INTRODUÇÃO: As recidivas e as metástases são os fatores responsáveis pela morte de pacientes com câncer de pulmão (representando 90% dos casos), indicando a necessidade de conhecer as múltiplas vias sinalizadoras envolvidas em sua patogênese, progressão, invasão e metástase. Adenocarcinomas e carcinomas de grandes células invadem primariamente vasos sanguíneos e linfáticos, metastatizando à distância. Já os carcinomas de células escamosas envolvem diretamente o mediastino, sobretudo, linfonodos e pericárdio. Carcinomas neuroendócrinos de baixo grau (carcinoides típicos e atípicos) invadem e metastatizam apesar de serem indolentes, enquanto que carcinomas neuroendócrinos de alto grau (carcinoma neuroendócrino de grandes células e carcinoma de pequenas células), rapidamente metastatizam à distância. Esse espectro diferencial de invasividade nos carcinomas de pulmão ainda não pôde ser definitivamente demarcado por biomarcadores, sobretudo nas variantes neuroendócrinas. Neste aspecto, acredita-se que a EMT esteja mais intimamente envolvida no processo de invasão, despontando como potencial biomarcador. OBJETIVO: Realizar o mapeamento genético da EMT nos carcinomas pulmonares, estabelecendo uma assinatura gênica capaz de prever o potencial de invasão nos diferentes tipos histológicos do câncer de pulmão. MÉTODOS: Espécimes de tumores ressecados cirurgicamente e criopreservados de 60 pacientes foram submetidos a análise de expressão gênica através da qPCR em tempo real, por meio do kit RT2 Profiler PCR array para a EMT com 84 genes de interesse. RESULTADOS: Observou-se a elevada expressão de 24 genes (AKT1, COL1A2, COL3A1, COL5A2, DSP, EGFR, FR11, GSK3B, ILK, ITGA5, ITGAV, ITGB1, JAG1, MAP1B, MMP2, MMP3, SNAI2, SPARC, SPP1, STAT3, TCF3, TGF?3, VPS13A, WNT5A) que participam do processo da EMT e atuam no desenvolvimento da neoplasia pulmonar. Tumores em estádio avançado e com metástases linfonodais apresentaram significante maior expressão dos seguintes genes, COL1A2, COL5A2, DSP, EGFR, FR11, GSK3B, ILK, ITGAV, ITGB1, MAP1B, SNAI2 e VPS13A. Comparando-se carcinomas nãoneuroendócrinos (CEC e AD) e neuroendócrinos (CT, CA, CPPC, CNEGC), observou-se que os neuroendócrinos apresentaram elevada expressão significativa dos genes: FR11, GSK3B, ILK, ITGB1, JAG1, MAP1B e VPS13A. Em relação à sobrevida, a análise univariada demonstrou menor sobrevida para pacientes em estádio avançado do tumor com metástase linfonodal e portador de carcinoma neuroendócrino que apresenta a hiperxpressão de todos os 24 genes da EMT, com exceção dos genes COL3A1 e SPP1. Pela análise multivariada demonstrou-se que pacientes com carcinomas neuroendócrinos com expressão elevada de MMP2 e SPARC apresentaram maior risco de morte (OR 5,41 e 4,94, respectivamente), enquanto que pacientes portadores de carcinomas de células escamosas ou adenocarcinomas com baixa expressão gênica de ILK, SPP1, COL1A2, ITGB1 apresentaram menor risco de morte (OR -7,02; -0,4, -1,3 e -3,02). CONCLUSÃO: Através do presente estudo estabeleceu-se uma assinatura gênica de 24 genes capaz de prever o potencial de agressividade histológica, de invasão e de metástases nos carcinomas pulmonares neuroendócrinos e não-neuroendócrinos / INTRODUCTION: Metastasis are responsible for the death of 90% of patients with lung cancer, indicating the need to know the multiple signaling pathways involved. Adenocarcinomas (Adc) and large cell carcinomas primarily invade blood vessels with distant metastasis, whereas squamous cell carcinoma (SqCC) involves the mediastinal lymph nodes. Neuroendocrine carcinomas of low-grade (typical and atypical carcinoid) are indolent, while high-grade neuroendocrine carcinoma (large cell neuroendocrine carcinoma and small cell carcinoma) metastasize rapidly. Biomarkers of aggressiveness in lung carcinomas remain to be determined, especially in neuroendocrine variants. In these fields, Epithelial to mesenchymal transition (EMT) genes profile emerge promise as an indicator of invasion and metastasis. AIMS: Carry out the genetic mapping of EMT in lung cancer, establishing a gene signature capable of predicting the invasion potential of different histological types of lung cancer. METHODS: Were included specimens of 60 patients and the EMT gene expression was quantified with a quantitative real-time (RT)- PCR carried out on StepOnePlus(TM) Real-Time PCR System (Applied Biosystems) with RT2 Profiler PCR Array System for the EMT pathway wih 84 target genes. (Qiagen, Dusseldorf, Germany). Associations of the gene signature and clinicopathological features, as well as prognostic factors were evaluated. RESULTS: Was observed high expression of 24 genes (AKT1, COL1A2, COL3A1, COL5A2, DSP, EGFR, FR11, GSK3B, ILK, ITGA5, ITGAV, ITGB1, JAG1, MAP1B, MMP2, MMP3, SNAI2, SPARC, SPP1, STAT3, TCF3, TGFbeta3, VPS13A, WNT5A) that are involved in the EMT process and act in the development of pulmonary neoplasia. Tumors at the advanced stage and