Background: Subjective Memory Concerns (SMC) in seniors can be one of the earliest indicators of future dementia. There is a lack of research into the nature of these concerns and functional impairments. Methods: This retrospective secondary analysis gathered data from 67 healthy seniors aged 65+ using neuropsychological tests, memory concern questionnaires and daily functioning scales. Informants corroborated memory concerns and daily functioning. Participants comprised two groups: SMC if worried about their memory and Not Concerned about Memory if not. Results: People with SMC report more difficulty with word finding, remembering appointments, learning to use new equipment, and remembering details of social and personal events. Informants perceive word finding difficulties and minor problems with vocational abilities and bowel/bladder control in SMC participants. Conclusions: The SMC group primarily reports social difficulties. Further research is required to create a comprehensive list of cognitive concerns, which will ultimately improve care of the SMC population. Contexte: Les préoccupations subjectives de mémoire (PSM) chez les aînés peuvent être indicatives d’une démence future, bien qu’il existe un manque d’information sur les préoccupations et l’effet fonctionnel. Méthodes: Une analyse rétrospective secondaire de questionnaires de mémoire, de tests neuropsychologiques, et d’échelles fonctionnelles a été entreprise auprès de 67 personnes, en bonne santé, âgées de 65 ans et plus. Les aidants naturels ont pu appuyer les préoccupations cognitives et le niveau de fonctionnement chez deux groupes de participants: ceux avec préoccupations ou non. Résultats: Les participants PSM relèvent des difficultés de manque du mot, de rappel (rendez-vous, événements sociaux), et d’utilisation de nouveaux équipements. Les aidants naturels ont aussi trouvé de légères difficultés au travail et au niveau du contrôle intestinal et urinaire. Conclusions: Les PSM identifient principalement des lacunes au niveau social. Les recherches devront viser l’identification d’une liste exhaustive des préoccupations afin de pouvoir octroyer de meilleurs soins.

S’alléger pour se sentir vivre sonne à la manière d’un adage philosophique. C’est pourtant une thématique pleinement exploitable dans la problématique démentielle, affection neuro-dégénérative caractérisée par une perte massive de neurones et des perturbations cognitives multiples. Au stade sévère de la pathologie, le déclin du capital cognitif associé à la perte d’acuité des sens prive le sujet d’une relation efficiente à son monde interne ainsi qu’à la réalité environnementale. L’entrave à l’activité symbolique et représentative que cette déconnexion implique, entraîne un profond remaniement au niveau des structures et des opérations intrapsychiques, tel que le patient fait progressivement l’épreuve d’une interruption de la continuité d’existence qui le mène à la détresse. Il se trouve que le non-être est une réalité paradoxale dans la mesure où il provient d’un excès de vivant inhérent à la brutalité de la pulsion que le sujet ne parvient plus à canaliser. Le débordement devient ainsi l’équivalent d’une annihilation, à moins que le malade ne parvienne à expérimenter d’autres voies de décharge. L’agir comportemental est une ébauche de solution, dans le sens où l’élection d’une partie du corps sur laquelle concentrer la tension constitue une issue au pulsionnel. Mais ce recours rencontre rapidement une impasse lorsque l’agir se fait le lieu de violents enjeux de jouissance dans lesquels la répétition devient mortifère. L’écriture, proposée ici dans le cadre d’un atelier, constituerait un palliatif moins coûteux, puisque ce travail suscite une translation de l’investissement pulsionnel vers le corps du texte, mouvement apte à soulager le corps de manière au moins provisoire, dans l’optique de reconstituer les pourtours de l’être. / Discharge to feel alive sounds like a philosophical adage. However, it is a fully exploitable issue in dementia, eurodegenerative disorder characterized by a massive loss of neurons and multiple cognitive disturbances. At the severe stage of the disease, the decline of cognitive capital associated with the loss of sensory acuity deprive the subject of an efficient link with his internal world and the environmental reality. The obstacle to the symbolic and representative activity induced by this disconnection, results in a major reorganization of intrapsychic structures and operations, such as the patient gradually experiences an interruption of the going on being, that leads him to distress. But the non-being is a paradoxical reality insofar it comes from an excess of living due to the brutality of the drive that the subject is no longer ableto channel. The overflow becomes the equivalent of annihilation, unless the patient manages to experiment with other ways of discharge. The behavioral act is an attempted solution, in the sense that the election of a body part on which to focus the tension is a path to the drive. Nevertheless, this remedy quickly encounters a deadlock when the act is the locus of violent stakes of jouissance in which repetition becomes deadly. Writing, proposed here in a workshop, would be less expensive palliative, since this work involves a translation of the drival investment to the text, movement able to relieve the body so atleast temporarily, in order to reconstitute the peripheries of being.

