El present treball es basa en l'estudi del efecte de dues proteïnes identificades com antagonistes de la mort induïda pel receptor Fas, FAIM i FLIP, en el sistema nerviós. Malgrat que totes dues molècules promouen el creixement neurític, existeixen diferències mecanístiques que es detallaran de forma separada. Inicialment, hem procedit a la caracterització de la proteïna FAIM (Fas Apoptosis Inhibitory Molecule), de la qual n'existeixen dues úniques referències, en la bibliografia. Hem demostrat que l'expressió forçada de FAIM no protegeix les neurones de la retirada de factors tròfics, però exerceix una clara acció promotora del creixement neurític en els diversos sistemes neuronals estudiats. D'una banda, l'expressió forçada de FAIM incrementa la longitud i el grau d'arborització de les neurites induïts pel factor de creixement nerviós (NGF), tant en la línia cel·lular PC12 com en cultius primaris de neurones del gangli cervical superior (SCG). Per altra banda, si es redueixen els nivells endògens de FAIM mitjançant la tècnica del ARN d'interferència, el creixement neurític induït pel NGF es veu dràsticament afectat de forma negativa en els dos models cel·lulars utilitzats. L'expressió exògena de FAIM promou l'activació de la via NF-κB, mentre que el bloqueig d'aquesta via, mitjançant la transfecció d'una forma mutada d'IκBα no degradable o bé usant neurones corticals de ratolins nuls que manquen de la subunitat p65 de NF-κB, evita el creixement neurític promogut per NGF. L'efecte estimulador del creixement neurític també pot ser bloquejat per la inhibició de la via de Ras/ERK. Finalment, hem demostrat que FAIM interacciona amb els dos receptors de la neurotrofina NGF, p75NTR i TrkA, d'una forma depenent de lligand. Aquests resultats revelen una nova funció de FAIM com promotor de creixement neurític mitjançant un mecanisme depenent de NF-κB. En el cas de FLIP, s'ha descrit la seva funció com inhibidor endogen de la apoptosi induïda per Fas, però, també s'ha vist implicat en promoció de proliferació. El treball descriu per primera vegada una funció, fins ara desconeguda, de FLIP en el sistema nerviós. FLIP s'expressa en motoneurones, en neurones SCGs i cèl·lules PC12. Malgrat això, la seva expressió forçada, només pot protegir el cultiu de motoneurones de ratolí de la mort cel·lular induïda per la retirada de factors tròfics. De totes maneres, aquesta expressió augmenta de forma considerable el creixement neurític en els tres models després de l'estímul neurotròfic apropiat per a cadascun d'ells. De forma interessant, i sense excepció, la reducció dels nivells endògens de FLIP inhibeix la neuritogènesis en aquests models. Les vies intracel·lulars regulades per FLIP impliquen tant ERK com NF-κB. L'expressió forçada de FLIP promou un increment en la seva activitat, mentre que la reducció de la seva expressió provoca una disminució d'aquesta, després de l'estímul de NGF en cèl·lules PC12. Finalment, es demostra que FLIP interacciona amb el receptor del NGF, TrkA d'una manera depenent d'estímul. Aquests resultats revelen una nova funció neuritogènica de FLIP a través d'un mecanisme que implica l'activació de les vies MAPK/ERK i NF-κB, i que no està relacionada amb la seva clàssica funció antiapoptòtica. / El presente trabajo se basa en el estudio del efecto de dos proteínas identificadas como antagonistas de la muerte inducida por el receptor de muerte Fas, FAIM y FLIP, en el sistema nervioso. Para ello, y pese a que comparten el fenotipo de promoción del crecimiento neurítico, existen diferencias mecanísticas que detallaremos de forma separada. Inicialmente, caracterizamos la proteína FAIM (Fas Apoptosis Inhibitory Molecule), de la cual existen dos únicas referencias en la bibliografía. Hemos demostrado que la expresión forzada de FAIM no protege las neuronas de la retirada de suporte trófico, pero ejerce una clara acción promotora del crecimiento neurítico en los diversos sistemas neuronales estudiados. Por una parte, la expresión forzada de FAIM incrementa la longitud y el grado de arborización de las neuritas inducidos por el factor de crecimiento nervioso (NGF), tanto en línea celular PC12 como en cultivos primarios de neuronas del ganglio cervical superior (SCG). Por otra parte, si se reducen los niveles endógenos de FAIM mediante la técnica del ARN de interferencia, se disminuye el crecimiento neurítico en dichas células. La expresión forzada de FAIM promueve la activación de la vía NF-κB, mientras que el bloqueo de esta vía, mediante la transfección de una forma mutada de IκBα no degradable o bien usando neuronas corticales de ratones nulos que carecen de la subunidad p65 de NF-κB, previene el crecimiento neurítico promovido por NGF. El efecto estimulador del crecimiento neurítico también puede ser bloqueado por la inhibición de la vía de Ras/ERK. Finalmente, demostramos que FAIM interacciona con los dos receptores de la neurotrofina NGF, p75NTR y TrkA, de una forma dependiente de ligando. Estos resultados revelan una nueva función de FAIM como promotor de crecimiento neurítico mediante un mecanismo dependiente de NF-κB. En el caso de FLIP, se ha descrito su función como inhibidor endógeno de la apoptosis mediada por Fas, pero, también se ha visto implicado en promoción de proliferación. El trabajo describe por primera vez una función, hasta ahora desconocida, de FLIP en el sistema nervioso. FLIP se expresa en motoneuronas, en neuronas SCGs y células PC12, aunque su expresión forzada, únicamente protege de la muerte celular inducida por la retirada de factores tróficos en motoneuronas. De todos modos, dicha expresión aumenta de forma considerable el crecimiento neurítico en los tres modelos, después del estímulo neurotrófico apropiado. De forma interesante, y sin excepción, la reducción de los niveles endógenos de FLIP inhibe la neuritogénesis en estos modelos. Las vías intracelulares reguladas por FLIP implican tanto ERK como NF-κB. La expresión forzada de FLIP promueve un incremento en su actividad, mientras que la reducción de su expresión provoca una disminución de ésta, después de un estímulo de NGF en células PC12. Finalmente, demostramos que FLIP interacciona con el receptor del NGF, TrkA de una manera dependiente de estímulo. Estos resultados revelan una nueva función para FLIP, la neuritogénesis, a través de un mecanismo que implica la activación de las vías Ras/ERK y NF-κB, y que no está relacionada con su clásica función antiapoptótica. / The present work studies the effect of two proteins identified as Fas-induced cell death antagonists, FAIM and FLIP, in the nervous