with lymph node metastasis shown a significant higher expression of the genes COL1A2, COL5A2, DSP, EGFR, FR11, GSK3B, ILK, ITGAV, ITGB1, MAP1B, SNAI2 and VPS13A. Comparing the histological subtypes non-neuroendocrine (SqCC and AD) and neuroendocrine carcinomas (TC, AT, SCLC, LCNEC), was observed that the neuroendocrine variant shown a higher significant expression of the genes FR11, GSK3B, ILK, ITGB1, JAG1, MAP1B and VPS13A. Regarding survival, univariate analysis showed lower survival for patients in the advanced tumor stage, with lymph node metastasis and with neuroendocrine carcinoma histology that presenting overexpression for all 24 EMT genes, with the exception of the COL3A1 and SPP1 genes. Cox regression controlled by, histological types and gene expression of ILK, MMP2, SPP1, SPARC, COL1A2 and ITGB1 showed that patients with neuroendocrine carcinomas with higher expression of MMP2 and SPARC had a higher risk of death (OR 5.41 and 4.94, respectively), whereas patients with squamous cell carcinomas or adenocarcinomas with lower gene expression of ILK, SPP1, COL1A2, ITGB1 showed lower risk of death (OR -7.02, -0.4, -1.3 and -3.02). CONCLUSION: Was established a potential gene signature of 24 genes involved in the EMT process and capable of predicting the histological aggressiveness, invasion and metastasis in neuroendocrine and non-neuroendocrine variants of lung carcinomas

Submitted by Angela Maria de Oliveira (amolivei@uepg.br) on 2018-07-03T18:22:09Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Daniele Kosmo.pdf: 1666129 bytes, checksum: 21d35993408cf04cf3327fefb3c5a4a2 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-03T18:22:09Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Daniele Kosmo.pdf: 1666129 bytes, checksum: 21d35993408cf04cf3327fefb3c5a4a2 (MD5) Previous issue date: 2017-07-07 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O câncer de pulmão está entre os tipos mais comuns dentre todos os tumores malignos. Sendo a quimioterapia o principal tratamento preconizado, todavia além dos seus diferentes efeitos colaterais, verifica-se a resistência a múltiplos fármacos, referida como a perda da sensibilidade tumoral aos agentes quimioterápicos. Óleos essenciais (OE) podem contornar esta refratariedade dos tumores aos fármacos e se apresentam também como alternativa antitumoral, em especial pela possibilidade de serem administrados por via inalatória. O objetivo deste trabalho foi o de avaliar a citotoxicidade da fase vapor do OE de Jasminum officinale em células Calu-3 (adenocarcinoma de câncer de pulmão humano) e células 3T3 (linhagem padrão de fibroblasto murino) bem como investigar as alterações morfológicas e mecanismo de ação deste OE em Calu-3. Foram realizados ensaios de avaliação metabólica com redução de MTT e ensaio de marcação de proteína com SRB, onde verificou-se a redução da viabilidade celular de maneira dose-dependente. A IC50 estimada para células Calu-3 foi de 1495,57 μg/mL e para as células 3T3 foi de 3795,05 μg/mL. Para investigação das alterações morfológicas associados à citotoxicidade, foram avaliados (1) a morfologia celular com o emprego dos corantes alaranjado de acridina, brometo de etídio; (2) distribuição de células entre as fases do ciclo celular com emprego de iodeto de propídio (PI) por citometria de fluxo; e foi avaliado o potencial inibitório da fase vapor do OE de Jasminum officinale na atividade da glicoproteína P empregando o ensaio de acúmulo de Rodamina 123. Os resultados obtidos indicaram que a morte das células foi causada pelo processo de apoptose tardia, inicial e necrose, com pequena redução da porcentagem de células nas fases sub-G0 e G2/M do ciclo celular. A fase vapor do OE de Jasminum officinale apresenta efeito inibitório sobre a atividade da glicoproteína P em sinergia com a curcumina.Tais resultados sugerem a possibilidade da utilização do OE de Jasminum officinale, em sua fase vapor no tratamento do câncer de pulmão por via inalatória, porém ainda são necessários mais estudos para aprofundar o conhecimento sobre óleos essenciais, frente a células normais e tumorais de pulmão, incluindo os mecanismos envolvidos. / Lung cancer is among the most common types among all malignancies, with an increase of 2% per year in its incidence. Chemotherapy is the main treatment recommended, but in addition cause collateral effects and also resistance to multiple drugs can occur, that is, the loss of tumor sensitivity to chemotherapeutic agents. Essential oils (OE) may be an option for this refractoriness of tumors to drugs and also present as an antitumor alternative, especially for the possibility of being administered by inhalation. The objective of this work was to evaluate the cytotoxicity of the vapor phase of jasmine OE in Calu-3 cells (human lung cancer adenocarcinoma) and 3T3 cells (murine fibroblast control line model). The vapor phase of jasmine OE reduces cell viability in a dose-dependent