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Le myélome multiple : de la pathogenèse à la chimiorésistance / Multiple myeloma : from pathogenesis to chemoresistanceHamouda, Mohamed Amine 04 September 2015 (has links)
Le myélome multiple (MM) est un cancer hématologique qui se caractérise par une prolifération et une accumulation de cellules plasmocytaires malignes au niveau de la moelle osseuse (MO). Il représente 10% des hémopathies malignes et 2% de la mortalité par cancer dans le monde occidental. La principale conséquence de l’expansion plasmocytaire clonale médullaire est la sécrétion excessive d’une immunoglobuline (Ig) unique qui va être à l’origine du caractère multi-symptomatique de cette pathologie. Ainsi, les manifestations du MM se caractérisent par des lésions osseuses, une atteinte rénale, une anémie, une hypercalcémie et une immunodéficience humorale conduisant à des infections récidivantes. Son pronostic est mauvais avec une médiane de survie qui se situe entre cinq et sept ans sous chimiothérapie qui vise à éliminer les cellules plasmocytaires malignes.A partir de la lignée U266 de myélome, nous avons dérivé des clones résistants au bortézomib (R6). Grâce à une analyse par biopuces à ADN, nous avons identifié 160 gènes significativement régulés dans les cellules R6 par rapport à la lignée parentale U266. Nous avons établi, par une approche fonctionnelle, que la surexpression de la protéine HspB8 conduit, via l’activation de la dégradation autophagique, à l’élimination des agrégats protéiques et à compenser l’effet de l’inhibition du protéasome conférant ainsi la résistance des cellules de myélome aux inhibiteurs du protéasome.Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à l’implication de la protéine Bcl-B (BCL2L10) dans la pathogenèse du MM. Nous avons confirmé que Bcl-B est impliqué dans la pathogénèse du MM (patients et modèle murin). / Velcade is one of the inescapable drug to treat patient suffering from multiple myeloma (MM) and resistance to this drug represents a major drawback for patients. However, the mechanisms underlying velcade resistance remain incompletely understood. We derived several U266 MM cell clones that resist to velcade. We derived several U266 MM cell clones that resist to velcade. U266- resistant cells were resistant to velcade-induced cell death but exhibited a similar sensitivity to various proapoptotic stimuli. Careful analysis of proteosomal subunits and proteasome enzymatic activities showed that neither the composition nor the activity of the proteasome was affected in velcade-resistant cells.In addition, pangenomic profiling of velcade-sensitive and resistant cells showed that the small heat shock protein HSPB8 was overexpressed in resistant cells. Finally, gain and loss of function experiment demonstrated that HSPB8 is a key factor for velcade resistance. In conclusion, HSPB8 plays an important role for the elimination of aggregates in velcade-resistant cells that contributes to their enhanced survival. Multiple myeloma (MM) evolves from a premalignant condition known as monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). However, the factors underlying the malignant transformation of plasmocytes in MM are not fully characterized. We report an MM phenotype in transgenic mice with Eμ-directed expression of the Bcl-B protein. With age, Eμ-bcl-b transgenic mice develop the characteristic features of human MM. In addition, this MM-like disease is serially transplantable, underlying the tumoral origin of plasmocytes.
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Synthèse et étude biologique d'analogues di- et tripeptidiques de réversines susceptibles de moduler l'activité de deux protéines de transport, la glycoprotéine R et BCRPKoubeissi, Ali 10 December 2007 (has links) (PDF)
Cette thèse s'inscrit dans un ensemble de travaux menés au laboratoire de Chimie Thérapeutique de Lyon sur la mise au point d'analogues de di- ou tripeptides hydrophobes appelés réversines susceptibles de moduler la chimiorésistance des cellules tumorales liée à l'expression de protéines de transport appartenant à la famille « ATP-Binding Cassette » (ABC). Des analogues de ces réversines ont été synthétisés afin d'augmenter leur activité et leur biodisponibilité et de préciser les requis structuraux nécessaires à cette activité vis-à-vis de deux protéines de transport, la glycoprotéine P (P-gp) et la « Breast Cancer Resistance Protein » (BCRP). Dans un premier temps, afin d'évaluer l'influence de la liaison peptidique, nous avons synthétisé des analogues aminométhyléniques des réversines les plus actives ainsi que des dérivés cétométhyléniques d'une réversine de référence. Dans un second temps, nous avons entrepris la synthèse d'autres dérivés modifiés au niveau de la chaîne latérale du côté N-terminal d'une réversine de référence ainsi que des dérivés contraints de cette chaîne latérale afin d'explorer l'espace conformationnel dans cette région de liaison aux protéines de type ABC. Les activités biologiques des analogues synthétisés ont été évaluées sur les deux protéines de transport de type ABC, P-gp et BCRP. Les premiers résultats ont montré une sélectivité des produits vis-à-vis de la P-gp par rapport à BCRP ainsi que l'interaction de la chaîne latérale du côté N-terminal avec le site de liaison de la P-gp. Cette démarche a permis d'aboutir à des analogues plus actifs que les réversines de référence sur P-gp notamment ceux des dérivés contraints.