CHMP2B est une sous-unité du complexe ESCRT-III, un complexe cytosolique très conservé, responsable du remodelage des membranes biologique, dans divers processus cellulaires. Des mutations de CHMP2B sont associées à une forme familiale de démence frontotemporale. Une étude précédente a mis en évidence que les mutants pathogènes de CHMP2B altèrent la morphologie des épines dendritiques, un phénomène potentiellement à l'origine de la maladie. Ce travail de recherche a pour objectif de décrire le rôle de CHMP2B, et du complexe ESCRT-III, dans la structure et le fonctionnement des épines dendritiques. Dans des lignées cellulaires, nous avons démontré que CHMP2B a la propriété de s'associer préférentiellement à la membrane plasmique, de se polymériser en filaments hélicoïdaux et de former de longs et fins tubes membranaires. Ce résultat indique que CHMP2B est directement impliqué dans le remodelage de la membrane plasmique. Dans les neurones, CHMP2B se concentre dans des régions sous-membranaires proches de la PSD. Une analyse biochimique a montré que CHMP2B et CHMP4B sont associées à d'autres sous-unités, pour former un complexe ESCRT-III postsynaptique particulièrement stable. Nous avons identifié par spectrométrie de masse que ce complexe interagit également avec des protéines d'échafaudage postsynaptiques et des protéines de remodelage du cytosquelette d'actine. La déplétion de CHMP2B par RNAi, dans des neurones en culture, affecte la complexité de l'arborisation dendritique, la morphologie des épines dendritiques et empêche le gonflement des épines associé à la LTP. Des expériences de récupération, avec des mutants pontuels, indiquent que le rôle de CHMP2B dans le maintien de l'arborisation dendritique est dépendant à la fois de de son association avec ESCRT-III et la bicouche phospholipidique. Nous proposons une nouvelle fonctionnalité pour un complexe ESCRT-III contenant CHMP2B, dans les processus de remodelage de la membrane postsynaptique associés à la maturation et à la plasticité des épines dendritiques. / CHMP2B is a subunit of ESCRT-III, a highly conserved cytosolic protein machinery, responsible for membrane remodeling in diverse cellular mechanisms. Mutations in CHMP2B are responsible for a familial form of frontotemporal dementia. A previous study highlighted that FTD-related mutants of CHMP2B impair the morphological maturation of dendritic spines, a process that may underlie neurodegeneration in this disease. The goal of this research work id directed towards understanding the role of CHMP2B and ESCRT-III in dendritic spines structure and function. In cell lines, we demonstrated that CHMP2B associates preferentially with the plasma membrane, polymerizes in helical filaments and forms long and thin membrane protrusions. This result indicates that CHMP2B is directly involved in plasma membrane remodeling. In neurons, CHMP2B concentrates in specific sub-membrane microdomains close to the PSD. Biochemical analysis revealed that CHMP2B and CHMP4B associate with other subunits to form a remarkably stable postsynaptic ESCRT-III complex. Mass-spectrometry indicated that this complex also interacts with postsynaptic scaffolds and proteins involved in actin cytoskeleton remodelling. RNAi depletion of CHMP2B, in cultured neurons, alters stability of dendrite branching and morphology of dendritic spines, and impairs spine head growth, normally associated with LTP. Rescue experiments, with point mutants, indicated that CHMP2B activity in dendrite branching is dependent on its capacity to both bind phospholipids and oligomerization with ESCRT-III. We propose a novel functionality for an ESCRT-III complex containing CHMP2B, in maturation-dependent and plasticity-dependent processes of dendritic spine morphogenesis.

