl-2 expression was strongly associated with the size of the tumor less than or equal to 2,0 cm. High VEGF expression was associated with neoplastic nodal involvement and high Bcl-2 expression was associated with axillary nodes negatives, but both weren’t statistical significative. Our results agree partiality with the literature data, therefore at the moment of histopathological diagnostic of breast invasive carcinoma ductal the VEGF can serve as poor prognostic factor, meanwhile the Bcl-2 can serve as good prognostic factor. Although there are a necessity of complementary studies which could increase the sample assayed and long-term prognostics studies

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2010. / Submitted by claudia teixeira (claudiadtx@gmail.com) on 2011-06-17T21:49:28Z No. of bitstreams: 1 2010_JoseMarcioSoaresLeite.pdf: 1235892 bytes, checksum: 36c5696c2dad6e13f33135da39c70ba1 (MD5) / Rejected by Elna Araújo(elna@bce.unb.br), reason: Olá Cláudia, protege e troca o arquivo ok? Abs, Elna on 2011-06-17T21:53:53Z (GMT) / Submitted by claudia teixeira (claudiadtx@gmail.com) on 2011-06-17T22:50:58Z No. of bitstreams: 1 2010_JoseMarcioSoaresLeite.pdf: 1235892 bytes, checksum: 36c5696c2dad6e13f33135da39c70ba1 (MD5) / Approved for entry into archive by Marília Freitas(marilia@bce.unb.br) on 2011-06-20T12:02:59Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_JoseMarcioSoaresLeite.pdf: 1235892 bytes, checksum: 36c5696c2dad6e13f33135da39c70ba1 (MD5) / Made available in DSpace on 2011-06-20T12:02:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010_JoseMarcioSoaresLeite.pdf: 1235892 bytes, checksum: 36c5696c2dad6e13f33135da39c70ba1 (MD5) / Este estudo transversal teve o objetivo de coletar, por meio da aplicacao de questionarios, informaçoes sobre a vigilancia em saude de cancer de colo de utero, sua incidencia e os fatores de risco, condicionantes e/ou determinantes do processo saude-doenca (idade, estado civil, grupo etnico, renda, ocupação, escolaridade, historia familiar de cancer, consumo de alcool e de tabaco, uso de contraceptivo oral, numero de parceiros, idade do primeiro intercurso sexual, etc), assim como de acessibilidade, diagnostico e tratamento na rede de servicos de saude. A amostra consistiu de 536 mulheres de 25 a 59 anos de idade, residentes na localidade do Jardim Tropical, no municipio de São Jose de Ribamar-MA. Para identificarmos quais os fatores estudados que estavam associados com o cancer de colo de utero ou com o aumento da mortalidade por este tipo de cancer, foi utilizado o modelo de regressão logistica. Tambem foram estimados os odds ratios (OR) e seus intervalos respectivos de confianca de 95%. Apos analise dos dados, foi constatado que grande parte da amostra se mostrava na faixa etaria de maior incidencia do cancer de colo uterino (45,5%), apresentava uma situação conjugal instavel, nivel educacional minimo (78,7%), baixa renda (58,3%), consumiam bebidas alcoolicas (56,4%), tinham, no momento, ou ja tiveram antes, habito do tabagismo (57,0%), e apresentou um limitado conhecimento sobre a prevenção do cancer do colo do utero, os fatores de risco, o processo de desenvolvimento da doenca e a periodicidade de realização do exame preventivo. Alem disso, foi verificada a ausencia de um servico de vigilancia em saude estruturado e de uma rede de atencão oncologica organizada por niveis de atenção na localidade estudada. Assim, são necessarias mais pesquisas na busca da construção de um modelo preditor para a doenca cancer do colo do utero que considere a importancia da vigilancia em saude no rastreamento, no acesso aos servicos de saude, no diagnostico precoce, no inicio imediato do tratamento, segundo o protocolo clinico-cirurgico sua incidencia, e o estadio da enfermidade, alem dos cuidados paliativos. _________________________________________________________________________________ ABSTRACT / The purpose of this cross-sectional study was to investigate the importance of health vigilance in the prevention of