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La galectine-1 influence fortement les caractéristiques biologiques des cellules gliales tumorales humaines / Galectin-1 strongly affects the biological caracteristics of human glial tumor cells.Le Mercier, Marie 20 May 2009 (has links)
Comme décrit dans la partie But du Travail, les tumeurs gliales sont particulièrement agressives d’un point de vue clinique. Le glioblastome, qui correspond au grade de malignité le plus élevé des gliomes, est associé à un pronostic très sombre car aucun patient atteint de ce cancer n’a pu être guéri à ce jour. Ces tumeurs envahissent de manière diffuse (par essaimage de cellules tumorales isolées) le parenchyme cérébral, ce qui empêche une résection chirurgicale complète de la tumeur. De plus, les cellules tumorales gliales d’origine astrocytaire sont souvent résistantes à l’apoptose et donc aux thérapies adjuvantes telles que la chimiothérapie et la radiothérapie. La galectine-1 est une petite protéine intervenant directement dans les processus migratoires des cellules gliales tumorales. Nous avons donc poursuivi la caractérisation des rôles biologiques que pourrait exercer la galectine-1 au sein des gliomes.
Nous avons tout d’abord montré que la galectine-1 est impliquée dans la chimiorésistance des gliomes. En effet, nous avons démontré que la diminution du taux d’expression de la galectine-1, au moyen d’un siRNA au sein d’un modèle de gliome expérimental, permet d’augmenter le bénéfice thérapeutique du témozolomide in vivo sans toutefois induire d’apoptose, d’autophagie ou de perméabilisation de la membrane des lysosomes. Nous avons également montré que la diminution du taux d’expression de la galectine-1 au sein de ce modèle de gliome expérimental affecte les processus d’angiogenèse in vivo et de « vasculogenic mimicry » in vitro. Nous avons identifié la protéine ORP150 comme l’une des principales cibles de l’effet pro-angiogénique de la galectine-1, sachant que la protéine ORP150 contrôle la maturation du facteur VEGF. Nous avons ensuite montré que le rôle de la galectine-1 dans la chimiorésistance des gliomes et dans l’angiogenèse est directement lié à l’implication de la galectine-1 dans le processus de réponse au stress du réticulum endoplasmique. Via ce processus, la galectine-1 modulerait l’expression d’un certain nombre de gènes tels que ATF3, DUSP5 et HERP, qui sont impliqués dans la chimiorésistance et des gènes tels que ORP150 et MDG1 qui sont impliqués dans l’angiogenèse.
Enfin, nous avons également montré que la galectine-1 régule l’expression du gène BEX2 et que celui-ci joue un rôle important dans la biologie des gliomes, notamment dans les processus d’angiogenèse et de migration cellulaire.
En conclusion, notre travail suggère que l’étiquette « biomarqueur » pourrait être attribuée à la galectine-1 pour qualifier l’agressivité biologique des gliomes malins et que la galectine-1 pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique dans le combat contre les gliomes malins en général, et le glioblastome en particulier.