manner, as demonstrated by the MTT and SRB reduction assays. The estimated IC 50 for Calu-3 cells was 1495.57 μg / mL and for 3T3 cells was 3795.05 μg / mL. The possible effects associated with cytotoxicity, (1) cellular morphology, (2) cell cycle phase distribution and (3) P-glycoprotein activity were evaluated. Results indicated that cell death was caused by the late apoptosis and necrosis, reduction in the percentage of cells in the sub-G0 and G2/M cell cycle phases. The vapor phase of the jasmine oil presented an inhibitory effect on the activity of the glycoprotein P in synergy with curcumin. These results suggest the possibility of the use of the OE of jasmine, in its vapor phase in the treatment lung cancer, by inhalation. Further studies are needed to knowledge about essential oils, especially the so-called alternative, against normal and tumor cells of the lung, included the mechanism involved.

Introdução: O câncer de pulmão (CP) é o tipo de câncer que mais mata no mundo e o cigarro ainda é sua causa mais importante. Além disso, a alimentação tem sido associada ao CP, por ser fonte de vitaminas e aminoácidos que fazem parte do metabolismo do carbono (MC). O MC é considerado mecanismo chave na manutenção da integridade do DNA e na regulação da expressão gênica, que, dessa forma, deve estar relacionado à carcinogênese. A ativação da imunidade está associada ao envelhecimento em indivíduos saudáveis, assim como a uma série de patologias, incluindo o câncer. Objetivo: Estudar como o MC, a ativação da imunidade e o tabaco estão relacionados ao risco de CP em um estudo caso-controle aninhado à coorte do EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition). Métodos: Para avaliar se os níveis plasmáticos de cotinina são um bom biomarcador da exposição ao tabaco, foram utilizados modelos lineares generalizados. Para avaliar os efeitos do tabaco, do MC e da ativação da imunidade no risco de CP, foram aplicados modelos de equações estruturais (MEE) de duas maneiras diferentes (com e sem variáveis latentes). Resultados: Com base nas respostas aos questionários de qualidade de vida, com relação às questões sobre fumo ativo e passivo, a cotinina se mostrou um bom biomarcador de exposição recente ao tabaco (tanto o aumento da exposição passiva quanto ativa foram significativas, P<0,001 e P<0,001 respectivamente). Em um MEE com variáveis observadas, incluindo o MC e a via de ativação da imunidade, a metionina e o folato como causas proximais apresentaram uma forte e inversa associação com o risco de CP. O aumento em um desvio-padrão nos níveis séricos de metionina e de folato significou uma redução no risco de 19 por cento (P<0,01) e 12 por cento (P=0,03) respectivamente. Em um MEE com variáveis latentes (cada uma representando o conjunto de vitaminas e aminoácidos importantes para promover: metilação de DNA, síntese de núcletídeos e imune ativação), foram encontrados efeitos protetores diretos da metilação do DNA (P=0,018) e da imune ativação (P=0,037); por outro lado, a síntese de nucletídeos não apresentou efeito no risco do câncer (P=0,098). Nas duas abordagens de MEE o cigarro permaneceu como a causa de maior impacto. Conclusões: A cotinina mostrou-se um bom biomarcador da exposição ao tabaco (ativa e passivamente). Confirmou-se que a via de metilação é um fator de proteção contra o CP. A ativação da imunidade apresentou um efeito direto de proteção contra o CP no modelo com variáveis latentes, equanto que, a síntese de nucletídeos não apresentou relação com o CP. O tabaco continua sendo o fator de maior impacto no risco de CP / Background: Lung cancer (LC) continues to be the most common cancer death in the world. Tobacco exposure continues to be the most important cause. In addition, micronutrient intake has been linked to LC, because they are the main source of vitamins and amino acids involved in the one-carbon metabolism (OCM) which is considered key in maintaining DNA integrity, regulating gene expression, and may thus affect carcinogenesis. Immune activation is involved in the aging process in normal healthy individuals as well as in a number of pathologies, including cancer. Objectives: To investigate how OCM, immune activation and tobacco are related to LC incidence in a nested case-control study from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) cohort. Methods: To validate plasma cotinine levels as a good biomarker for tobacco exposure, a generalized linear model was applied. To evaluate the effects of tobacco, OCM and immune activation in LC, structural equation models (SEM) were applied in two different ways. Results: Based on questions about smoking, passive smoking and number of cigarettes smoked, it was shown that cotinine is a good biomarker for tobacco exposure (passive and active exposure with significant relation, p<0.001 and P<0.001, respectively). In a SEM model with only observed variables, including OCM and immune