system. Although they share the neuritogenesis promoting effect, there are mechanistical differences that will be detailed separately. Fas apoptosis inhibitory molecule (FAIM) is a protein identified as an antagonist of Fas-induced cell death. We show here that FAIM over expression fails to rescue neurons from trophic factor deprivation, but exerts a marked neurite growth -promoting action in different neuronal systems. Whereas FAIM over expression greatly enhanced neurite outgrowth from PC12 cells and sympathetic neurons grown with nerve growth factor (NGF), reduction of endogenous FAIM levels by RNAi decreased neurite outgrowth in these cells. FAIM over expression promoted NF-κB activation, and blocking this activation by using a super repressor IκBα or by carrying out experiments using cortical neurons from mice that lack the p65 NF-κB subunit prevented FAIM-induced neurite outgrowth. The effect of FAIM on neurite outgrowth was also blocked by inhibition of the Ras-ERK pathway. Finally, we show that FAIM interacts with both TrkA and p75NTR NGF receptors in a ligand-dependent manner. These results reveal a new function of FAIM in promoting neurite outgrowth by a mechanism involving activation of the Ras-ERK pathway and NF-κB. Cellular FLIP (c-FLIP) is an endogenous inhibitor of the signaling pathway triggered by Fas activation implicated in apoptosis as well as in proliferation processes. Here, we demonstrate for the first time an unexpected role of FLIP in the nervous system. FLIP is expressed in motoneurons, SCGs and PC12 cells. However, its over expression is only able to protect mouse isolated motoneurons from growth factor deprivation-induced cell death. Whereas FLIP over expression greatly enhanced neurite outgrowth in the three neuronal models after appropriate neurotrophin stimuli, reduction of endogenous FLIP levels by RNAi decreased neuritogenesis in these cells. The intracellular signals regulated by FLIP implicate both ERK and NF-κB pathways. Over expression of FLIP promotes an increased activity, whereas its downregulation provokes a reduction after NGF stimulus in PC12 cells. Finally, we demonstrate that FLIP interacts with TrkA receptor in a NGF dependent manner. These results reveal a new function of FLIP in neuritogenesis by a mechanism involving activation of Ras/ERK pathway and NF-κB that can be separated from its classical antiapoptotic function.

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El presente trabajo está centrado en la posible relación entre la formprecursora del Factor de Crecimiento de Neuronas (pro-NGF) y la muertecelular inducida durante el patogénesis de la Enfermedad de Alzheimer (EA).Hemos estudiado el efecto fisiológico de pro-NGF aislado de cerebrohumano, utilizando diversos modelos celulares expresores de p75NTR. Enpresencia de pro-NGF aislado de cerebro afectado por EA (hbi-pro-NGF) seobserva una fuerte inducción de apoptosis. El pro-NGF aislado de cerebroshumanos control no es capaz de inducir muerte celular en los modelosestudiados.P75 NTR esta descrito como receptor especifico para pro-NGF.Hemos observado niveles aumentados de su producto de procesamiento p75ICD en tejido de cerebro afectado de EA.En los modelos celulares estudiados, la inducción de apoptosis esposterior al procesamiento de p75NTR con liberación de su dominio intracelular(ICD). La liberación de p75NTR ICD depende de γ-Secretasa. La actividad deγ-Secretasa es imprescindible para la inducción de apoptosis. El fragmento ICDliberado se transloca hacia el núcleo. Hbi-pro-NGF aislado de cerebro controlno es capaz de inducir procesamiento de p75NTR, ni translocación de su ICD.Los niveles de modificaciones post-tranductionales no enzimáticos depro-NGF en hippocampo y en cortex entorhinal, se muestran aumentados enlos cerebros humanos afectados por EA.Pro-NGF modificado in vitro por glyoxal y methylglyoxal demuestra unaaumentada resistencia al procesamiento por furina y por consíguente unacapacidad más elevada de inducir muerte celular por p75NTR. Ratonesinyectados en ventrículo cerebral con este pro-NGF modificado presentandificultades significativas en procesos de aprendizaje comparados con losratones inyectados con pro-NGF no modificado y con ratones inyectados conBSA modificado de misma manera.Los resultados descritos hasta ahora abren una posible vía deinterpretación de los efectos de pro-NGF en cerebro humano durante desarrollode EA pudiendo ser causantes de neurodegeneración a través de una viadependiente de γ-Secretasa y activación de p75NTR. / The aim of the present work is to investigate a possible relationshipbetween the pro-form of the Neurotrophic Growth Factor (pro-NGF) and the celldeath induced during pathogenesis of Alzheimer Disease (AD).We studied the physiological effect of pro-NGF isolated from humanbrain (hbi-pro-NGF) in different cell models that express p75NTR. We show thathbi-pro-NGF is a potent pro-apoptotic agent. Interestingly, the hbi-pro-NGFisolated from control human brain was shown to be unable to induce cell deathin the used models.The specific receptor of pro-NGF was described to be p75NTR. Wedescribe that higher amounts of its processing products - p75NTR ICD, areobserved in brain tissue affected from AD.In the cellular models that we used, the induction of apoptosis waspreceded by processing of p75NTR with liberation of its ICD. p75NTRprocessing is γ-Secretase dependent. The induction of pro-apoptotic effect wasshown to be entirely dependent of γ-Secretase activity. Released p75NTR ICDis shown to be translocated to nuclei. Hbi-pro-NGF isolated from control brain isnot able to induce processing of p75NTR neither translocation of its ICD.The levels of non enzymatic post-translational modifications of pro-NGFin the hippocampus and enthorinal cortex increase in AD affected brains. Thiscan explain the greater stability and elevated physiological activity of pro-NGFisolated from human brains affected with AD.The in vitro modified pro-NGF by glyoxal and methylglyoxal showsgreater resistance against the furine cleavage and consequently greater abilityto induce cell death trough p75NTR. Mice intracerebroventricularly injected withthis modified rh-pro-NGF present significant learning difficulties compared withcontrols intracerebroventricularly injected with non modified pro-NGF and evengreater differences compared with modified BSA.The results that we describe suggest the possibility that highest levels ofnon enzymatic modifications of pro-NGF in human brain during the progress ofAD could lead to neuron loss by a γ-Secretase dependent activation ofp75NTR.