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Étude fonctionnelle de la région intracellulaire d'ABCG2 et modulation d'ABCG2 et ABCB1 humains par des petidomimétiques non compétitifsArnaud, Ophélie 09 June 2011 (has links) (PDF)
La surexpression de pompes d'efflux par les cellules cancéreuses permet l'élimination d'agents cytotoxiques, induisant alors une résistance à la chimiothérapie. Trois transporteurs ABC sont principalement impliqués dans cette résistance : ABCB1 (aussi appelé P-gp), ABCC1 (ou MRP1) et ABCG2 (ou BCRP, MXR, ABCP). Du fait de leur implication dans le phénotype de " MultiDrug Resistance ", il est essentiel de mieux comprendre le fonctionnement de ces transporteurs. Une étude par mutagenèse dirigée a montré que les boucles intracellulaires, ICL0 et ICL1 sont impliquées dans le transport des substrats. Deux résidus sont particulièrement intéressants : W379 qui agirait comme un filtre des substrats ; et H457 qui participerait à la reconnaissance ou à la fixation des substrats. Par ailleurs, il est important de moduler cette chimiorésistance. Dans ce contexte nous avons développé une nouvelle classe d'inhibiteurs d'ABCB1 et ABCG2 non compétitifs basés sur un motif dipeptidique. Les composés les plus efficaces, CT1347 pour ABCB1 et CT1364 pour ABCG2, s'avèrent, d'une part peu ou pas cytotoxiques à fortes concentrations, abolissent d'autre part la résistance induite par ABCB1 ou ABCG2 et se comportent comme des inhibiteurs non compétitifs du Hoechst 33342 et de la daunorubicine. De plus, CT1364 inhibe l'activité ATPasique d'ABCG2 et induit une diminution rapide de l'expression de la protéine. Enfin, les 1ers tests in vivo de ce composé montrent que l'association avec l'irinotécan ralentit la croissance des xénogreffes de petite taille chez des souris
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Rôle de ZNF217, un nouvel oncogène dans le cancer du sein : rôle dans l'échappement tumoral et valeur pronostiqueThollet, Aurélie 08 December 2011 (has links) (PDF)
ZNF217, un nouveau membre de la famille krüppel-like, est un facteur de transcription qui interagit avec des co-répresseurs et des protéines modifiant les histones suggérant que ZNF217 ferait partie d'un complexe répresseur de la transcription. ZNF217 serait un oncogène mais ses fonctions sont encore mal connues à l'heure actuelle. Les objectifs de ce travail ont été d'étudier le rôle de ZNF217 dans l'échappement tumoral et sa valeur pronostique dans le cancer du sein. Ainsi, nous avons montré que de forts niveaux d'expression de ZNF217 sont associés à : (i) une augmentation de la prolifération cellulaire in vitro et de la croissance tumorale in vivo, (ii) la stimulation de l'invasion et de la migration cellulaire, (iii) l'induction de l'EMT via la voie du TGF-β. De plus, les cellules surexprimant ZNF217 sont résistantes au paclitaxel et cette résistance est associée à la dérégulation de l'expression des membres de la famille Bcl-2 et d'Aurora-A. Enfin, nous avons montré pour la première fois que des forts niveaux d'expression d'ARNm de ZNF217 représentent un nouveau marqueur de mauvais pronostic dans le cancer du sein et sont associés au développement de métastases. ZNF217 semble donc jouer un rôle important dans la cancérogénèse mammaire et des stratégies thérapeutiques ciblant directement ZNF217 ou ciblant ses médiateurs (Aurora-A ou TGF-β) pourraient être utilisées en clinique dans le traitement des tumeurs mammaires surexprimant ZNF217
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IMPLICATIONS DE LA PROTEINE ARL2 DANS LE PHENOTYPE TUMORAL ET LES MECANISMES DE CHIMIORESISTANCE DANS LE CANCER DU SEINBeghin, Anne 24 April 2007 (has links) (PDF)
La forme native des hétérodimères de tubulines, indispensable à leur incorporation aux microtubules, est obtenue après prise en charge des tubulines par différentes protéines chaperonnes. Arl2 (ADP Ribosylation Factor-like Protein 2) est une protéine qui régule l'action de certaines protéines chaperonnes des tubulines. En utilisant des modèles de cancer du sein, nous avons montré dans ce travail que des modifications de l'expression d'Arl2 induisaient (1) des perturbations importantes de la dynamique microtubulaire et de la mitose ; (2) une chimiorésistance à différents agents anticancéreux par un mécanisme dépendant de la phosphatase PP2A et associé au facteur de transcription p53 ; (3) des modifications de la croissance tumorale. Les résultats obtenus ont permis d'établir, pour la première fois, un lien entre des événements régulant la production de tubulines fonctionnelles et des perturbations au niveau des phénotypes microtubulaires et cellulaires de cellules cancéreuses humaines. Ce travail ouvre des perspectives nouvelles dans l'identification de facteurs influençant à la fois la chimiorésistance et le développement tumoral de cellules cancéreuses mammaires.