L’Afrique est confrontée à un vieillissement démographique sans précédent. L’âge étant le facteur principal dans la survenue des démences, l’Afrique devra affronter l’un des plus grands risques socio-sanitaire et économique du 21e siècle. Cette situation accentue la pression sur des systèmes nationaux de santé sollicités au-delà de leurs capacités. L’épidémiologie des démences est encore très peu connue en Afrique et la plupart des données existantes portent sur la prévalence. La démence étant une pathologie chronique et actuellement incurable, la prévention et l’amélioration de la qualité de la prise en charge des malades restent les meilleures armes pour la gestion de cette pathologie. Pour mieux aider les pays africains à bâtir des politiques de santé adaptées, il est important de fournir des données portant sur l’évolution (incidence et mortalité) de cette pathologie. L’objectif de nos travaux était d’estimer l’incidence des démences et le pronostic de ces pathologies en terme de survie. Notre travail a été réalisé à partir d’une cohorte de sujets âgés, habitant les zones urbaine et rurale de la République du Congo, recrutés lors de l’enquête de prévalence EPIDEMCA et suivis pendant deux ans entre 2012 et 2014. Dans un premier temps nous avons estimé la mortalité associée à la démence. La comparaison des taux de mortalité en fonction du statut cognitif a montré que les sujets déments avaient un risque de décès plus important. Ce risque était 2,5 fois plus élevé par rapport aux sujets normaux (HR= 2,53, IC95%: 1,42-4,49, p=0,001) et augmentait avec l’âge et la sévérité de la maladie. Concernant l’incidence, nous avons observé 23 (2,38%) nouveaux cas de démence et estimé une incidence brute de 15,79 (IC95% :10,25 – 23,32) pour 1000 Personne Année (PA). L’incidence standardisée à la population âgée d’Afrique Subsaharienne S était de 13,53 (IC95% 9,98 – 15,66). En tenant compte des différents facteurs analysés, l’âge (p=0,003) et un faible engagement social (p=0,028) (défini par un manque ou une faible participation aux activités communautaires) étaient les principaux facteurs associés à l’incidence de la démence en population congolaise. Globalement, nos résultats soulignent le fardeau que représente la démence pour l’Afrique et sont en parfaite adéquation avec ceux issus d’autres pays à faibles et moyens revenus et des pays à revenus élevés. Toutefois, il est difficile de généraliser nos résultats à la population africaine, car il s’agit d’un continent vaste avec des spécificités pour chaque population. La mise en place de programmes d’études multicentriques dédiés aux démences adoptant des méthodologies similaires serait souhaitable. Les politiques de santé relatives aux personnes âgées devraient intégrer la prise en charge des démences. / The African population is ageing at an unprecedented rate. In sub-Saharan Africa (SSA), the number of people aged 60 years and above is projected to rise to over 67 million by 2030 (representing a 100% increase in the 25 years since 2005). Incidence and mortality data help us understand the epidemiology and disease burden of dementia, and thereby improve policy planning. Although dementia prevalence have been reported for many countries of SSA, incidence and mortality related to dementia remain poorly described to date as only Nigeria had reported dementia incidence among older African adults. This study aimed to assess the dementia related incidence and mortality, and associated risk factors in Congolese people aged over 65 years recruited in EPIDEMCA survey. The baseline population was followed up during two years. Older participants were traced and interviewed annually in rural and urban Congo between 2012 and 2014. DSM-IV and NINCDS-ADRDA criteria were required for dementia and Alzheimer’s disease diagnoses. Data on vital status were collected throughout the follow-up. Cox proportional hazards model was used to assess the link between baseline dementia diagnosis and mortality risk. Risk factors for incident dementia were examined using a competing-risks regression model based on Fine and Gray methods. After two years of follow-up, 101 (9.8%) participants had died. Compared to participants with normal cognition at baseline, mortality risk was more than 2.5 times higher among those with dementia (HR= 2.53, 95% CI: 1.42-4.49, p=0.001). Among those with dementia, only clinical severity of dementia was associated with an additional increased mortality risk (HR=1.91; CI 95%, 1.23-2.96; p=0.004). Age (per 5-year increase), male sex and living in an urban area were independently associated with increased mortality risk across the full cohort. Among the dementia-free cohort, the crude incidence of dementia was estimated at 15.79 (95% CI 10.25 – 23.32) per 1000 Person Year. We estimated a standardised incidence (on the 2015 Sub-Saharan Africa population) of 13.53 (95% CI 9.98–15.66). Regarding baseline characteristics, old age (p=0.003) and poor social engagement (assessed by community activity) (p=0•028) at baseline were associated with increased dementia incidence among Congolese older adults.Our results, as previously described, support the ongoing demographic and epidemiologic transition in SSA. They highlight the need of longitudinal population-based studies dedicated to dementia incidence and mortality among African people. Given that Africa is a continent subject to unprecedented population ageing; our data highlight the need to address the burden of dementia in this region. Support should incorporate prevention plans based primarily on modifiable (cardiovascular) risk factors, education and social inclusion of the elderly, as well as support for patients and their relatives.