cervical cancer through the application of questionnaires about the incidence and risk factors, with significance or not, of this disease (including gender, age, marital status, ethnic group, income, occupation, educational attainment, family history of cancer, consumption of alcohol and tobacco, use of oral contraceptives, age of first sexual intercourse, etc.), as well as the accessibility, diagnosis and treatment provided by health services. The sample consisted of 536 women between 25 and 59 years old living in Jardim Tropical, a locality of the municipality of São José de Ribamar, Maranhão, Brazil. To identify which risk factors were associated with cervical cancer or with an increase in the mortality rate of this kind of cancer, a logistic regression model was used. The odds ratios (OR) and their respective 95% confidence intervals were also calculated. The majority of the sample was at the age of highest incidence of cervical cancer (45.5%), had an unstable conjugal situation, minimal educational level (78.7%), low income (58.3%), consumed alcoholic beverages (56.4%), had a history of smoking (57.0%), and possessed limited knowledge about the prevention of cervical cancer, the risk factors, the development of the disease and the recommended frequency of preventive exams. Moreover, the lack of a structured hierarchical service for health vigilance and oncological screening in the area was observed. Therefore, more research is necessary to construct a predictive model for cervical cancer that considers the importance of vigilance in obtaining access to health services, in the screening and precocious diagnosis of cervical cancer, in the initiation of the treatment according to the surgical and clinical protocols of this pathology, and in the further stages of the disease, beyond palliative care.

Submitted by Rafael Santana (rafael.silvasantana@ufpe.br) on 2018-01-30T18:10:37Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) dissertacao-final-20-02-17-flaviana-santos.pdf: 2669855 bytes, checksum: 6adfde7488125d7d0a4e88e4bf9d3e02 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-01-30T18:10:37Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) dissertacao-final-20-02-17-flaviana-santos.pdf: 2669855 bytes, checksum: 6adfde7488125d7d0a4e88e4bf9d3e02 (MD5) Previous issue date: 2016-03-07 / CAPES / O câncer se configura como umas das principais causas de morte no Brasil e no mundo. Apesar dos avanços científicos em relação aos tratamentos disponíveis, estes possuem ainda baixa seletividade e graves efeitos colaterais, além da possibilidade de desenvolvimento dos pacientes desenvolverem resistência a quimioterapia. O objetivo deste trabalho foi de avaliar a atividade anticâncer dos derivados tiofênicos SB-44, SB-83 e SB-200 e do derivado tiazacridínico LPSF/AA-29. Inicialmente avaliou-se o efeito citotóxico destes derivados na linhagem normal de fibroblastos (HFF-1) e em s células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) provenientes de voluntários sadios, nas doses de 25, 50 e 75 M, utilizando o método MTT. Posteriormente foi avaliada a citotoxicidade dos derivados em células tumorais de adenocarcinoma de mama (MCF-7) nas doses 1, 10, 25 50 e 75 M. O efeito destes derivados na indução da morte, na interferência no ciclo celular e na migração também foi avaliado nas doses do IC50. Ademais investigou-se o mecanismo de ação dos compostos que apresentaram maior atividade, na qual foi avaliado a clivagem das caspase 7 e a capacidade de inibição da enzima topoisomerase II. Os fármacos de referências utilizados foram a doxorrubicina e o etoposídeo. Como resultados, foi observado que os compostos SB-44 e SB-83 e LPSF/AA-29 apresentaram seletividade frente ás células normais, pois eles só apresentaram atividade citotóxica frente as células tumorais (IC50<75M), enquanto que o derivado SB-200 mostrouse citotóxico em células normais com IC50 52,13 M. Todos os compostos tiofênicos e o derivado tiazacridínico LPSF/AA-29 apresentaram atividade