Biofiltration has become an effective and economical alternative to traditional gas treatment systems. High costs of operation and energy consumption associated to conventional treatments have lead to increase the attention on biological processes. In general, a biofilter consists in a reactor packed with a carrier material (organic or inorganic) serving as a support for biofilm growth. The contaminated air stream to be treated is passed through the fixed-bed and the pollutant is transferred from the gas to the biofilm by absorption. In the biofilm, diffusion and biodegradation take place simultaneously. Thus, biofiltration employs the metabolic activity of microorganisms to degrade pollutants which are the energy source for microbial growth. In biofiltration, the mass transfer processes from the gas phase to the biofilm and the posterior biological degradation are the main phenomena involved in the abatement of volatile compounds in air. The correct description of biofilters, based on main phenomena, is related with physico-chemical properties of the packing materials used to immobilize the biomass and the operating conditions. Biofilters modeling has received less attention in comparison to experimental works, which is related with the complexity of the process, due to the physical, chemical and biological interactions. In this doctoral Thesis, firstly, research motivation, scope and outline of the work is presented (chapter 1). Secondly, in a general introduction (chapter 2), main physico-chemical treatments to abate volatile compounds in air are described in comparison to the different biological alternatives. In the same chapter, the key factors in the operation of biofilters are presented. Key factors lead to describe main mechanisms involved in the process of biofiltration, in order to incorporate the different phenomena in a mathematical model to describe the behavior of biofilters, underlining the biomass growth and their consequences in the operation. Objectives are in chapter 3 and Materials and Methods in chapter 4. Doctoral Thesis is presented as a compendium of 9 articles annexed in the Results’ chapter (chapter 5) to their latter general discussion (chapter 6). First 6 articles are related with experimental results of key factors and the other 3 articles are related with mathematical modeling of the processes which describe the behavior of biofilters. In the article “A comparative study based on physical characteristics of the most suitable packing materials for common situations in biofiltration” 10 packing materials commonly used as support media in biofiltration are analyzed and compared to evaluate their suitability according to physical characteristics. The materials studied were chosen according to previous works in the field of biofiltration including both organic and inorganic (or synthetic) materials. A set of nine different parameters were selected to cope with well-established factors such as material specific surface area, pressure drop, nutrients supply, water retentivity, sorption capacity and purchase cost. One ranking of packing materials was established per each parameter studied to define a relative suitability degree. Since biofiltration success generally depends on a combination of the ranked parameters, a procedure was defined to compare suitability of packing materials under common situations in biofiltration. Selected scenarios such as biofiltration of intermittent loads of pollutant and biofiltration of waste gases with low relative humidity were investigated. Among materials with high potential to be used as support media in biofilters, in the article “Evaluation of sludge-based carbon as packing material in biofiltration in comparison to classic materials”, a carbon obtained from sludge from wastewater treatment facilities is analyzed to use it as support material in a biofilter in comparison to classical materials used in this purpose. The study includes the performance of material in an operative, lab-scale biofilter. Apart from evaluating main properties of materials in their nature state, in the article “The role of water in performance of biofilters: parameterization of pressure drop and sorption capacities for common packing materials” is studied how the amount of water retained in biofilters affects physical properties of packing materials and packed beds. In this study, the influence of water on the pressure drop and sorption capacities of different packing materials were experimentally studied and compared. Pressure drop was characterized as a function of dynamic hold-up, porosity and gas flow rate. Sorption capacities for toluene were determined for both wet and dry materials to obtain information about the nature of interactions between the contaminant, the packing materials and the aqueous phase. The experimental sorption capacities of materials were fitted to different isotherm models for gas adsorption in porous materials. The corresponding confidence interval was determined by the Fisher information matrix. The results quantified the dynamic hold-up effect resulting from the significant increase in the pressure drop throughout the bed, i.e. the financial cost of driving air, and the negative effect of this air on the total amount of hydrophobic pollutant that can be adsorbed by the supports. Furthermore, the results provided equations for ascertaining water presence and sorption capacities that could be widely used in the mathematical modeling of biofilters. Later, in the article “Evaluation of mass transfer coefficients in biotrickling filters: experimental determination and comparison to correlations”, overall mass transfer coefficients were determined experimentally. A simple methodology based on overall mass balances and following a standard procedure allowed to calculate the mass transfer coefficients at different operating conditions corresponding to usual biofilter situations. Experimental results were fitted to existing and well-accepted correlations used in conventional biofilters or biotrickling filters modeling. Simple correlations for the experimental data obtained in this study were also suggested. Consequently, in the article “Development of a kinetic model for elemental sulfur and sulfate formation from the autotrophic sulfide oxidation using respirometric techniques” mass transfer is described in a respirometer in order to characterize a tool used usually in biofiltration to determine experimentally kinetic parameters. Finally, once physical phenomena have been characterized, biodegradation of a common pollutant (toluene) and the corresponding biomass growth from inoculation to