activation, methionine and folate as proximal causes presented a strong and inverse relation with LC risk. An increase in one standard deviation of serum levels of methionine and folate meant a 19 per cent (P<0.01) and 12 per cent (P<0.01) reduction in LC risk, respectively. In a SEM including latent variables (each one including vitamins and amino acids important to promote DNA methylation, nucleotide synthesis and immune activity), a direct and protective effect for DNA methylation (p=0.018) and immune activation was found (p=0.037), whereas nucleotide synthesis did not present a significant total effect. In both approaches of SEM, tobacco exposure remains with the highest impact on LC risk. Conclusions: It was found that cotinine is a good biomarker of tobacco exposure (active and passive). It was confirmed that methylation protects against LC. Immune activation presented a direct protective effect in the latent model, while nucleotide synthesis was not confirmed to be related to LC risk. Tobacco effect remains as the factor with highest impact in lung cancer

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 rodrigonunescal_dissert.pdf: 1974084 bytes, checksum: 8c8b307639fa4bf12db9d2e634334a01 (MD5) Previous issue date: 2012-05-25 / Introduction: Lung cancer is one of the most incident neoplasms in the world representing the main cause of mortality for cancer. Many epidemiologic studies have suggested that physical activity may reduce the risk of lung cancer, other works evaluate the effectiveness of the use of the physical activity in the suppression, remission and reduction of the recurrence of tumors. Objective: To evaluate the effects of aerobic and anaerobic physical activity in the development and the progression of lung cancer. Material and Methods: Lung tumors were induced with a dose of 3mg of Urethane/kg, in 67 male Balb - C type mice, divided in three groups: Group 1 - 24 mice treated with Urethane and without physical activity; Group 2 - 25 mice with Urethane and subjected to aerobic swimming free exercise; Group 3 - 18 mice with urethane, subjected to anaerobic swimming exercise with gradual loading 5 to 20% of body weight. All the animals were sacrificed after 20 weeks, and lung lesions were analyzed. Results: The median number of lesions (nodules and hyperplasia) was 3.0 for group 1, 2.0 for group 2 and 1.5 to 3 (p = 0.052). When compared only the presence or absence of lesion, there was a decrease in the number of lesions in group 3 compared with group 1 (p = 0.03) but not in relation to group 2. There were no metastases or other changes in other organs. Conclusion: The anaerobic physical activity but not aerobical, diminish the incidence of experimental lung tumors. / Introdução: O câncer de pulmão é uma das neoplasias mais incidentes no mundo, sendo a principal causa de mortalidade por câncer. Muitos estudos epidemiológicos têm sugerido que a atividade física pode reduzir o risco do câncer de pulmão, outros trabalhos avaliaram a eficácia da utilização da atividade física na supressão, remissão e redução da recorrência de tumores. Objetivo: Avaliar os efeitos da atividade física aeróbia e anaeróbia no desenvolvimento e na progressão do câncer de pulmão experimental. Material e Métodos: Os tumores de pulmão foram induzidos com uma dose de 3mg de uretana/kg, em 67 camundongos Balb-C, divididos em três grupos: Grupo 1 - 24 camundongos tratados com uretana e sem atividade física; Grupo 2 - 25 camundongos tratados com uretana e submetidos ao exercício aeróbio em natação; Grupo 3 - 18 camundongos tratados com uretana, submetidos ao exercício anaeróbio em natação com carga gradual de 5 a 20% do peso corporal. Todos os animais foram sacrificados após 20 semanas, e as lesões pulmonares foram analisadas. Resultados: A mediana do número de lesões (nódulos e hiperplasias) foi de 3,0 para o grupo 1, 2,0 para o grupo 2 e 1,5 para o grupo 3 (p = 0,052). Quando comparado apenas a presença ou ausência de lesão, houve uma diminuição no número de lesões no grupo 3 em comparação com o grupo 1 (p = 0,03), mas não em relação ao grupo 2. Não houve metástases ou outras alterações em outros órgãos. Conclusão: A atividade física anaeróbia, mas não a aeróbia, diminuiu a incidência dos tumores de pulmão experimental.