citostática frente a linhagem tumoral de mama. O composto SB-200 foi o que apresentou o menor IC50, de 14,86 µM. Todos os derivados tiofênicos aumentaram significativamente a porcentagem de células na fase G0/G1 enquanto que o derivado LPSF/AA-29 não alterou significativamente o ciclo celular das células MCF-7. Somente os compostos SB-83 e LPSF/AA-29 inibiram significativamente a migração celular da linhagem MCF-7 nas doses do IC50 e IC25, respectivamente. O composto SB-200 aumentou de 3,5% para 35,35% a porcentagem de células em apoptose comparado as células não tratadas (p= 0,0002), enquanto que o composto LPSF/AA-29 aumentou a porcentagem para 56,24% de células em apoptose (p= 0,0015). Ademais apenas o composto LPSF/AA-29 conseguiu induzir a clivagem das caspase 7 aumentando a porcentagem de células marcadas de 6,43% (células não tratadas) para 61%, na dose do IC50. Adicionalmente, o composto tiazacridínico LPSF/AA-29 teve a capacidade de inibir a enzima topoisomerase II. Os compostos SB-200 e o LPSF/AA-29 também foram citotóxicos para as células de câncer de mama quando estas foram cultivadas em cultura tridimensional. Desta forma, os resultados obtidos indicam que os compostos SB-200 e LPSF/AA-29 apresentaram potencial atividade antitumoral frente à linhagem de câncer de mama MCF-7, com perspectivas para futuros ensaios in vivo. / Cancer is one of the leading causes of death in Brazil and in the world. Despite scientific advances in the available treatments, they still have low selectivity and serious side effects, besides the possibility of the development of chemotherapy resistance. The aim of this study was to evaluate the anticancer activity of thiophenic derivatives SB-44, SB-83 and SB-200 and the thiazacridine derivative LPSF/AA-29. The cytotoxic effect of these derivatives was evaluated in normal fibroblast cell line (HFF-1) and peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from healthy volunteers at doses of 25, 50 and 75 μM using the MTT method. Subsequently, the cytotoxicity of the derivatives was evaluated in breast adenocarcinoma tumor cells (MCF-7) at doses 1, 10, 25, 50 and 75 μM. The effect of these derivatives on cell death induction, cell cycle interference and migration were also evaluated using IC50 doses. Subsequently, the mechanism of action of the compounds with better activity was investigated, in which were evaluated caspase 7 cleavage and the ability to inhibit the enzyme topoisomerase II. Doxorubicin and etoposide were used as reference drugs. As results, SB-44 and SB-83 presented selectivity against normal cells, since they only showed cytotoxicity against tumor cells (IC50< 75M), while SB-200 derivative was cytotoxic in normal cells with IC50 = 52.13 μM. All thiophenic compounds and the thiazacridine derivative LPSF/AA-29 showed cytostatic activity against the breast tumor cell line. SB-200 compound had the lowest IC50 value (14.86 μM). All thiophenic derivatives significantly increased the percentage of cells in G0/G1 phase, while LPSF/AA-29 derivative did not significantly alter cell cycle progression of MCF-7 cells. Only SB-83 and LPSF/AA-29 significantly inhibited cell migration in MCF-7 cell line at IC50 and IC25 doses, respectively. The SB-200 compound increased from 3.5% to 35.35% the percentage of cells in apoptosis when compared to untreated cells (p = 0.0002). LPSF/AA-29 compound increased the percentage of cells in apoptosis to 56.24% (p = 0.0015). In addition, only LPSF/AA-29 induced caspase 7 cleavage by increasing the percentage of labeled cells from 6.43% (untreated cells) to 61% when treated at IC50 dose. In addition, the LPSF/AA-29 thiazacridine compound had the ability to inhibit the enzyme topoisomerase II. Compounds SB200 and LPSF/AA-29 were also potential cytotoxic to breast cancer cells cultured in threedimensional culture. Thus, results indicate that compounds SB-200 and LPSF/AA-29 showed antitumor activity against MCF-7 breast cancer cell line, with prospects for future in vivo trials.