biofilter clogging is studied towards future modeling of the system. In the article “Biomass accumulation in a biofilter treating toluene at high loads. Part 1: Experimental performance from inoculation to clogging” carbon dioxide production, oxygen consumption, toluene removal, pressure drop and biofilter weight were the parameters related with biomass growth which were monitored in 5 sampling ports along the height of the bioreactor during 120 days of operation. In the second step of the study, the main results in the modeling of biofilters are described according to the experimental data collected in the first part of the study. To achieve the final objective of modeling biomass growth inside biofilters, a base model is developed including the main phenomena involved in biofiltration. The validation of this base model, which predicts the outlet concentrations of pollutant according to system characteristics and operating conditions, has been used satisfactory to describe the evolution from bacterial to fungal population inside a biofilter, as it is detailed in “Modeling of a bacterial and fungal biofilter applied to toluene abatement: kinetic parameter estimation and model validation”. The mathematical model is based on detailed mass balances which include the main processes involved in the system: advection, absorption, diffusion and biodegradation. The model was calibrated and validated using experimental data obtained from two equal lab-scale biofilters. A novel procedure in gas biofilters modeling was considered for checking the model calibration, by the assessment of the parameters confidence interval based on the Fisher Information Matrix (FIM). Additionally, the incorporation of extra phenomena in the base model is studied and a sensitivity analysis is performed to distinguish the most significant parameters under a wide range of operation conditions. This part of the study is included in “Developing a general diffusion-reaction model applied to gas-phase VOCs removal by biofiltration: parameter analysis and phenomena study”. Experimental results in the study of the key factors and discussion of phenomena involved in the process, let to develop, calibrate and validate a dynamic model describing the behavior of biofilters for waste gas treatment considering biomass growth. The dynamic model predicts outlet concentrations along the height of the biofilter and the consequences of biomass growth in the progressive decrease in bed porosity and the increase in pressure drop, relating with the increase in the operating cost and the substitution of the packing material by bed clogging. The satisfactory predictions of the dynamic model to experimental data are presented in the article “Biomass accumulation in a biofilter treating toluene at high loads. Part 2: Model development, calibration and validation / La biofiltració ha esdevingut una alternativa efectiva i econòmica als sistemes tradicionals fisicoquímics de tractament de contaminants gasosos. Les elevades despeses d’operació i el consum energètic associat als tractaments convencionals han accentuat l’atenció en els processos biològics. En general, un biofiltre consisteix en un reactor empacat amb un material de rebliment (orgànic o inorgànic) que esdevé el medi de suport pel creixement dels microorganismes. L’aire a tractar circula a través del llit i els contaminants es transfereixen des del gas a la biopel·lícula per absorció, on posteriorment difonen i es biodegraden simultàniament. D’aquesta manera, en biofiltració, s’aprofita l’activitat metabòlica dels microorganismes per degradar contaminants que esdevenen la font de matèria i energia pel seu creixement. En biofiltració, la transferència de massa des de la fase gas a la biopel·lícula i la posterior degradació biològica són els principals fenòmens responsables de l’eliminació dels contaminants volàtils en aire. La correcta descripció d’un biofiltre, basada en aquests dos principals processos, es relaciona amb les propietats fisicoquímiques del material de rebliment utilitzat per immobilitzar la biomassa i les condicions d’operació. La modelització de biofiltres ha rebut menys atenció en comparació als treballs experimentals, fet que es relaciona amb la complexitat del procés, que inclou diverses interaccions físiques, químiques i biològiques. En la present tesi doctoral, en primer lloc, es descriu la problemàtica i s’expliquen els antecedents de l’estudi i les motivacions del mateix (capítol 1). En segon lloc, en un capítol introductori (capítol 2) es descriuen els principals tractaments fisicoquímics per l’eliminació de contaminants gasosos en aire en comparació amb les diferents configuracions dels tractaments biològics. En aquest mateix capítol, es presenten els factors que han estat identificats com a claus en l’operació de biofiltres. Els factors clau permeten descriure els principals mecanismes implicats en els processos de biofiltració, a fi d’incorporar els diferents fenòmens en un model matemàtic que descrigui el comportament d’un biofiltre, posant especial atenció en el creixement de biomassa i en les seves conseqüències sobre l’operació. En el capítol 3 es recullen els principals objectius de l’estudi i en el capítol 4 els materials i mètodes utilitzats. La present tesi doctoral es presenta com a compendi d’un total de 9 articles que s’annexen en l’apartat de resultats (capítol 5) per a la seva posterior discussió general (capítol 6). Els primers 6 articles corresponen a l’estudi experimental dels paràmetres clau en biofiltració i els 3 restants, a la modelització matemàtica dels processos que descriuen el comportament d’un biofiltre. En l’article “A comparative study based on physical characteristics of the most suitable packing materials for common situations in biofiltration” es selecciona el material més adient en funció de les característiques físiques, que es relacionen amb les principals funcions que el material ha de portar a terme en un biofiltre, sense deixar de banda els criteris econòmics (despesa del material i costs d’operació associat a la utilització del material). L’estudi dels paràmetres clau en biofiltració es realitza comparativament en 10 materials de rebliment comunament utilitzats en biofiltració o potencialment utilitzables per les seves propietats. Entre els materials amb un elevat potencial per ser utilitzats com a material de rebliment en biofiltració, en l’article “Evaluation of sludge-based carbon as packing material in biofiltration in comparison to classic materials” s’avalua la reutilització d’un fang procedent d’una estació depuradora d’aigües residuals (tractat prèviament), per eliminar toluè. A banda