Les démences regroupent un ensemble de pathologies cérébrales affectant progressivement les fonctions cognitives et survenant plus fréquemment chez les personnes âgées. L’augmentation du nombre de cas liée au vieillissement de la population et la lourdeur de la prise en charge font des démences un problème de santé publique important.La maladie d’Alzheimer (MA) est la plus fréquente des démences. Elle apparaît généralement après 65 ans et possède une forte composante génétique. En dehors de certaines formes familiales précoces liées à des mutations dans les gènes du précurseur de la protéineamyloïde, et des présénilines 1 et 2, la grande majorité des cas résulte de l’interaction de facteurs environnementaux avec divers gènes de susceptibilité.L’approche gène candidat a permis l’identification de nombreux gènes associés au risquede MA. Cependant, en raison de problèmes techniques et méthodologiques, seul le gène de l’apoprotéine E (APOE) a pu être identifié de manière robuste par cette approche. Les études d’association pangénomiques permettent d’identifier sans a priori des variations génétiques fréquentes associées à une maladie sur l’ensemble du génome. À partir de 2009, plusieurs consortia ayant pour objectif de réaliser ce type d’étude dans le champs de la MA ont identifiéquatre nouveaux gènes d’intérêt pour la MA, CLU, PICALM, CR1 et BIN1. Cependant,ces gènes n’expliquent qu’une petite partie de la variabilité génétique de la maladie et denombreux autres variants restent à découvrir.Durant cette thèse, nous avons d’abord chercher à répliquer les résultats des principauxgènes identifiés par approche gène candidat en utilisant les données du consortium EuropeanAlzheimer’s Disease Initiative (EADI). Nous avons pu montrer qu’une grande partie deces gènes présentait un faible niveau d’association avec la MA. En utilisant l’approche pangénomique,nous avons ensuite pu identifier 19 gènes associés au risque de MA en dehorsd’APOE, dont 11 n’ayant pas été identifiés par les précédentes études, via la mise en placed’une collaboration informelle entre consortia puis au sein du International Genomics ofAlzheimer’s Disease Project (IGAP).Nous nous sommes également interessés à plusieurs phénotypes intermédiaires associésà la MA, et en particulier aux taux plasmatiques des peptides amyloïde b (Ab), en partantde l’hypothèse qu’ils pourraient permettre la recherche de variants impliqués dans des mécanismesphysiopathologiques pré-symptomatiques. Ce travail a permis l’identification d’uneassociation potentielle entre le gène CTXN3 et les taux plasmatiques d’Ab1−42.En conclusion, l’utilisation des études d’association pangénomiques a permis d’identifierde nombreux nouveaux gènes associés au risque de MA. Ces gènes ouvrent des voies derecherche intéressantes pour mieux comprendre la physiopathologie de la MA et permettrele développement de traitements efficaces qui font actuellement défaut. / Dementia is a syndrom caused by several brain diseases progressively deteriorating cognitivefunctions and occurs more frequently in the elderly. The increased number of patients withdementia due to the ageing of the general population and the high cost of care add up tomake dementia a concerning public health issue.Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia. It is often diagnosedafter 65 years old and has a strong genetic component. Familial forms exist and are mainlycaused by mutations in the amyloid-b protein precursor, presenilin 1 and presenilin 2 genes.However, the vast majority of cases result from the complex interaction of environmental factors with susceptibility genes.Using a candidate gene approach, numerous genes associated with AD risk were identified,but due to technical and methodological problems, only the apoliprotein E (APOE) genewas replicated. Genome-wide association studies (GWAS) aim to identify frequent geneticvariants associated with disease risk in a hypothesis-free manner. Starting 2009, severalconsortia aiming to perform this type of analyses in the field of AD robustly identified fournew genes associated with AD risk, CLU, PICALM, CR1 and BIN1. However, these genes puttogether only explain a small proportion of the total genetic variance of AD and the searchfor new susceptibility genes remains an important goal for AD research.In this work, we first tried to replicate the results of the top genes reported using thecandidate