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Mutations de la voie ATR-CHK1, réponse au stress réplicatif et cancer / Mutations in the ATR-CHK1 pathway, replication stress response and cancerEgger, Tom 29 November 2018 (has links)
Le cancer colorectal est responsable de plus de 17500 décès par an et se situe à la 3ème place des cancers les plus fréquents en France. En altérant le processus de réplication de l’ADN des cellules cancéreuses, certaines des molécules utilisées en chimiothérapie induisent du stress réplicatif. Au niveau cellulaire, ce stress est géré par la voie ATR-CHK1. Quand elle est activée par des régions d’ADN simple brin protégées par RPA au niveau de fourches de réplication ralenties/bloquées, ATR déclenche l’activation du checkpoint intra-S via la phosphorylation de son effecteur CHK1. Ce checkpoint permet alors aux cellules de gérer ce stress réplicatif, via différents processus (arrêt du cycle cellulaire, régulation de l’allumage d’origines de réplication, stabilisation des fourches…). Depuis quelques années, l’intérêt thérapeutique de cibler cette voie est clairement établi dans la littérature. Ce rationnel thérapeutique repose sur une inhibition pharmacologique de la voie ATR-CHK1, éventuellement couplée à des traitements par des molécules génotoxiques. Par ailleurs, certaines tumeurs présentent fréquemment des mutations hétérozygotes des gènes ATR et CHK1. Nous avons émis l’hypothèse que ces déficiences puissent représenter leur talon d’Achille. L’équipe a généré un modèle cellulaire permettant d’étudier spécifiquement ces mutations hétérozygotes d’ATR et CHK1. Nous avons commencé notre étude par la caractérisation des impacts de ces mutations en conditions normales de culture. Nos données montrent que les mutations d’ATR et CHK1 altèrent l’activation basale du checkpoint intra-S, provoquent un stress réplicatif endogène, et aboutissent à une induction de dommages de l’ADN. Par ailleurs, ces mutations sensibilisent les cellules à certaines drogues. Entre autres, les cellules mutantes présentent des sensibilités cytotoxiques accrues au SN-38 (principe actif de l’Irinotécan, inhibiteur de topoisomérase 1) et au VE-822 (inhibiteur d’ATR). De plus, nous avons montré que ces deux composés ont un effet synergique important, et nous avons par la suite étudié les mécanismes moléculaires sous-jacents à ces phénotypes de sensibilisation et de synergie. Nos résultats démontrent que la combinaison SN-38+VE-822 entraîne une apoptose dépendante de la caspase-3, exacerbée chez les cellules mutantes ATR ou CHK1. Ces altérations génétiques limitent le potentiel d’activation du checkpoint intra-S et aboutissent à une accumulation de dommages de l’ADN. L’inhibition d’ATR par le VE-822 permet aux cellules de court-circuiter l’arrêt du cycle cellulaire en S-précoce normalement induit par le SN-38. Nos analyses démontrent que ce phénotype entraine un épuisement de RPA et une catastrophe réplicative subséquente, la mutation d’ATR prédisposant les cellules à ces phénotypes. Les cellules survivant à la combinaison SN-38+VE-822 complètent la réplication et s’accumulent en G2 de façon DNA-PK-dépendante. Ce checkpoint post-réplicatif protège les cellules de la catastrophe mitotique. Ensemble, ces observations suggèrent que RPA et DNA-PK représentent des cibles thérapeutiques prometteuses pour optimiser les effets de l’inhibition de la voie ATR-CHK1. En définitive, les mutations d’ATR et CHK1 retrouvées chez les patients pourraient représenter des facteurs pronostiques importants de la réponse à ces stratégies thérapeutiques. De plus, certains de nos résultats suggèrent également une implication de la voie ATR-CHK1 dans la régulation du remodelage des fourches de réplication, notamment dans la résection de l’ADN néo-synthétisé. En affinant la compréhension des processus moléculaires impliqués dans la réponse au stress réplicatif, notre étude pourrait contribuer à l’amélioration de la prise en charge thérapeutique du cancer colorectal. / Colorectal cancer is responsible for more than 17,500 deaths per year and ranks third among the most frequent cancers in France. By interfering with the DNA replication process of cancer cells, several chemotherapeutic molecules induce replication stress. At the cellular level, this stress is managed by the ATR-CHK1 pathway. When activated by RPA-protected single-stranded DNA regions at slowed/blocked replication forks, ATR triggers the activation of the intra-S checkpoint via the phosphorylation of its CHK1 effector. This checkpoint then allows the cells to manage this replicative stress, via different processes (stopping the cell cycle, regulating the ignition of replication origins, stabilizing the forks...). In recent years, the therapeutic value of targeting this pathway has been clearly established in the literature. This therapeutic rationale is founded on pharmacological inhibition of the ATR-CHK1 pathway, possibly coupled with genotoxic molecules treatments. In addition, some tumours frequently have heterozygous mutations of the ATR and CHK1 genes. We have hypothesized that these deficiencies