Submitted by Fernanda Rodrigues de Lima (fernanda.rlima@ufpe.br) on 2018-07-09T19:49:05Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Julia Furtado Campos.pdf: 11047535 bytes, checksum: 034f90acd134b2fd13345d6bd4bc9b21 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-09T19:49:05Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Julia Furtado Campos.pdf: 11047535 bytes, checksum: 034f90acd134b2fd13345d6bd4bc9b21 (MD5) Previous issue date: 2013-08-29 / CNPQ / Anéis oxazolidínicos têm sido utilizados na formulação de compostos com atividade antibacteriana, antifúngica, hipoglicêmica, anticonvulsivante e anti-câncer. Esta tese teve como objetivo a síntese e avaliação da atividade antitumoral de cinco novos derivados 2-tioxo-oxazolidínicos. Os compostos foram sintetizados no Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos (LPSF) do Núcleo de Pesquisa para Inovação Terapêutica Suely Galdino (NUPIT-SG), da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). A caracterização estrutural das novas moléculas foi confirmada utilizando-se infravermelho (IV), ressonância magnética nuclear de próton (RMN ¹H) e de carbono 13 (RMN ¹³C), além da espectrometria de massa. A seletividade dos compostos foi avaliada em células mononucleares de sangue periférico (PBMC), e a citotoxicidade em sete linhagens tumorais: HL-60 (leucemia promielocítica aguda), HL-60/MX1 (leucemia promielocítica aguda, resistente a quimioterápicos), CCRF-CEM (leucemia linfoblástica aguda), NG97 (glioblastoma), T47D (câncer de mama), Raji (linfoma de Burkitt) e Jurkat (leucemia de células T). A expressão dos genes p21, BID, GADD153, RIP-3 e PPARγ, associados à supressão do processo tumorigênico, foi quantificada por PCR em tempo real na linhagem HL-60. Dentre os compostos avaliados, o LPSF/NB-5 (5-(3,4-bis-benzilóxi-benzilideno)-3-etil-2-tioxo-oxazolidin-4-ona) apresentou atividade mais pronunciada, inibindo o crescimento de todas as linhagens celulares testadas. O composto LPSF/NB-4 (3-etil-5-(4-pirrolidin-1-il-benzilideno)-2-tioxo-oxazolidin-4-ona) apresentou citotoxicidade mais elevada frente às células Jurkat (IC₅₀ 15,19 µM), e o composto LPSF/NB-3 (5-(4-cloro-benzilideno)-3-etil-2-tioxo-oxazolidin-4-ona) mostrou melhor atividade anticâncer em células de leucemia aguda (HL-60, IC₅₀ 17,84 µM). Apenas o derivado contendo anel pirrolidina, LPSF/NB-4, induziu significantemente a apoptose nas células de leucemia aguda (p=0,001). Todos os compostos induziram aumento significante na expressão do gene pró-apoptose BID (p<0,05). O derivado contendo cloro em sua estrutura, LPSF/NB-3, modulou significantemente a expressão dos genes RIPK3 (p=0,02) e DDIT3 (p=0,014); enquanto o LPSF/NB-2 (5-(4-bromo-benzilideno)-3-etil-2-tioxo-oxazolidin-4-ona), contendo bromo, induziu um aumento na expressão dos genes CDKN1A/P21 (p=0,03) e PPARγ (p=0,0006). Nossos resultados sugerem que o composto LPSF/NB-5 apresentou efeitos antitumorais em células de tumores sólidos e hematopoiéticos, enquanto outros derivados produziram maior atividade antitumoral em células de leucemias. Em células de leucemia aguda, os derivados 2-tioxo-oxazolidínicos modularam a expressão de genes envolvidos em apoptose, estresse de retículo endoplasmático, necroptose e inflamação. / Oxazolidinedione rings are being used to formulate compounds that exhibit antibacterial, antifungal, antidiabetic, anticonvulsant and anticancer activity. This work aimed to investigate anticancer potential of five novel 2-thioxo-oxazolidin-4-one synthetic derivatives. First, we performed cytotoxicity assays in Peripheral Blood Mononuclear Cells (PBMC) from healthy individuals and in six tumor cell lines. In order to understand the cell death induction mechanism, we performed a flow cytometry assay and we evaluated the expression of genes involved in different cell death process. We found that these oxazolinedione derivatives were not cytotoxic (IC₅₀>75 µM) in PBMC and the 5-(3,4-bis-benzyloxy-benzilidene)-3-ethyl-2-thioxo-oxazolidin-4-one (LPSF/NB-5) showed the best results in cancer cells, inhibiting the growth of all tumor cell lines tested. The LPSF/NB-4 exhibited the highest cytotoxicity to Jurkat cells (IC₅₀ 15.19 µM) and the LPSF/NB-3 showed better anticancer effects in HL-60 acute leukemia cells (17.84 µM). Only the derivative containing pyrrolidine group, LPSF/NB-4, significantly induced apoptosis of acute leukemia cells (p=0.001). All oxazolidinedione compounds induced a significant increase in the expression of pro-apoptotic gene BID (p<0.05). The derivative containing chlorine in its structure (LPSF/NB-3) significantly modulated the expression of RIPK3 (p=0.02) and DDIT3 (p=0.014); while NB2 that has bromide atom, induced an increase of cyclin-dependent kinase inhibitor 1A (CDKN1A/P21) gene (p=0.03) and in PPARγ gene (p=0.0006). Our results suggested that the LPSF/NB5 showed antitumor effects in solid and hematopoietic cancer cells, while other derivatives produced higher activity against hematopoietic cells. In acute leukemia cells, oxazolidinedione derivatives modulated the expression of genes involved in apoptosis, ER stress, necroptosis and inflammation.