gene approach, using GWAS data from the European Alzheimer’s Disease Initiative(EADI). Most of these genes showed weak levels of association. Using GWAS, we were ableto identify 19 new genes associated with AD risk besides APOE, including 11 that had notbeen reported by previous studies, first through an informal collaboration between consortia,then under the name of International Genomics of Alzheimer’s Disease Project (IGAP).Assuming that use of endophenotypes related to AD would be relevant for the discoveryof genetic variants involved in the early pathophysiology of AD, we then performed aGWAS of plasma amyloid-b (Ab) concentrations. This study showed suggestive asssociationsbetween the CTXN3 gene on chromosome 5 and Ab1−42 plasma levels.To sum up, using GWAS enabled us to identify new genes associated with AD risk. Thesegenes point to interesting new research hypotheses and hopefully, to a better understandingof AD pathophysiology and development of effective drugs.

My thesis presents my novella, The Diary. I explore psychological conflicts that arise in a person when he is not at ease with his way of thinking and acting. My plot depicts the main character Shadi’s inferiority complex, his guilt and his conscience. The twin sister, Shadia, is the other or feminine self in which Shadi, the male writer, mirrors himself since his childhood. Shadi becomes a con man in order to explore themes for his plays through a fraudulent business plan in real life. Shadi’s male ego is something constructed by patriarchy. My approach, in analyzing The Diary, is primarily psychoanalytical. I use The Mad Woman in the Attic by Sandra Gilbert and Susan Gubar, to support my story’s main theme. The male writer in my story imprisons his sister Shadia in his plays as he wants to fight his inferiority complex resulting from his twin sister’s intelligence. Shadia steps out of the male writer’s text to talk to the male author in a state of dissociation. Sigmund Freud’s works contribute in explaining Shadi’s madness. The female writer is the unconscious part of Shadi’s mind. She is his super-ego as she is his conscience. I also use Louis A. Sass’s Madness and Modernism to delve into my male protagonist’s psychosis. Thus, I portray him as someone who seeks “a wakening” (Sass 3) through the loss of reason. Simone de Beauvoir states that the woman is considered to be the Other in The Second Sex. I use the Other in psychosis as a positive concept although it invokes feelings of terror. Harold Bloom’s The Anxiety of Influence helps me to depict my male protagonist’s rebellion against his precursors. Helene Cixous’s “The Laugh of Medusa” explains the importance of l’écriture feminine in Shadi’s poems written in a state of madness. / Ma mémoire présente ma nouvelle «The Diary». J’explore les conflits psychologiques qui surgissent chez une personne lorsqu'il n'est pas à l'aise avec sa façon de penser et d'agir. Mon histoire représente le complexe d'infériorité de Shadi, sa culpabilité et sa conscience. Sa soeur jumelle, Shadia, est le soi de l'écrivain, Shadi. Il se cherche en elle depuis son enfance. Shadi devient un escroc pour explorer des thèmes pour sa nouvelle pièce de théâtre. L'ego de Shadi est une résultante du patriarcat. Dans l'analyse de «The Diary», mon approche est principalement psychanalytique. J'utilise The Mad Woman in the Attic par Sandra Gilbert et Susan Gubar pour soutenir le thème principal de mon histoire. Shadi emprisonne sa soeur Shadia dans ses écrits car il veut se battre contre son complexe d'infériorité provenant de l'intelligence de sa soeur jumelle. Shadia sort du texte de l'écrivain pour parler à l'auteur. Les travaux de Sigmund Freud contribuent à expliquer la démence de Shadi. La soeur est la partie inconsciente de l'esprit de Shadi. Elle est son super-ego alors qu'elle est sa conscience. J'utilise aussi Madness and Modernism de Louis A. Sass pour la étudier la démence de mon protagoniste, Shadi. Simone de Beauvoir déclare que la femme est considérée comme l'autre. J'utilise l'autre en psychose comme un concept positif bien qu'il invoque des sentiments de terreur. The Anxiety of Influence de Harold Bloom m'aide à décrire la rébellion de mon protagoniste masculin contre ses précurseurs. «The Laugh of Medusa» d’Hélène Cixous explique l'importance de l'écriture féminine dans les poèmes de Shadi qui les écrits dans un état de démence.