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Os mecanismos de ação citotóxica do inibidor de histona deacetilase LBH589 foram investigados em associação com o quimioterápico cisplatina (CDDP) em duas linhagens derivadas de câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC). Os resultados foram analisados em relação ao tipo de morte celular associada às alterações em enzimas relacionadas ao metabolismo energético e a via glicolítica. Para realização do trabalho, foram utilizadas as linhagens tumorais A549 (selvagem para o gene de p53) e Calu-1 (nulo para o gene de p53) tratadas com LBH589 em combinação ou não com CDDP. Foram realizadas curvas de tempo e dose-resposta com as drogas isoladamente pelo ensaio de viabilidade celular (MTT) nas duas linhagens para a escolha das melhores condições para o nosso estudo. As condições dos tratamentos isolados com redução da viabilida celular menores que o IC50 de cada fármaco foram selecionados para realização dos tratamentos combinados. As avaliações de apoptose foram realizadas por citometria de fluxo pelo ensaio de Anexina V/PI, e com a marcação de proteínas por Western Blotting. As proteínas relacionadas a via glicolítica foram avaliadas por Western Blotting e a expressão de RNAm por qPCR. Os resultados demonstraram que o LBH589 combinado a CDDP foi capaz de induzir apoptose em 70% das células (Calu-1) e 54,9% (A549) no tempo de 24 horas, e 90% (calu-1) e 62,1% (A549) em 48 horas, independendo, portanto, do status da p53. Os níveis de expressão de enzimas relacionadas com o metabolismos energético também sofreram alterações nos tratamentos estudados. O LBH589 induziu aumento de cerca de 4x dos níveis de RNAm de HK isoformas I e II em ambas as linhagens. Houve também um aumento na expressão proteica das isoformas de HK I e II. Outras enzimas relacionadas a via glicolítica como PFKP, PKM2 e LDHA foram analisadas e apresentaram redução da expressão proteica, principalmente na presença do LBH589. A combinação da CDDP com LBH589 parece ser promissora para o tratamento de CPNPC induzindo apoptose através de alterações no metabolismo energético tumoral. / The cytotoxic mechanisms of action of the histone deacetylase inhibitor LBH589 was investigated in association with cisplatin in two cell lines derived from non-small lung cancer (NSCLC). The results were analyzed based on the type of the cell death associated with alterations in enzymes related to energy metabolism and glycolytic pathway. To perform the study, we used two non-small lung tumor cell lines, A549 (wild type for the p53 gene) and Calu-1 (null for p53 gene) treated with LBH589 in combination with cisplatin or not. Assays for time and dose responses were performed through the cell viability analysis (MTT) for each drug separately in both cell lines to choose the best conditions for our study. The conditions of isolated treatments with reduced viability lower than the IC50 of each drug were selected for carrying out the combined treatments. Assays for apoptosis detection by flow cytometry were performed by Annexin V / PI, the expression of proteins related to apoptosis by Western Blotting. The expression of glycolytic related proteins were performed by Western blotting and their mRNA expressions by qPCR. The results demonstrated that the combined LBH589 plus CDDP was able to induce apoptosis in 70% of cells -Calu-1- and 54.9% -A549- in 24 hours, and 90% (Calu-1) and 62.1 % (A549) in 48 hours regardless of the p53 status. The expression levels of enzymes related to energy metabolism also presented changes in the studied treatments. The LBH589 increase of about 4x the HK isoforms I and II mRNA levels in both cell lines. There was also an increase in the expression isoforms I and II of HK protein. Other enzymes related to the glycolytic pathway as PFKP, PKM2 and LDHA were analyzed and we observed reduced protein expression, especially in the presence of LBH589. The combination of CDDP with LBH589 appears promising for the treatment of NSCLC inducing apoptosis via alterations in energy metabolism tumor.

Submitted by Rosivalda Pereira (mrs.pereira@ufma.br) on 2017-06-23T21:24:53Z No. of bitstreams: 1 AntonioCarvalho.pdf: 2731250 bytes, checksum: 35369a74be0aec3dd6b29a792c37fc35 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-23T21:24:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 AntonioCarvalho.pdf: 2731250 bytes, checksum: 35369a74be0aec3dd6b29a792c37fc35 (MD5) Previous issue date: 2016-10-10 / Lung cancer has been identi ed as the leading cause of death among cancer patients worldwide. The high rates of deaths and instances of records of this type of cancer worldwide demonstrate the importance of the development and research in order to produce resources for the detection and early diagnosis of this disease. Because of the exhaustive analysis process, alternatives such as computational tools that use image processing techniques and pattern recognition have been widely explored. Therefore, to assist the expert in the identi cation and diagnosis of nodules, systems are developed Computer-Aided Detection (CAD) and Computer-Aided Diagnostic (CADx). This thesis proposes the development of methods that reduce false positives, and the diagnosis of volumes of interest in computed tomography. The proposed methods are based on image processing techniques and pattern recognition. For this, biology concepts have been adapted and applied to the study of the branch of the diversity of species; such concepts are the phylogenetic diversity indexes used in this thesis as texture descriptors. In another aspect, techniques that