d’avaluar les principals propietats dels materials en el seus estats naturals, en l’article “The role of water in performance of biofilters: parameterization of pressure drop and sorption capacities for common packing materials” també s’estudia la influència que exerceixen les condicions d’humitat pròpies de la biofiltració en dos paràmetres clau en l’operació: les pèrdues de pressió que experimenta el fluid i les capacitats dels materials per adsorbir el contaminant i esmorteir les possibles fluctuacions de càrrega. Posteriorment, en l’article “Evaluation of mass transfer coefficients in biotrickling filters: experimental determination and comparison to correlations” es caracteritza la transferència de massa a partir d’un procediment experimental senzill i es compara amb els resultats obtinguts amb les correlacions empíriques més utilitzades en els estudis de biofiltració. En l’article “Development of a kinetic model for elemental sulfur and sulfate formation from the autotrophic sulfide oxidation using respirometric techniques” també es descriu la transferència de massa, però en aquesta ocasió per un respiròmetre en fase líquida, amb el propòsit de caracteritzar el fenomen en una eina utilitzada habitualment en biofiltració, per la determinació experimental de paràmetres cinètics. Finalment, una vegada caracteritzats els fenòmens físics implicats, s’estudia la degradació d’un contaminant comú (toluè) i el creixement de biomassa associat des de la inoculació del reactor fins a la colmatació del llit. Els resultats obtinguts es presenten en l’article “Biomass accumulation in a biofilter treating toluene at high loads. Part 1: Experimental performance from inoculation to clogging”. El propòsit final és enregistrar l’evolució dels principals paràmetres relacionats amb el creixement de la biopel·lícula per modelitzar el procés d’acumulació de biomassa. En la segona part de l’estudi es descriuen els principals resultats obtinguts en la modelització del procés de biofiltració partint de la informació experimental obtinguda sobre els paràmetres clau en biofiltració. Per assolir l’objectiu final de modelitzar el creixement de biomassa a l’interior d’un biofiltre es parteix del desenvolupament d’un model bàsic que inclou els principals fenòmens que descriuen el procés de biofiltració. La validesa d’aquest model bàsic, que prediu les concentracions de sortida de contaminant en funció de les característiques del sistema i les condicions d’operació, ha estat satisfactòriament comprovada en la descripció de l’evolució de poblacions a l’interior d’un biofiltre, tal i com es detalla en l’article “Modeling of a bacterial and fungal biofilter applied to toluene abatement: kinetic parameter estimation and model validation”. Per altra banda, s’estudia la incorporació de fenòmens addicionals en el model bàsic i es realitza un anàlisi de sensibilitat dels paràmetres del model, per discernir quins són els paràmetres més influents en les prediccions del model. Aquesta part es recull en l’article “Developing a general diffusion-reaction model applied to gas-phase VOCs removal by biofiltration: parameter analysis and phenomena study”. Els resultats obtinguts a nivell experimental en l’estudi de paràmetres clau de l’operació d’un biofiltre i la discussió realitzada en la modelització dels fenòmens que descriuen el procés, permet desenvolupar, calibrar i validar un model dinàmic que descriu els comportament d’un biofiltre pel tractament d’un contaminant gasós, incloent el creixement de biomassa. El model dinàmic de creixement prediu el perfil de concentracions en el biofiltre al llarg del temps, al mateix temps que preveu les conseqüències de l’augment del gruix de la biopel·lícula en la progressiva disminució de la porositat del llit i l’increment de les pèrdues de pressió, relacionades a la vegada, amb l’increment de les despeses d’operació i la possible substitució del material per la colmatació del llit. L’ajust satisfactori de les prediccions del model a dades experimentals obtingudes en l’operació d’un biofiltre real a escala laboratori es presenten en l’article “Biomass accumulation in a biofilter treating toluene at high loads. Part 2: Model development, calibration and validation”. Les principals conclusions del treball es presenten en el capítol 7, a la vegada que s’obre la porta a la continuació del treball amb nous estudis (capítol 8).

OBJETIVOS: Determinar el efecto de una dieta enteral hipercalórica e hiperproteica sobre el crecimiento y la composición corporal en prematuros extremos. Valorar la aparición de efectos adversos secundarios. METODOS: Se plantea un estudio clínico longitudinal de asignación sistematizada tipo cohorte con cuatro grupos (LM, A, B y C) desde enero 2006 a enero 2008. Cada paciente es seguido durante 21 días. El estudio es aprobado por el Comité ético de investigación clínica del Hospital Clínic i Provincial de Barcelona. 25 prematuros extremos en recuperación son incluidos una vez son alimentados exclusivamente de forma enteral. Los pacientes alimentados mediante lactancia materna continúan siendo alimentados con leche humana fortificada (grupo LM). Los paciente alimentados con fórmula artificial son asignados de forma sistematizada a 3 grupos alimentados con fórmulas con diferente contenido proteico-calórico: Grupo A (leche estándar de prematuro: 130 kcal/kg/d y 3,7 g/kg/d), grupo B (150 kcal/kg/d y 4.2 g/kg/d), grupo C (150 kcal/kg/d y 4.7 g/kg/d). Se realiza una valoración antropométrica (peso, talla y perímetro craneal) y de composición corporal (masa grasa y masa libre de grasa) al inicio, a los 14 y 21 días de estudio. La composición corporal se determina mediante bioimpedanciometría. Se realizan controles clínicos y analíticos en busca de efectos adversos. RESULTADOS: La nutrición fue bien tolerada desde el punto de vista clínico y analítico, sin evidenciarse efectos adversos. El incremento de peso y de perímetro craneal fue superior en los grupos B y C que en los grupos A y LM. Mientras que el incremento de talla fue superior en los grupos LM, B y C que en el grupo A. La mayor ganancia de peso en los grupos B y C se produjo a expensas de una mayor acreción de masa grasa y masa libre de grasa. A pesar de un mayor aporte de proteínas en el grupo C que en el grupo B no se evidenció una mayor acreción de masa magra en el grupo C con respecto al grupo B. CONCLUSIÓN: Mayores aportes de proteína y calorías promueve un mayor crecimiento y una mayor acreción de masa grasa y masa libre de grasa sin efectos adversos secundarios. PALABRAS CLAVE: Prematuros extremos, nutrición, crecimiento, composición corporal, bioimpedanciometría eléctrica.