Chez les personnes âgées, la maladie d'Alzheimer et les pathologies apparentées représentent actuellement un véritable problème de santé publique. Si les lésions anatomo-pathologiques de ces maladies sont bien définies, leur étiologie reste incertaine et vraisemblablement plurifactorielle. En tant que psychologue clinicienne, ce sont les théories impliquant le psychisme dans l'étiologie des maladies démentielles de l'âgé qui ont d'abord retenu mon attention. Une revue de question a permis d'en dresser une liste qui se veut exhaustive et qui se découpe en trois grandes catégories : les théories psycho-dynamiques, les théories psychosociales et enfin les modèles intégratifs plurifactoriels. Parmi ces derniers, celui faisant intervenir les évènements de vie en tant que facteurs de risque a suscité cette double recherche.Ainsi, dans une démarche qualitative, deux études ont débuté en parallèle. La première rétrospective, qui porte sur les histoires de vie d'une population de 30 malades Alzheimer ou apparentés, hébergés dans une unité de vie protégée ; la seconde prospective, qui explore l'évolution cognitive sur plusieurs années de 30 personnes âgées indemnes de troubles au début de l'étude, selon que leurs histoires de vie soient riches ou pas en événements de vie.Si un certain nombre d'évènements perturbants sont relatés par l'entourage pour la plupart des patients de la recherche rétrospective, l'étude prospective montre qu'un nombre important d'évènements de vie n'est ni une condition suffisante, ni une condition nécessaire pour constituer un facteur de risque de troubles cognitifs. Par contre, l'élaboration ou non de ce(s) même(s) évènement(s), leur caractère traumatique ou non, en lien avec le soutien et les aides reçus ou non semblent déterminants dans l'évolution cognitive des sujets.Enfin, chez la plupart des sujets pour qui les évènements anciens se révèlent traumatiques, un épisode contemporain de type « perte » viendrait réactiver les souvenirs et serait un facteur précipitant de troubles cognitifs, voire de décompensation vers une pathologie de la mémoire. / Among the elderly, Alzheimer disease and related pathologies currently constitute a real public health issue. The anatomo-pathological lesions of these diseases may be clearly defined but their etiology remains uncertain and is likely multifactorial. As a clinician psychologist, theories involving psychism in the etiology of demential diseases among elderly, first held my attention. A review of the question enabled me to make a list supposed to be exhaustive and divided into 3 categories : psycho-dynamic, psycho-social theories and multifactorial integrative patterns. Among the latter, the one involving life events as risk factors motivated this double research. Thus is a qualitive procedure, 2 studies started in parallel. The first retrospective dealing with life stories of a population of 30 people affected by Alzheimer or related diseases, hosted in a protected life-unit ; the second prospective scanning through cognitive evolution based on several years for 30 elderly people unharmed by troubles at the start of the study (depending on their life stories having many or few life events). If a certain amount of disturbing events are recounted by relatives for most of the patients of the retrospective research, the prospective research shows that an important number of live events is neither a sufficient nor a necessary condition to represent a risk factor of cognitive troubles. On the other hand, the elaboration or non elaboration of there events, their traumatic or non traumatic aspect (linked with the received or not received support and help) seems to be determining in the cognitive evolution of the subjects. Finally, among most of the subjects for whom past events prove to be traumatic, a contemporary "loss"-like episode would revive memories and would be an accelerating factor of cognitive troubles and even a collapse to a memory pathology.