Submitted by Pedro Barros (pedro.silvabarros@ufpe.br) on 2018-07-11T19:12:54Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Mardonny Bruno de Oliveira Chagas.pdf: 3293668 bytes, checksum: 8c8e79e85772cdd06b9cb80525cbf57f (MD5) / Approved for entry into archive by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-07-17T23:00:54Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Mardonny Bruno de Oliveira Chagas.pdf: 3293668 bytes, checksum: 8c8e79e85772cdd06b9cb80525cbf57f (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-17T23:00:54Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Mardonny Bruno de Oliveira Chagas.pdf: 3293668 bytes, checksum: 8c8e79e85772cdd06b9cb80525cbf57f (MD5) Previous issue date: 2016-01-28 / FACEPE / O câncer está entre as principais causas de morte no mundo e apesar dos avanços na área, os tratamentos disponíveis ainda estão associados à baixa seletividade, efeitos colaterais e resistência do tumor a quimioterapia. Por isso, faz-se necessária a busca por fármacos antineoplásicos mais eficazes e menos tóxicos. As acridinas e seus análogos estruturais são moléculas que possuem propriedade intercalante com os pares de bases do DNA constituindo, assim, eficazes e promissores agentes anticâncer. Neste sentido, foram avaliados sete agentes tiazacridínicos, LPSF/AA29, -35, -36, -39, -40, -41, -48 e um imidazacridínico, LPSF/AC05 frente à linhagens tumorais de origem diversa. Os resultados revelaram que os agentes apresentaram valores de IC₅₀ entre 0,25 a 97,11 μM. Todos os agentes foram submetidos ao ensaio de citotoxicidade com PBMCs e apresentaram valores de IC₅₀ >100 μM. O composto LPSF/AC05 demonstrou-se menos tóxico que o fármaco de referência, doxorrubicina, em células não tumorais de mama. O mecanismo da indução de morte e os efeitos sobre o ciclo celular após tratamento com os compostos também foram avaliados. A análise através da citometria de fluxo revelou que os compostos LPSF/AA29, LPSF/AA36 e LPSF/AC05 aumentaram significativamente a porcentagem de células apoptóticas. Ademais, LPSF/AA29 e LPSF/AA36 induziram um arrasto para a fase G2/M do ciclo celular, enquanto, LPSF/AC05 induziu arrasto nas fases G0/G1 e G2/M em linhagens de leucemias/linfomas e mama, respectivamente. LPSF/AC05 ainda mostrou-se inibidor da atividade da enzima topoisomerase II e da migração celular em MCF-7. Estes dados reforçam o potencial citotóxico das acridinas e seus análogos e indicam que estes compostos possuem potencial para contribuir no desenvolvimento ou servir de base para novos agentes contra o câncer. / Cancer is among the leading causes of death worldwide and despite advances in the area, the available treatments are still associated with low selectivity, side effects and resistance to chemotherapy. Therefore, it is necessary search for more effective and less toxic anticancer drugs. The acridines and analogues are molecules that have intercalation property with DNA base pairs thus constituting effective and promising anticancer agents. In this direction, we evaluated seven thiazacridine compounds, LPSF/AA29, -35, -36, -39, -40, -41, -48 and one imidazacridine, LPSF/AC05 against tumor cell lines of different origin. Results showed that the compounds showed IC₅₀ values 0.25 to 97.10 μM. All agents were subjected to the toxicity assay with PBMC showed values IC₅₀ >100 μM. The compound LPSF/AC05 demonstrated less toxicity than the reference drug doxorubicin in breast non-tumor cells. The death induction mechanism and effects on the cell cycle after treatment with compounds were also evaluated. The analysis by flow cytometry revealed that the compounds LPSF/AA29, LPSF/AA36 and LPSF/AC05 significantly increased the percentage of apoptotic cells. Moreover LPSF/AA29 and LPSF/AA36 induced arrest for the G2/M phase of the cell cycle, while LPSF/AC05 induced arrest in the G0/G1 and G2/M phase in a cell lines leukemia/ lymphomas and breast, respectively. LPSF/AC05 also proved inhibitor of topoisomerase II enzyme activity and cell migration in MCF-7. These data reinforce the cytotoxic potential of acridines and analogues indicating that these compounds have potential to contribute in the development or provide the basis for new agents against cancer.