may represent their Achilles' heel. Our team generated a cellular model to specifically study these heterozygous mutations of ATR and CHK1. We began our study by characterizing the impacts of these mutations under normal growing conditions. Our data show that the ATR and CHK1 mutations alter the basal activity of the intra-S checkpoint, cause endogenous replicative stress, and lead to spontaneous DNA damage. In addition, these mutations sensitize the cells to certain drugs. Amongst other things, mutant cells show increased cytotoxic sensitivities to SN-38 (active ingredient of Irinotecan, topoisomerase inhibitor 1) and to VE-822 (ATR inhibitor). Furthermore, we showed that these two compounds have a strong synergistic. We then studied the underlying molecular mechanisms to these sensitization and synergy phenotypes. Our results show that the combination SN-38+VE-822 causes caspase-3-dependent apoptosis, exacerbated in mutant ATR or CHK1 cells. These genetic alterations limit the activation potential of the intra-S checkpoint and lead to extensive DNA damages. Inhibition of ATR by VE-822 allows cells to bypass the S- early cell cycle arrest normally induced by SN-38. Our analyses show that this phenotype leads to RPA depletion and subsequent replicative catastrophe, with ATR mutation predisposing cells to these phenotypes. Cells surviving the SN-38+VE-822 combination complete the replication and accumulate to G2 in a DNA-PK-dependent manner. This post-replicative checkpoint protects the cells from mitotic catastrophe. Together, these data suggest that RPA and DNA-PK represent promising therapeutic targets to optimize the effects of inhibition of the ATR-CHK1 pathway. Moreover, some of our results also suggest that the ATR-CHK1 pathway could be involved in the regulation of replication forks' remodeling, particularly in the resection of newly-synthetized DNA. Ultimately, the mutations of ATR and CHK1 found in patients may represent important prognostic factors in the response to these therapeutic strategies. By achieving a better understanding of the molecular processes involved in the response to chemically-induced replication stress, our study could contribute to the improvement of colorectal cancer’s therapeutic management.
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Etude des mécanismes de résistance à l'oxaliplatine dans le cancer colorectal : rôle des voies NOX1/Calpaïnes / Study of oxaliplatin resistance mechanisms in colorectal cancer : involvement of NOX1/calpains pathwayChocry, Mathieu 22 December 2017 (has links)
Le cancer colorectal est un cancer majeur en termes de fréquence et de mortalité. Il s’agit de la deuxième cause de décès par cancer, avec 17 500 décès en France en 2011. Le traitement des stades avancés repose sur différentes molécules anti-cancéreuses telles que l’oxaliplatine. Cependant le développement de résistances entraine des échecs thérapeutiques expliquant le faible taux de survie observé. Il est donc crucial d’identifier les mécanismes de résistance et ses acteurs et de découvrir de nouvelles pistes de traitements.Dans un premier temps, nous nous sommes donc intéressés aux rôles joués par les calpaïnes et NOX1 dans le développement de la résistance à l’oxaliplatine en étudiant des cellules tumorales colorectales résistantes à cette drogue. Ce qui nous a permis d'identifier une voie de signalisation impliquée dans la résistance à cette chimiothérapie.Dans un second temps nous nous sommes intéressés à étudier la réversion de cette résistance à l’oxaliplatine. En criblant différentes chimiothérapies ce qui a permis de mettre en évidence une inversion du statut résistant/sensible dans nos cellules sélectionnées.La première partie de nos données met en évidence de nouvelles régulations de Nox1 qui diffèrent en fonction de la sensibilité des cellules à l’oxaliplatine. Nos résultats montrent aussi que p38 MAPK pourrait être une cible thérapeutique de choix. Dans la deuxième partie nous avons identifié un nouveau traitement permettant l'induction de l'apoptose dans nos cellules résistantes. Ainsi la gemcitabine pourrait être une solution pour traiter les patients ne répondant pas ou plus aux protocoles basés sur l’oxaliplatine / Colorectal cancer is a major cancer in terms of frequency and mortality. This is the second leading cause of cancer death, with 17,500 deaths in France in 2011. The treatment of advanced stages is based on different chemotherapeuties including oxaliplatin. However, the development of resistance leads to therapeutic failures explaining the low survival rate. It is therefore crucial to identify the mechanisms of resistance and the actors involved and to discover new therapeutic approaches. We first investigated the role played by calpains and NOX1 in the development of resistance to oxaliplatin, studying oxaliplatin-resistant colorectal tumor cells. This allowed us to identify a signaling pathway involved in resistance to this chemotherapy.Secondly, we have studied the reversion of this resistance to oxaliplatin. A screening of different chemotherapies revealed a reversal of the resistant / sensitive status in our selected cells In the first part, our data highlight novel Nox1 regulations which differ according to the sensitivity of the cells to oxaliplatin. Our results also show that p38 MAPK could be a therapeutic target for treating colorectal cancers resistant to oxaliplatin. In the second part, we have identified a new treatment to induce apoptosis in our resistant cells. Indeed, gemcitabine may be a solution to treat patients who do not respond to oxaliplatin-based protocols.