DE LA TESIS:"Resultado perinatal y del neurodesarrollo en fetos con retraso de crecimiento intrauterino de instauración tardía"TEXTO:El retraso de crecimiento intrauterino es una de las patologías más graves del desarrollo fetal, asociándose con un incremento la mortalidad intrauterina, mortalidad perinatal y prematuridad, siendo un conocido factor de riesgo para el desarrollo de déficits neurológicos durante la infancia y la adolescencia. Se considera "pequeños" a todos los fetos con un peso por debajo del percentil 10 para su edad gestacional y sexo. Pero no todos los fetos "pequeños" son verdaderos retrasos de crecimiento. La búsqueda de variables clínicas que nos ayuden a diferenciar los fetos "pequeños normales" de los "retrasos de crecimiento intrauterino" (RCIU) ha sido uno de los focos más activos de investigación en medicina fetal durante los últimos 20 años.El aumento de las resistencias vasculares placentarias, expresado por la elevación del índice de pulsatilidad de la arteria umbilical (AU), es el criterio diagnóstico más aceptado. La introducción del Doppler de la AU ha demostrado mejorar el resultado y reducir la mortalidad perinatal. Actualmente se asume que los fetos con un peso por debajo del percentil 10 y un aumento de las resistencias vasculares placentarias son RCIU, siendo los fetos con una resistencia vascular placentaria normal, fetos pequeños normales, a los que denominamos "pequeños para edad gestacional" (PEG).Sin embargo, recientes publicaciones han puesto en duda el valor de la arteria umbilical para definir cuando un feto pequeño tiene bajo riesgo, encontrando que los fetos PEG también presentan resultado perinatal subóptimo, así como una mayor incidencia de un amplio espectro de alteraciones sutiles del desarrollo cerebral que se pueden expresar como alteraciones del comportamiento, desordenes neuromusculares, problemas en el aprendizaje y alteraciones de la conducta. Los estudios incluidos en este proyecto son parte de una línea de investigación sobre la circulación cerebral de los fetos con retraso de crecimiento, y su capacidad de predicción de daños neurológicos. El primer proyecto tiene por objeto determinar las tendencias longitudinales y tipo de cambio de los índices de pulsatilidad Doppler de la arteria cerebral uterina, umbilical y cerebral media en fetos PEG inicio tardío desde el diagnóstico hasta el parto.El objetivo del segundo proyecto fue evaluar el desarrollo neuroconductual neonatal de fetos RCIU nacidos a término sin insuficiencia placentaria. Muchos estudios han encontrado asociaciones entre los fetos con RCIU precoz y el desarrollo del neurocomportamiento, sensorial y disfunciones cognitivas. Resultados a largo plazo de los bebés prematuros con RCIU ha revelado un perfil específico de las dificultades neurocognitivas con pobre funcionamiento ejecutivo, falta de flexibilidad y de creatividad, así como problemas del leguaje. Algunos estudios han relacionado estas dificultades en la infancia con trastornos de conducta ya presentes en el período neonatal, un momento en que las influencias ambientales son todavía mínimos. Algunos estudios también han informado a largo plazo de las desventajas cognitivas los niños con RCIU de instauración tardía, pero no hay información sobre el desarrollo neuroconductual de los bebés nacidos a término con RCIU sin insuficiencia placentaria. El tercer proyecto fue dirigido para analizar si la investigación Doppler de la ACA es superior a la investigación Doppler de la arteria cerebral media en la predicción de resultados perinatales adversos en fetos PEG sin insuficiencia placentaria. Diversos estudios en fetos RCIU han demostrado una redistribución regional de suministro de sangre en el cerebro, que contribuye a la jerarquía regional en el deterioro del cerebro, haciendo que ciertas áreas más susceptibles que otras a la hipoxia. El lóbulo frontal del cerebro, se abastece principalmente por la ACA, es una de estas estructuras muy sensibles en los niños crónicamente hipóxicos. El estudio de ésta arteria podría ser superior a los parámetros estándar que se utiliza para detectar la redistribución del cerebro, la ACM, para la detección de los fetos en una fase temprana de la hipoxia cerebral. Teniendo en cuenta lo anteriormente expuesto, nuestras hipótesis de trabajo serán: a) Hipótesis conceptual· Un porcentaje de fetos con retraso de crecimiento de aparición tardía, con función placentaria normal, han estado expuestos a hipoxia leve en el útero.b) Hipótesis secundarias· El seguimiento longitudinal de fetos con retraso de crecimiento de aparición tardía demuestra que los índices de pulsatilidad Doppler de la arteria cerebral anterior (ACA), la arteria cerebral media (ACM) y la relación cerebro-placentaria(CPR) presentan modificaciones antes y de forma más frecuentes que la arteria umbilical (AU) materna y de las arterias uterinas (AUT).· Los fetos con retraso de crecimiento de aparición tardía con función placentaria normal, tienen peores resultados perinatales, así como un desarrollo neuroconductuales neonatal subóptimo.· Los fetos con retraso de crecimiento de aparición tardía con signos de redistribución hemodinámica cerebral presentan disrrupciones neurológicas que afectan a la neuroconducta neonatal.De este modo, los objetivos establecidos serán los siguientes: a) OBJETIVO PRINCIPAL· Estudiar la evolución temporal de los parámetros Doppler en fetos con retraso de crecimiento de aparición tardía para evaluar su asociación con resultados perinatales adversos y neuroconductuales.b) OBJETIVOS ESPECÍFICOS· Describir al final del embarazo la tendencia de los índices de pulsatilidad longitudinal de Doppler de la arteria cerebral media, umbilical y materna arterias uterinas a finales de los fetos con retraso de crecimiento de aparición tardía· Evaluar el desarrollo neuroconductual y los resultados perinatales de los fetos con un peso fetal estimado inferior al p10 y Doppler de la arteria umbilical normal.· Evaluar el desarrollo neuroconductual y el resultado perinatal de los fetos con retraso de crecimiento de aparición tardía con signos de redistribución de intrauterina cerebral definido por el estudio Doppler de las arterias cerebrales anterior y media.Los resultados de esta investigación se obtuvieron mediante un estudio longitudinal prospectivo de dos cohortes (Cohorte Caso y Cohorte Control), con un total de 116 pacientes en cada rama (tasa de aceptación: 90%) en la muestra inicial. El trabajo se realizó en la Unidad de Crecimiento Fetal del Materno-Fetal del Departamento de Medicina del Hospital Clínico de Barcelona entre noviembre de 2007 y agosto de 2009.