Background: Subjective Memory Concerns (SMC) in seniors can be one of the earliest indicators of future dementia. There is a lack of research into the nature of these concerns and functional impairments. Methods: This retrospective secondary analysis gathered data from 67 healthy seniors aged 65+ using neuropsychological tests, memory concern questionnaires and daily functioning scales. Informants corroborated memory concerns and daily functioning. Participants comprised two groups: SMC if worried about their memory and Not Concerned about Memory if not. Results: People with SMC report more difficulty with word finding, remembering appointments, learning to use new equipment, and remembering details of social and personal events. Informants perceive word finding difficulties and minor problems with vocational abilities and bowel/bladder control in SMC participants. Conclusions: The SMC group primarily reports social difficulties. Further research is required to create a comprehensive list of cognitive concerns, which will ultimately improve care of the SMC population. Contexte: Les préoccupations subjectives de mémoire (PSM) chez les aînés peuvent être indicatives d’une démence future, bien qu’il existe un manque d’information sur les préoccupations et l’effet fonctionnel. Méthodes: Une analyse rétrospective secondaire de questionnaires de mémoire, de tests neuropsychologiques, et d’échelles fonctionnelles a été entreprise auprès de 67 personnes, en bonne santé, âgées de 65 ans et plus. Les aidants naturels ont pu appuyer les préoccupations cognitives et le niveau de fonctionnement chez deux groupes de participants: ceux avec préoccupations ou non. Résultats: Les participants PSM relèvent des difficultés de manque du mot, de rappel (rendez-vous, événements sociaux), et d’utilisation de nouveaux équipements. Les aidants naturels ont aussi trouvé de légères difficultés au travail et au niveau du contrôle intestinal et urinaire. Conclusions: Les PSM identifient principalement des lacunes au niveau social. Les recherches devront viser l’identification d’une liste exhaustive des préoccupations afin de pouvoir octroyer de meilleurs soins.

L’alimentation représente une piste prometteuse pour la prévention des pathologies du vieillissement cérébral, en particulier la démence et sa principale cause, la maladie d’Alzheimer, pour lesquelles il n’existe aucun traitement étiologique. La recherche épidémiologique nutritionnelle a traditionnellement reposé sur une approche par nutriment candidat, ignorant les effets additifs et potentiellement synergiques entre composés alimentaires, pourtant consommés ensemble dans l’alimentation. La combinaison nutritionnelle optimale pour la prévention du déclin cognitif et de la démence reste encore inconnue. L’objectif principal de ce travail de thèse était d’identifier de nouvelles cibles préventives pour le vieillissement cérébral via une approche holistique de l’exposition nutritionnelle, combinant des méthodes semi-confirmatoires (par profils de nutriments candidats) et des approches plus exploratoires (profilage métabolomique) dans la cohorte de personnes âgées des Trois-Cités (3C), Bordeaux. Dans une première partie semiconfirmatoire, deux profils multi-nutriments associés au risque de démence au cours de 12 ans de suivi, ont été identifiés par une méthode de réduction de dimension supervisée : un profil d’apports alimentaires en polyphénols (combinant principalement des composés phénoliques du vin rouge, des agrumes et des noix) et une combinaison de biomarqueurs nutritionnels (vitamine D, caroténoïdes et acide gras polyinsaturés). Dans une seconde partie exploratoire, des profils en métabolomique non-ciblée, analysés par régression pénalisée, ont mis en évidence une relation entre le métabolome alimentaire (métabolites dérivés du café, des agrumes, du chocolat, du poisson, du vin rouge) et le déclin cognitif. Des altérations du métabolome endogène ont également été observées, suggérant l’implication du statut cardiométabolique (phospholipides, acylcarnitines, acides biliaires, triméthyllysine, glucose) et du microbiote (acides biliaires secondaires, triméthyllysine) dans le vieillissement cérébral. Enfin, une analyse du lipidome a permis d’identifier une signature lipidique du déclin cognitif, validée dans un échantillon externe issu de 3C Dijon. Cette étude suggérait des modifications précoces des lipides membranaires au cours du vieillissement cérébral. / Diet is a promising strategy for the prevention of brain aging, including dementia and its main form Alzheimer’s disease, for which no cure currently exists. Traditional nutritional epidemiology is based on a candidate-nutrient approach that ignores additive effects and potential synergies between dietary compounds, though consumed together in the diet. The optimal combination of nutrients for the prevention of cognitive decline and dementia remains unknown. The objective of this thesis was to identify new preventive targets for brain aging through a holistic approach of nutritional exposures, including semiconfirmatory (patterns of candidate-nutrients) and exploratory methods (metabolomics profiling) applied to older people from the Three-City (3C) study, Bordeaux. In a first part (semi-confirmatory), we investigated combinations of nutrients best associated with the risk of dementia over 12 years, using partial least square regression. We identified two multinutrient patterns: a pattern of polyphenols intake (mainly composed of polyphenols from red wine, citrus and nuts) and a nutrient biomarker pattern (including vitamin D, carotenoids and polyunsaturated fatty acids). In a second part (exploratory), we discovered, using untargeted metabolomics and penalized regression, associations between the food metabolome (metabolites derived from coffee, citrus, chocolate, fish and red wine) and cognitive decline. Other metabolic alterations involved the endogeneous metabolome, including metabolites related to cardiometabolic status (phospholipids, acylcarnitines, bile acids, trimethyllysine, glucose) and to gut microbiota (secondary bile acids, trimethyllysine). Finally, the study of the lipidome revealed a lipid signature of cognitive decline, validated in an external sample from 3C Dijon, which suggested early change in membrane lipids over the course of brain aging.