measure the properties of the shape of radiological ndings have been developed and adapted. Subsequently, an evolutionary methodology is used for the selection of the best models for training. Finally, a support vector machine is applied to perform the classi cation. Promising results were found in the 833 tests that we performed; these tests were divided into 80% for training and 20% for testing. In general, for the best results, we have false positive reduction methods, an accuracy of 99.57%, sensitivity of 99.45%, speci city of 99.61%, and an ROC curve of 0.992. The results obtained for the classi cation of the degree of malignancy and benignity are: accuracy of 93.46%, sensitivity of 92.95%, speci city of 93.49%, and an ROC curve of 0.931. / O câncer de pulmão é apontado como a principal causa de morte entre os pacientes com câncer. As altas taxas de mortes e registros de ocorrências desse câncer em todo o mundo demonstram a importância do desenvolvimento e investigação, a fi m de produzir meios para a detecção e o diagnóstico precoce dessa doença. Devido ao exaustivo processo de análise, alternativas como ferramentas de cunho computacional que utilizam técnicas de processamento de imagens e do reconhecimento de padrões têm sido amplamente exploradas. Assim, para auxiliar o especialista na identifi cação e diagnóstico de nódulos, são desenvolvidos sistemas Computer-Aided Detection (CAD) e Computer-Aided Diagnostic (CADx). Esta tese propõe o desenvolvimento de métodos para redução de falsos positivos em um sistema CAD e diagnóstico de nódulos em tomografi a computadorizada. Os métodos propostas baseiam-se em técnicas de processamento de imagens e reconhecimento de padrões. Para tanto, foram adaptados e aplicados os conceitos da biologia no ramo do estudo da diversidade entre espécies, sendo esses os índices de diversidade logenética, usados nesta tese como descritores de textura. Em outro aspecto, foram desenvolvidas e adaptadas técnicas capazes de mensurar propriedades de forma dos achados radiológicos. Seguindo, usou-se uma metodologia evolutiva genética para seleção dos melhores modelos de treinamento. E por fi m, foi aplicada a máquina de vetor de suporte para realizar a classificação . Resultados promissores foram encontrados em teste com 833 exames divididos em 80% para treino e 20% para testes. Em linhas gerais, para os melhores resultados tem-se, nos métodos de redução de falsos positivos: uma acurácia de 99,57%, sensibilidade de 99,45%, especificidade de 99.61% e uma curva ROC de 0,992. Já nos resultados para a classificação quanto a taxa de malignidade e benignidade, obtiveram-se os seguintes valores: acurácia de 93,46%, sensibilidade de 92,95%, especificidade de 93,49% e uma curva ROC de 0,931.

Orientador: Maria Isabel Nogueira Cano / Resumo: O câncer de pulmão é o câncer que apresenta maior mortalidade no mundo: >1,6 milhões de óbitos por ano segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), sendo o câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) o tipo mais frequente (~ 85%) de carcinoma pulmonar. O NSCLC apresenta dois subtipos histológicos principais: adenocarcinoma (LUAD) e carcinoma de células escamosas (LUSC). Pesquisas têm sido realizadas objetivando identificar biomarcadores moleculares úteis como alvo terapêuticos em NSCLC e os telômeros têm sido considerado alvos promissores para terapias antitumoral, devido ao seu papel crucial na integridade, estabilidade e manutenção genômica. Telômeros humanos consistem em DNA repetitivo rico em G associado a proteínas do complexo shelterin e mantido pela ação da telomerase. Estudos recentes mostraram que a expressão de TERT (subunidade catalítica da telomerase) e de alguns componentes do complexo shelterin estão alterados em câncer de pulmão. No entanto, a correlação entre alterações na função telomérica e o desenvolvimento e progressão de NSCLC não foi elucidada. Portanto, o objetivo do presente estudo foi verificar alterações na expressão de genes associados aos telômeros, incluindo os ncRNAs associados à regulação e manutenção dos telômeros em NSCLC, no intuito de identificar novos biomarcadores associados ao desenvolvimento e progressão do NSCLC. Para tanto, foram realizadas análises de expressão de 50 genes associados aos telômeros em amostras de tecido tumoral e... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: According to the World Health Organization, lung cancer has a high mortality rate associated with >1.6 million deaths per year, being Non-small cell lung cancer (NSCLC) the most frequent type (~ 85%) of lung carcinoma. Lung adenocarcinoma (LUAD) and lung squamous cell carcinoma (LUSC) are the two major histological subtypes of NSCLC. Research efforts have been made to identify molecular biomarkers useful as therapeutic targets in NSCLC and telomere have been considered very promising targets for anticancer therapies due to their crucial role in genome integrity maintenance and stability. Human telomeres consist of repetitive G-rich DNA associated with proteins of the shelterin complex, maintained by the action of telomerase. Recent studies showed that expression of TERT (telomerase reverse transcriptase component) and of some of the shelterin components are altered in lung cancer. However, the mechanisms of telomere deregulation associated with NSCLC development and progression have not been elucidated. Therefore, our aim was to study expression changes affecting telomere-associated genes and ncRNAs associated with telomere regulation and maintenance in NSCLC. Such alterations may represent novel biomarkers associated with NSCLC development and progression. For this purpose, expression analyzes of 50 telomere-associated genes were performed in samples of tumor tissue and normal lung tissue, adjacent to the tumor, from patients with NSCLC. The following techniques were used: 1... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

O câncer de pulmão tem alto grau de letalidade. O tabagismo é considerado o principal fator de risco associado ao carcinoma de pulmão não pequenas células. O tratamento que oferece as maiores possibilidades de cura é a cirurgia. A ressecção pulmonar associada atoracectomia é a cirurgia preconizada nos tumores T3 invadindo a parede torácica. A ressecção em Gaiola de Passarinho pode ser considerada uma técnica alternativa. Foram analisados retrospectivamente, de janeiro de 1990 à dezembro de 2009, 13 pacientes portadores de câncer de pulmão aderidos a parede torácica. Eles foram submetidos à ressecção extramusculoperiostal em Gaiola de Passarinho no Hospital Universitário Pedro Ernesto. A avaliação do grau de invasão à parede torácica foi feita no pré-operatório por métodos de imagem; e sua comprovação baseada nos achados histopatológicos dos fragmentos de tecidos enviados para a biópsia de congelação, assim como nos laudos definitivos das peças ressecadas. Os pacientes com tumores de Pancoast ou que abandonaram o acompanhamento foram excluídos do estudo. A avaliação da sobrevida global foi feita a partir dos dados de seguimento pós operatório a nível ambulatorial. A análise estatística foi composta pela curva de sobrevida ou livre de eventos ajustada pelo método de Kaplan-Meier. Complicações pós operatórias, intervalo livre de doença, recidiva local, e uso de terapia complementar também foram incluídos na análise. A idade média em anos foi de 59,6. Todos os pacientes eram tabagistas. O tipo histológico mais encontrado foi o carcinoma escamoso. A média de intervalo livre de doença foi de 44,7 meses. A sobrevida global em cinco anos foi de 60% e o índice de complicações pós-operatórias foi de 69,2%. Não houve mortalidade operatória. O estágio Ib foi encontrado em 80 %. A ressecção extramusculoperiostal demonstrou ser uma alternativa segura de tratamento cirúrgico dos tumores que não invadiram efetivamente o gradil costal. Porém novos estudos tornam-se necessários. Esta dissertação pode servir de base para futuras pesquisas sobre o tratamento cirúrgico do câncer de pulmão. / Lung cancer has high level of lethality. Smoking is considered the main risk factor associated with non small-cell lung cancer. The treatment that offers better opportunity for cure is surgery. Lung resection with thoracectomy is the procedure performed in T3 tumours invading chest wall. The bird cage resection can be considered an alternative approach. Between january 1990 and december 2009, 13 pacients with non-small cell lung cancer invading chest wall were retrospectively analyzed. They underwent resection in bird cage in Pedro Ernesto Hospital of State of Rio de Janeiro University. Preoperative evaluation of chest wall invasion was performed with imaging methods and based on histopathological findings of tissue fragments sent for frozen biopsy, as well as the final reports of surgical specimens. Pacients with Pancoasttumours and whose abandoned treatment was excluded. Overall survival evaluation was done from follow-up outpacients. Statistics analysis was performed using cumulative survival and cumulative metastasis-free survival curves, adjusted by Kaplan-Meier method. Postoperative complications, disease-free interval, local disease recurrence and complementary therapy were also included in the study. Median age was 56,9 years. Median free-disease interval was 44,7 months. All pacients were smokers. Carcinoma squamous cell was the main histological type founded. Overall long-term survival was 60% in five years and the rate of postoperative complications was 69,2%. There was no operative mortality. Stage Ib was present in 80%. The extramusculoperiosteal in bird cage resection has demonstrated to be a safe alternative in surgical treatment of tumours that effectively doesnt violate the chest wall. However, new studies are necessary. This dissertation can be used as basis for future researches in surgical treatment of lung cancer.