El primer capítol, titulat "PROMETENT FRACÀS: Retòrica Política i Empresatial com a Determinant de l'Èxit" estableix una relació negativa entre el número de promeses fetes per polítics i companyies i el seu conseqüent rendiment. Mostro que les empreses que fan poc ús del temps futur en els seus informes annuals superen significativament aquelles que l'utilitzen més. De la mateixa manera, en totes les eleccions presidencials dels E.U.A. des del 1960 fins el 2004, el candidat que va fer un menor ús del futur durant els debats televisats va guanyar el vot popular. Mostro que la freqüència en que s'usa el futur a les frases està fortament correlacionat amb la freqüència de fer promeses i que aquesta última pot ser modelada en un marc de teoria de jocs. Paraules clau: eficiència de mercat, anomalies de preus, cheap talkEl segon capítol, "Valorant Contractes d'Assegurança de la Hipoteca en Economies de Mercat Emergents", tracta de l'aplicació d'opcions reals per a posar preus a contractes d'asseguraça de la hipoteca. Deselvolupem un nou mètode basat en opcions per a l'avaluació de contractes d'assegurança de la hipoteca en forma tancada en una economia en la qual els agents són neutrals al risc. Mentre el mètode d'avaluació proposat és general i pot ser usat en qualsevol mercat, pot ser particularment útil en economies de mercat emergentsen les quals altres mètodes existents poden ser inapropiats o són massa difícils d'implementar degut a la manca de dades relevants. És el primer article que desenvolupa un marc de preu d'opcions per a posar preus a contractes AH en forma tancada. D'aquesta manera podem obtenir resultats d'estàtiques comparatives de forma analítica en comptes de forma numèrica, com sol ser el cas en literatura relacionada. Aquest és el primer article que quantifica els efectes de la ineficiècia legal en el preu dels contractes AH i demostra que aquest efectes poden ser significants i s'haurien de tenir en consideració alhora de posar preu en aquest tipus de contractes. Paraules clau: assegurança d'hipoteca, quota de morositat, quota de prepagament, fòrmula black-scholes. El tercer capítol es titula "Conseqüències de l'increment de la longevitat en la riquesa, fertilitat i el creixament de la població". Presentem, solucionem i simulem numèricament un model simple que descriu les conseqüències del creixement de la longetivitat per a la taxa de fertilitat, el creixement de la població i la distribució de riquesa en societats desevolupades. Veiem les consequüències de l'ús repetit de tècniques d'extensió de la vida i mostrem que representen una nova matèria prima, la introducció de la qual influenciarà en gran mesura aspectes claus de l'economia i la societat en general. En particular, desvelem dues fases en el nostre model simplificat, que anomenem "mortal" i "immortal". / The first essay, titled "PROMISING FAILURE: Political and Company Rhetoric as a Determinant of Success" establishes a negative relationship between the number of promises made by politicians and companies and their consequent performance. I show that firms that make sparing use of the future tense in their annual reports significantly outperform those that use it more. Similarly, in all of the U.S. presidential elections from 1960 through 2004, the candidate who made less use of the future tense during the televised debates won the popular vote. I show that the frequency of using future-tense sentences is strongly correlated with the frequency of making promises and that the latter can be modeled within a game-theoretic framework. Keywords: market efficiency, pricing anomalies, cheap talkThe second essay, "Valuing Mortgage Insurance Contracts in Emerging Market Economies", deals with application of real options for pricing of mortgage insurance contracts. We develop a new option-based method for the valuation of mortgage insurance contracts in closed form in an economy where agents are risk neutral. While the proposed valuation method is general and can be used in any market, it may be particularly useful in emerging market economies where other existing methods may be either inappropriate or are too difficult to implement because of the lack of relevant data. It is the first paper to develop an option-pricing framework for pricing MI contracts in closed form. As a result, comparative static results can be obtained analytically instead of numerically, as is typically the case in the related literature. This is the first paper that quantifies the effects of legal inefficiency on the pricing of MI contracts and demonstrates that these effects can be quite significant and should be taken into account when pricing MI contracts. Keywords: mortgage insurance, default rate, prepayment rate, black-scholes formula, The third essay is titled "Consequences of increased longevity for wealth, fertility and population growth". We present, solve and numerically simulate a simple model that describes the consequences of increased longevity for fertility rates, population growth and the distribution of wealth in developed societies. We look at the consequences of the repeated use of life extension techniques and show that they represent a novel commodity whose introduction will profoundly influence key aspects of the economy and society in general. In particular, we uncover two phases within our simplified model, labeled as "mortal" and "immortal".

Les comunicacions i infraestructures sempre han estat claus per explicar el desenvolupament econòmic. Durant la segona meitat del segle XIX, l’administració espanyola a Filipines va iniciar una tasca d’inversió en infraestructures per desenvolupar un model productiu basat en la producció per a l’exportació. Per portar-lo a terme, va ampliar el port de Manila dotant-lo d’una estructura que permetés l’accés de bucs de gran tonatge i d’altra banda, el va connectar amb el ferrocarril, en una línia que vertebrava Luzón i donava sortida als productes de les explotacions de plantació. L’administració nord-americana va continuar l’expansió d’aquestes línies, i va modernitzar la xarxa de carreteres i de tramvies urbans, en una política continuista d’inversió en infraestructures sobre els traçats originals projectats inicialment per l’administració espanyola. / Communications and infrastructures have always been the key to explain the economic growth. Late in the XIX century, the Spanish administration in the Philippines began a task of investing in infrastructures to develop a production model based on “produce to export”. To carry it out, expanded the port of Manila, giving it a structure that allow access of large tonnage ships, on the other hand, was connected with the railway, with a line crossing Luzon, and a way out for the production of the plantation sites. The U.S. administration continued the expansion of this line, and expanded also the road network and the urban tramways, with a continuous policy based on investment in infrastructures on the routes started and initially projected by the Spanish government.

BACKGROUND: Fetal growth is a complex process which depends on nutrient and oxygen availability and transport from the mother to the fetus across the placenta. This involves hormones and growth factors as well as maternal and fetal genes. The failure of the fetus to reach his or her full potential for growth is called Intrauterine Growth Restriction (IUGR) and implies risks for adverse short‐ and long‐ term outcomes. Imprinted genes are a specific subset of genes that display, in mammals and flowering plants, monoallelic expression depending on the parental origin of the allele. The regulation of imprinted expression depends on epigenetic mechanisms, a subset of heritable marks that have the ability to regulate DNA functions without altering its sequence. Imprinted genes tend to cluster in the genome due to coordinated regulation through Imprinting Control Centers, usually in the form of Differentially Methylated Regions between the paternally and maternally inherited alleles. Studies in both animals and humans as well as imprinting syndromes have uncovered a role for this group of genes in prenatal growth. Two imprinted genes (PLAGL1 and HYMAI) have been described in the 6q24 locus. Genetic and epigenetic defects in this region relate to the Transient Neonatal Diabetes Mellitus 1 phenotype, including severe growth restriction. We aimed to study the involvement of this region in non‐syndromic IUGR. PARTICIPANTS AND METHODS: One hundred placental samples from a cohort of healthy term singletons, fetal tissues from fifty‐four first trimester terminations and one hundred placental samples from healthy and complicated pregnancies of different gestational ages were used to analyze the role of the 6q24 region in normal fetal growth and IUGR, respectively. Relevant clinical data was obtained after informed consent. The methylation status of the 6q24 CpG islands was studied by array technology and bisulfite sequencing in normal term placenta and in first trimester fetal tissues. Methylation levels in the PLAGL1 DMR in healthy and IUGR placentas were compared by pyrosequencing. Allelic origin of expression was assessed by heterozygous DNA/cDNA SNP analysis. Levels of expression of imprinted transcripts were analyzed by qRT‐PCR. RESULTS: PLAGL1 P1, HYMAI and two newly described PLAGL1 isoforms (P3 and P4) were the only transcripts subjected to genomic imprinting in the investigated 6q24 region. Correspondingly, the CpG island associated to the P1 promoter was the only differentially methylated region. There was no correlation between PLAGL1 expression in the placenta and fetal size in uneventful pregnancies. In placentas from IUGR gestations, expression of HYMAI was significantly higher than in those from normally grown fetuses. Levels of expression of PLAGL1 were lower in IUGR and correlated positively and significantly with the presence of IUGR in placentas from girls, but not boys. These changes in expression were not mediated by Loss of Imprinting or abnormalities in the levels of methylation of the promoter‐associated DMR, but possibly by a change in regulatory posttranscriptional mechanisms, as suggested by the loss of correlation of PLAGL1 P1 and HYMAI expression in IUGR. CONCLUSIONS: Imprinted expression in the 6q24 region is limited to the PLAGL1/HYMAI locus, maybe due to demarcation of this region by CTCF boundaries. Intrauterine Growth Restriction is associated to abnormalities in expression of PLAGL1 and HYMAI in the placenta, which are not due to LOI or methylation changes.