Les indicateurs épidémiologiques de la démence tels que l'espérance de vie sans démence pour un âge donné ou le risque absolu sont des quantités utiles en santé publique. L'observation de la démence en temps discret entraine une censure par intervalle du temps d'apparition de la pathologie. De plus, certains individus peuvent développer une démence et décéder entre deux visites de suivi. Un modèle illness-death pour données censurées par intervalle est une solution pour modéliser simultanément les risques de démence et de décès et pour éviter la sous-estimation de l'incidence de la démence.Ces indicateurs dépendent à la fois du risque de démence mais aussi du risque de décès, contrairement à l'intensité de transition de la démence. Les modèles de régression disponibles ne prennent pas en compte la censure par intervalle ou ne sont pas adaptés à ces indicateurs. L'objectif de ce travail est de quantifier l'effet de facteurs de risque sur ces indicateurs épidémiologiques par des modèles de régression. La première partie de cette thèse est consacrée à l'extension de l'approche par pseudo-valeurs aux données censurées par intervalle. Les pseudo-valeurs sont calculées à partir d'estimateurs paramétriques ou d'estimateurs du maximum de vraisemblance pénalisée. Elles sont utilisées comme variable d'intérêt dans des modèles linéaires généralisés ou des modèles additifs généralisés pour permettre un effet non-linéaire des variables explicatives quantitatives. La seconde partie de cette thèse porte sur le développement d'un modèle par linéarisation des indicateurs épidémiologiques. L'idée est de calculer l'indicateur conditionnellement aux variables explicatives à partir des intensités de transition d'un modèle illness-death avec censure par intervalle du temps d'apparition de la maladie. Ces deux approches sont appliquées aux données de la cohorte française PAQUID pour étudier par exemple l'effet d'un score psychométrique (le MMS) sur des indicateurs épidémiologiques de la démence. / Dementia epidemiological indicators as the life expectancy without dementia at a specific age or the absolute risk are quantities meaningful for public health. Dementia is observed on discrete-time in cohort studies which leads to interval censoring of the time-to-onset. Moreover, some subjects can develop dementia and die between two follow-up visits. Illness-death model for interval-censored data is a solution to model simultaneously dementia risk and death risk and to avoid under-estimation of dementia incidence. These indicators depend on both dementia and death risks as opposed to dementia transition intensity. Available regression models do not take into account interval censoring or are not suitable for these indicators. The aim of this work is to propose regression models to quantify impact of risk factors on these indicators. Firstly, the pseudo-values approach is extended to interval-censored data. Pseudo-values are computed by parametric estimators or by maximum penalized likelihood estimators. Then pseudo-values are used as outcome in a generalized linear models or in a generalized additive models in case of non-linear effect of quantitative covariates. Secondly, the effect of covariates are summarized by linearization of the maximum likelihood estimator. In this part, the idea is to compute indicators conditionally on the covariates values from transition intensities of an illness-death model. These two approaches are applied to the French cohort PAQUID to study effect of a psychometric test (the MMS) on these indicators for example.