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Etude de l’impact de la vitronectine et de la fibronectine ascitiques sur la récidive des carcinomes ovariens / Study of the impact of ascites derived fibronectin and vitronectin on the recurrence of ovarian carcinomasBlay, Lyvia 29 June 2016 (has links)
Les cancers de l’ovaire représentent la première cause de mortalité due aux cancers gynécologiques dans les pays développés. La plupart de ces cancers sont diagnostiqués à des stades tardifs quand les cellules cancéreuses ovariennes ont disséminé et colonisé les parois de la cavité abdominale. En conséquence, ces cancers sont associés à un sombre pronostic.Plus d’un tiers des patientes présentent une accumulation de liquide d’ascite au moment du diagnostic. L’ascite est un fluide exsudatif ayant une composante cellulaire et également une composante liquide acellulaire, constituant un réservoir dynamique de molécules bioactives. Malgré une réponse efficace aux traitements standards, les taux de récidive de cette pathologie restent élevés. L’acquisition d’une chimiorésistance et le mode de propagation atypique des cellules cancéreuses sont deux éléments importants impliqués dans la récidive des cancers ovariens.Le rôle de l’ascite et plus particulièrement de la composante matricielle ascitique, dans le processus de dissémination et dans la chimiorésistance des cellules cancéreuses ovariennes reste peu étudié et constitue le cœur de ce travail de thèse.L’objectif des travaux a été d’étudier l’influence de l’ascite et de deux glycoprotéines matricielles purifiées à partir d’échantillons d’ascites sur les comportements cellulaires propices à la dissémination et à la récidive des cancers ovariens. De plus, l’influence de l’ascite sur la réponse des cellules aux traitements à base de platine a également été recherchée et estimée.L’étude démontre que l’ascite est un microenvironnement propice à la dissémination des cellules cancéreuses ovariennes et que la fibronectine et la vitronectine ascitiques ainsi que leurs récepteurs d’adhérence spécifiques sont des éléments qui participent à la régulation de cette dissémination. L’ascite exerce également un effet protecteur contre l’effet cytotoxique des agents chimiothérapeutiques.Ces résultats mettent en perspectives l’intérêt potentiel de la fibronectine et de la vitronectine ascitiques comme outils diagnostiques et/ou cibles thérapeutiques des cancers ovariens et nous engagent à approfondir l’étude de ces deux molécules et de leurs conséquences sur la progression de la maladie. / Ovarian cancers are the leading cause of death among gynaecological cancers in western countries. Most of these cancers are diagnosed at a late stage, when ovarian cancer cells have spread and colonized the walls of the abdominal cavity. Therefore, these cancers are associated to a poor prognosis.More than one third of the patients show an accumulation of ascites at the time of the diagnosis. Ascites are exudative fluids composed of a cellular and also an acellular fraction. In fact, ascites constitute a dynamic reservoir of bioactive molecules. Even if the response of ovarian cancers to the current first-line therapy, that consit in debulking surgery followed by chemotherapy, is satisfactory, the rate of recurrence remains important. The gain of a chemoresistance and the atypical widespread of cancer cells are two important factors involved in the recurence of the ovarian cancers.The role of ascites and more particularly, of the ascitic matrix componants on the dissemination process and on the chemoresitance of the ovarian cancer cells remain poorly studied and is the aim of this work.The objective of this study was to investiguate the influence of ascites and of two matrix glycoproteins purified from samples of ascites i) on the cells behavior convenient to the dissemination and the recurrence of the ovarian cancers and ii) on the response of cells to therapeutics treatments with platinum.This study suggests that ascites are a permissive microenvironment to the dissemination of ovarian cancer cells and that ascitic fibronectin and vitronectin as well as their specific receptors are actors which participate to the regulation of this dissemination. Ascites also protect ovarian cancer cells against the cytotoxicity of chemotherapeutic drugs.These results illustrate the potential interest of ascites derived fibronectin and vitronectin as diagnosis tools and/or therapeutic targets for ovarian cancers and encourage us to deepen the study of these two molecules and their consequences in the progress of the disease.