Submitted by Livia Mello (liviacmello@yahoo.com.br) on 2016-10-06T19:50:59Z No. of bitstreams: 1 DissBKL.pdf: 2379155 bytes, checksum: 51e6509b53346c6cbb27ecc3a7faf016 (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-10-20T19:20:55Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DissBKL.pdf: 2379155 bytes, checksum: 51e6509b53346c6cbb27ecc3a7faf016 (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-10-20T19:21:00Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DissBKL.pdf: 2379155 bytes, checksum: 51e6509b53346c6cbb27ecc3a7faf016 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-20T19:21:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DissBKL.pdf: 2379155 bytes, checksum: 51e6509b53346c6cbb27ecc3a7faf016 (MD5) Previous issue date: 2016-05-19 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / The main aims of this work are to study the ways to model mathematically uncertainties using Fuzzy Sets Theory, and then propose a mathematical model to estimate the risk of an individual developing lung cancer through a system based rule fuzzy. Therefore, we consider risk factors, namely smoking, pollution, history of lung disease, family history and contact with chemical agents such as system input variables fuzzy. Lung cancer is a disease that has no symptoms in its early stages, making the diagnosis more difficult to be done and, therefore, most discovered when the cancer is already advanced. This type of cancer is highly lethal and frequent in the population, an increase of 2 % per year in its worldwide incidence. / Os principais objetivos desse trabalho são estudar as formas de modelar matematicamente certas incertezas por meio da Teoria dos Conjuntos Fuzzy e, em seguida, propor um modelo matemático para estimar o risco de um indivíduo desenvolver câncer de pulmão por meio um sistema baseado em regras fuzzy. Para isso, consideramos fatores de risco, tais como, tabagismo, poluição, histórico de doenças pulmonares, histórico familiar e contato com agentes químicos como variáveis de entrada do sistema fuzzy. O câncer de pulmão é uma doença que não apresenta sintomas em suas fases iniciais, tornando o diagnóstico mais difícil de ser feito e, por isso, a maioria descobre quando o câncer já está avançado. Esse tipo de câncer é altamente letal e frequente na população, apresentando aumento de 2% ao ano na sua incidência mundial.

O câncer de pulmão tem alto grau de letalidade. O tabagismo é considerado o principal fator de risco associado ao carcinoma de pulmão não pequenas células. O tratamento que oferece as maiores possibilidades de cura é a cirurgia. A ressecção pulmonar associada atoracectomia é a cirurgia preconizada nos tumores T3 invadindo a parede torácica. A ressecção em Gaiola de Passarinho pode ser considerada uma técnica alternativa. Foram analisados retrospectivamente, de janeiro de 1990 à dezembro de 2009, 13 pacientes portadores de câncer de pulmão aderidos a parede torácica. Eles foram submetidos à ressecção extramusculoperiostal em Gaiola de Passarinho no Hospital Universitário Pedro Ernesto. A avaliação do grau de invasão à parede torácica foi feita no pré-operatório por métodos de imagem; e sua comprovação baseada nos achados histopatológicos dos fragmentos de tecidos enviados para a biópsia de congelação, assim como nos laudos definitivos das peças ressecadas. Os pacientes com tumores de Pancoast ou que abandonaram o acompanhamento foram excluídos do estudo. A avaliação da sobrevida global foi feita a partir dos dados de seguimento pós operatório a nível ambulatorial. A análise estatística foi composta pela curva de sobrevida ou livre de eventos ajustada pelo método de Kaplan-Meier. Complicações pós operatórias, intervalo livre de doença, recidiva local, e uso de terapia complementar também foram incluídos na análise. A idade média em anos foi de 59,6. Todos os pacientes eram tabagistas. O tipo histológico mais encontrado foi o carcinoma escamoso. A média de intervalo livre de doença foi de 44,7 meses. A sobrevida global em cinco anos foi de 60% e o índice de complicações pós-operatórias foi de 69,2%. Não houve mortalidade operatória. O estágio Ib foi encontrado em 80 %. A ressecção extramusculoperiostal demonstrou ser uma alternativa segura de tratamento cirúrgico dos tumores que não invadiram efetivamente o gradil costal. Porém novos estudos tornam-se necessários. Esta dissertação pode servir de base para futuras pesquisas sobre o tratamento cirúrgico do câncer de pulmão. / Lung cancer has high level of lethality. Smoking is considered the main risk factor associated with non small-cell lung cancer. The treatment that offers better opportunity for cure is surgery. Lung resection with thoracectomy is the procedure performed in T3 tumours invading chest wall. The bird cage resection can be considered an alternative approach. Between january 1990 and december 2009, 13 pacients with non-small cell lung cancer invading chest wall were retrospectively analyzed. They underwent resection in bird cage in Pedro Ernesto Hospital of State of Rio de Janeiro University. Preoperative evaluation of chest wall invasion was performed with imaging methods and based on histopathological findings of tissue fragments sent for frozen biopsy, as well as the final reports of surgical specimens. Pacients with Pancoasttumours and whose abandoned treatment was excluded. Overall survival evaluation was done from follow-up outpacients. Statistics analysis was performed using cumulative survival and cumulative metastasis-free survival curves, adjusted by Kaplan-Meier method. Postoperative complications, disease-free interval, local disease recurrence and complementary therapy were also included in the study. Median age was 56,9 years. Median free-disease interval was 44,7 months. All pacients were smokers. Carcinoma squamous cell was the main histological type founded. Overall long-term survival was 60% in five years and the rate of postoperative complications was 69,2%. There was no operative mortality. Stage Ib was present in 80%. The extramusculoperiosteal in bird cage resection has demonstrated to be a safe alternative in surgical treatment of tumours that effectively doesnt violate the chest wall. However, new studies are necessary. This dissertation can be used as basis for future researches in surgical treatment of lung cancer.