Los estudios sobre crecimiento económico han considerado desde antiguo el papel del progreso técnico exógeno en la función de producción agregada (Solow, 1957) como una de las dimensiones de mejora de la eficiencia. La investigación posterior, sin embargo, ha buscado la forma de asociar las ganancias de productividad con factores más específicos que el simple transcurso del tiempo creando el cuerpo de las teorías del crecimiento endógeno. Así, tanto en la teoría como en las aplicaciones se han sucedido los análisis sobre la importancia de las generaciones de capital y la cualificación del trabajo como determinantes del crecimiento de la producción en general y de las ganancias de productividad del sector privado, en concreto. Se dejaba, no obstante, una puerta abierta a otras posibles explicaciones. No fue hasta finales de los ochenta cuando surgió entre los economistas el interés por analizar el impacto del capital público como otro posible determinante del crecimiento económico, a fin de encontrar explicaciones a la caída del crecimiento de productividad que estaba teniendo lugar en aquellos momentos en los países desarrollados. Sin embargo, ¿por qué entre las variables que concentraron la atención de los economistas para explicar este fenómeno se encontraba el capital público? Esta cuestión y otras más han sido analizadas a través de una extensa literatura, tanto teórica como empírica, y en el caso concreto del efecto de las infraestructuras en el desarrollo económico tampoco han faltado los análisis, y la presente tesis doctoral quiere incidir en este punto, aunque es preciso remarcar que nuestro estudio se va a concentrar en el ámbito regional. El estudio de las economías regionales es un ámbito que ha ganado últimamente importancia en nuestro país a consecuencia de la transformación de España en un Estado formado por Comunidades Autónomas y de su ingreso en la Comunidad Europea. Eso ha llevado a potenciar el estudio de las externalidades como factores determinantes del crecimiento económico. De esta forma, la presente tesis intenta no trasladar automáticamente conceptos macroeconómicos, sino que procura otorgar una especial importancia al papel de la geografía y del espacio, y considerar de una manera explícita las externalidades, "spillovers" o vínculos regionales. Teniendo en cuenta estas motivaciones genéricas, los objetivos de la presente tesis son tres: 1) Realizar una revisión crítica de la literatura existente en torno al análisis de los efectos de las infraestructuras en el desarrollo económico regional; 2) Abordar teórica y empíricamente el efecto de las infraestructuras en el desarrollo económico, y 3) Desarrollar un marco teórico que vaya más allá de las funciones de producción, que nos permita entender el proceso de influencia de las infraestructuras. Para poder tratar estos objetivos, el trabajo se estructura internamente en tres partes claramente diferenciadas. En la primera se recogen las ideas teóricas que han marcado de una manera más directa la elaboración de esta tesis. En la segunda se sigue la línea más tradicional en el estudio de las infraestructuras, analizando concretamente el posible efecto diferencial de las infraestructuras según el nivel de desarrollo de la economía. En la tercera parte se utiliza el marco teórico de la teoría de la dualidad para cuantificar y desmenuzar el efecto de las infraestructuras en el comportamiento de las empresas, permitiendo un mejor entendimiento del vínculo entre los "inputs" públicos y la naturaleza del proceso de producción. Un capítulo de conclusiones y un apartado de bibliografía completan el contenido de esta tesis. / The present dissertation focuses on infrastructure effect on economic growth. However, since public impact is analysed as a regional level, the automatic translation of macroeconomic topics is avoided, stressing the role of geography and space through the explicit consideration of externalities across regions. Specifically, the goal of the dissertation is threefold. First, a literature review both on infrastructure effects and cross-regions externalities is made. Also, given the regional scope of the dissertation, we claim the geography has scarcely been considered in empirical regional studies, which have mostly forgotten the possibility of externalities as a growth transmission tool. We suggest the use of Spatial Econometrics as the most accurate framework to test their presence. Second, we consider infrastructure effect both as a theoretical and empirical level. Instead of focusing on the specific elasticity of output with respect to public capital, the conditions that make the relationship between infrastructure and regional growth so complex is analysed. First, the use of the variable expansion method reveals both the absence of a direct effect of infrastructure and the fact that the link between infrastructure and growth depends on the level of the existing stock (threshold level). Second, we examine the importance of the spatial dimension in infrastructure impact, due to spillover effects. In this sense, the dissertation provides evidence of the existence of spatial autocorrelation processes in the considered model. Finally, we find out that industry is the sector which reaps the most benefits from an increase in the infrastructural dotation whereas the results are very sensitive to the presence of sectorial spillovers. As a third goal, the cost reductions associated with infrastructure provision are examined through the application of the duality theory. This theoretical framework allows us to determine a wide range of public capital effects both in the short and long term. By considering the impact of infrastructure on private investment decision, which we call the infrastructure's location effect, it is observed how, besides the direct effect on costs in the short run, infrastructure presents an indirect channel of influence through its effect on private capital.