Orientadores : Jose Vassallo, Sergio Luiz de Faria / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-27T23:02:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Salome_LucianaGusmaodeAndradeLima_M.pdf: 14132329 bytes, checksum: 5490ed655e75a237f6dbcb4827b6a8b2 (MD5) Previous issue date: 2000 / Resumo: o presente trabalho é um estudo retrospectivo, que tem como objetivo avaliar a expressão de alguns marcadores imuno-histoquímicos- ER, CEA , vimentina, p53, cerbB-2 e bcl-2 - em casos de carcinoma mamário em relação ao seguimento clínico observado nas pacientes que compõem o grupo estudado, visando estabelecer o valor prognóstico de cada um destes marcadores, bem como uma possível relação entre suas expressões. Foram estudados 40 casos de carcinoma mamário, nos quais foi feita uma revisão do diagnóstico histopatológico e em seguida o estudo imuno-histoquímico, com classificação da reação segundo o percentual de células positivas. Para a análise estatística foram utilizados os testes Qui- quadrado, Kaplan- Meyer, regressão Cox e Cox- Mantel. Não houve relação estatisticamente significativa isolada de nenhum marcador com o prognóstico, apenas o C-erb-B2 mostrou uma tendência de associação entre sua expressão e melhor prognóstico (p= 0,09). Não houve em nosso estudo nenhuma associação significativa entre a expressão dos marcadores estudados, porém observou-se uma tendência de relação inversa entre a expressão de vimentina e ER (p=0,05). Observamos ainda, embora não tenha sido estatisticamente significativa, uma tendência de associação da expressão do p53 corri pior prognóstico, o que está em concordância com as conclusões observadas por outros autores / Abstract: The current work is a retrospective study, having as a goal to evaluate some immuno-histochemical markers' expression- ER, CEA, vimentin, p53, cerbB-2 and bcl-2 - in mammary carcinoma cases regarding the clinical follow-up observed in patients forming the studied group, aiming to establish the prognostic value of each one of these markers, as well as a possible connection between their expressions. 40 mammary carcinoma cases were studied, in which a review of the histopathologic diagnosis was made followed by the immuno-histochemical study, classifying the reactions according to the percentage of positive cells. For statistical analysis the Chi- square test, Kaplan- Meyer, Cox regression and Cox- Mantel were used. No statistical association was observed between immuno-histochemical markers and prognosis.Only the C-erb-b2 marker showed tendency to associate its positiveness to better prognosis (p= 0,09). There was no meaningful connection between the studied markers' expression in our study, however it was noticed an inverse correlation tendency between the expression of vimentin and ER (p=0,05). We have also observed, though it was not statistically meaningful, a trend for connection between p53 's expression and worse prognosis, what is according to the findings of other authors / Mestrado / Anatomia Patologica / Mestre em Ciências Médicas

Orientadores: Luiz Paulo Kowalski, Oslei Paes de Almeida / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba. / Made available in DSpace on 2018-08-12T21:46:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mariano_FernandaViviane_M.pdf: 2260766 bytes, checksum: 9d916cd6b44b24dfe9804dc33b654b5a (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: As neoplasias de glândulas salivares são raras com incidência anual de 0,4 a 3,5 casos por 100.000 pessoas. Correspondem a cerca de 2 a 6,5% de todos os tumores da egião de cabeça e pescoço. A freqüência de neoplasias malignas varia de 0,4 a 2,6 casos por 100.000 pessoas e o tipo mais comum é o carcinoma mucoepidermóide. O local mais freqüentemente