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Echappement à la chimiothérapie et émergence de cellules plus agressives : Importance de l’hétérogénéité tumorale / Chemotherapy escape and emergence of more aggressive cells : A critical role for tumoral heterogeneityJonchère, Barbara 08 December 2014 (has links)
Les dommages de l’ADN, induits par les traitements de chimiothérapie, sont responsables de l’induction de la sénescence, un arrêt définitif du cycle cellulaire dépendant des voies p53-p21 et p16-Rb. L'efficacité de cette suppression n’est pas optimale en raison d’une hétérogénéité de réponse à la chimiothérapie. Dans cette étude, nous avons analysé l’échappement à la sénescence en réponse à l’irinotécan, un traitement des cancers colorectaux. Dans les cellules LS174T, le processus de sénescence est induit mais des cellules conservent leurs capacités prolifératives et l’exercent après l’élimination du traitement. Les cellules proliférantes (PLD) et sénescentes (PLS) forment un mélange hétérogène appelé cellules persistantes (PLCs). Alors qu’elles sont constituées d’une part importante de cellules sénescentes, les PLCs sont capables de former des tumeurs in vivo, de manière comparable aux cellules parentales. De façon intéressante, le traitement est également associé à l’augmentation de l’agressivité caractérisée par la croissance en faible adhérence. L’émergence des PLD et la résistance à l’anoikis sont dépendantes de l’expression des protéines Mcl-1, Bcl-xL et p21. L’enrichissement des PLD et PLS, réalisé par cytométrie en flux, a permis d’identifier les PLS comme nécessaires à la résistance à l’anoikis. Les PLS pourraient donc créer un environnement favorable à la transformation de cellules non touchées par le traitement. Alors que le rôle de Mcl-1 et Bcl-xL dans chaque population reste à déterminer, l’utilisation d’inhibiteurs de ces protéines combinés à l’irinotécan pourrait limiter l’hétérogénéité de réponse à la chimiothérapie et l’agressivité tumorale. / Activated by chemotherapy, senescence is a suppressive response which prevents cell cycle progress through activation of the p53-p21 and p16-Rb signaling pathways. However, despite the efficiency of this suppression, cancer cells can emerge to induce clinical relapse. In this study, we analyzed senescence escape in response to irinotecan, one of the first line treatment used in colorectal cancer. After treatment, senescence is induced in LS174T cell but a subpopulation of cells finally resume proliferation. Persistent cells (PLCs) are composed of an heterogenous mixture of senescent (PLS) and dividing cells (PLD). In spite of PLS, PLCs are able to grow in vivo as efficiently as parental LS174T cells. Importantly, persistence induced the emergence of more transformed cells characterized by the ability to grow in low adhesion conditions. PLD emergence and anoikis resistance depend on Mcl-1, Bcl-xL and p21. PLD and PLS enrichment, by flow cytometry, allowed us to identify PLS as essential for anoikis resistance. Our results suggest that PLS establish a favorable environment for the transformation of unaffected cells. Mcl-1 and Bcl-xL role in each population remains to be determined, but inhibitors of these protein used in combination with irinotecan should restrict the heterogeneity of the response and tumoral aggressiveness.
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