acometido é a glândula parótida, seguida das glândulas salivares menores, submandibular e sublingual. A probabilidade de pacientes com tumores de glândulas salivares desenvolverem metástases à distância está associada com o tipo histológico dos tumores, sendo mais comumente relacionada ao carcinoma adenóide cístico, carcinoma mucoepidermóide de alto grau, carcinoma de ducto salivar e tumores localizados na glândula submandibular, base de língua e tumores faringeanos. O objetivo deste estudo foi avaliar as características clínicas e histopatológicas de carcinomas de glândulas salivares maiores tratados no Hospital A.C. Camargo, São Paulo, de 1953 a 2004, a fim de identificar fatores de risco associados ao desenvolvimento de metástases à distância e sua importância prognóstica. Os dados clínicos foram obtidos através dos prontuários médicos dos pacientes e transferidos para fichas clínicas padronizadas para o estudo. O número total de casos estudados foi de 255, dos quais 57 pacientes desenvolveram metástases à distância, sendo a glândula submandibular o local primário mais relacionado e o pulmão o sítio metastático mais comum. Não houve diferença estatística entre os gêneros. O tipo histológico mais encontrado nos casos com metástase foi o carcinoma adenóide cístico. Os fatores associados a pior prognóstico foram: ocorrência de paralisia facial, invasão de estruturas adjacentes, tumores localizados na glândula submandibular, comprometimento linfonodal, estádio clínico avançado, presença de tumor residual e desenvolvimento de metástase à distância. Os resultados deste trabalho permitiram obter informações sobre as principais características clínicas e patológicas dos carcinomas de glândulas salivares maiores e identificar que indivíduos portadores de carcinoma adenóide cístico apresentam o maior risco de desenvolvimento de metástase à distância. / Abstract: Salivary gland tumors are rare with annual incidence around of 0.4 to 13.5 cases per 100,000 people. They correspond about 2 to 6.5% of all tumors from head and neck region. The frequency of malignant tumors varies from 0.4 to 2.6 cases per 100,000 people and the more common type is the mucoepidermoid carcinoma, occurring preferentially in the parotid gland, followed of minor salivary glands, submandibular and sublingual. The probability of patients with salivary gland tumors to develop distant metastasis is associate with histology type of tumor, being more commonly related with adenoid cystic carcinoma, high-grade mucoepidermoid carcinoma, salivary duct carcinoma and tumors localized in the submandibular gland, base of the tongue, and pharynx. The objective of this study was to evaluate the clinical characteristics of patients with carcinomas of major salivary glands treated in the A.C. Camargo Hospital, São Paulo, from 1953 to 2004, to identify risk factors associated to the development of distant metastasis and its prognostic importance. The clinical data was obtained reviewing the medical charts of the patients and transferred to the standardized data collection forms. The total number of studied cases was 255, of these 57 patients had developed distant metastasis, being the submandibular gland the primary tumor site most frequently related. The lung was the most common metastatic site. There was no statistical difference between genders. The histological type more frequently associated with distant metastasis was adenoid cystic carcinoma. The factors associated with poor outcomes were: facial paralysis, invasion of adjacent structures, tumors from submandibular, positive lymph nodes, advanced clinical stage, presence of residual tumor, and distant metastasis. The results of this work had allowed to get information concerning the main clinical and pathological characteristics of major salivary glands carcinomas and to identify that individuals with adenoid cystic carcinoma had the highest risk of development of distant metastasis. / Mestrado / Estomatologia / Mestre em Estomatopatologia