No description available.

No description available.

Notre recherche a pour objectif de montrer que le modèle de l’attachement adulte constitue un facteur de vulnérabilité psychologique explicatif de la dépression des femmes et de son évolution sur deux aspects : la perturbation de la régulation émotionnelle (stratégies d’attachement) et l’insécurité des représentations des liens d’attachement passés (expériences parentales) et actuels (styles d’attachement amoureux et interpersonnel). Il s’agit de déterminer aussi les liens existants entre la personnalité des femmes déprimées et l’attachement adulte. Nous portons un intérêt plus spécifique à l’évolution des liens entre la dépression et les styles d’attachement (stabilité ou modification) durant l’hospitalisation. Les résultats principaux de notre étude indiquent des liens significatifs entre la dépression et l’insécurité des stratégies (à dominance préoccupée), des représentations des expériences passées (préoccupée et non résolues) et des styles d’attachement (à dominance craintive) amoureux et interpersonnel. Quant aux femmes déprimées ayant un trouble de personnalité, elles sont davantage préoccupées dans les représentations des relations actuelles. Enfin, les résultats montrent que seul le style d’attachement interpersonnel secure se modifie en fonction de la diminution de la dépression durant l’hospitalisation tandis que l’ensemble des styles d’attachement amoureux reste stable. Ces résultats permettent de mettre en évidence des caractéristiques psychopathologiques spécifiques chez les femmes déprimées concernant la perturbation de la régulation émotionnelle (hyper-activation des affects en lien avec les « troubles psychopathologiques internalisés », stratégies défensives de détachement, difficultés de mentalisation) et les représentations insécurisées des liens d’attachement passés (focalisation excessive sur les relations parentales, ambivalence, dépendance, expériences traumatiques) et présents (anxiété affective et relationnelle mais défiance par peur d’être rejetée). L’étude de l’attachement permet d’apporter des éléments de compréhension sur le lien insecure à l’autre chez les femmes déprimées présentant une personnalité pathologique. Nous discutons également des rapports entre la vulnérabilité dépressive et la stabilité ou la modification des styles d’attachement. Enfin, nous évoquons les perspectives thérapeutiques (notamment le travail sur la mentalisation) de l’étude et les limites / The purpose of our research is to show that the model of adult attachment constitute a factor of psychological vulnerability that explain women depression and its evolution on two levels: the disturbance of the emotional regulation (attachment strategies) and the insecurity of the representation of the past links of attachment (parental experiences), and the current ones (love and interpersonal attachment). The aim is also to determine the existing links between the personality of the depressed women and adult attachment. We have a more interest more specific in the study of the evolution between the depression and the patterns of attachment (stability or alteration) during hospitalization. The main results of our study show significant links between the depression and the insecurity of attachment strategies (mainly preoccupied), representations of the past experiences (preoccupied and unresolved) and love and interpersonal attachment styles (mainly fearful). As regards to depressed women suffering from a personality disorder, they are more preoccupied in the representations of the current attachment relations. At least; the results show than only interpersonal attachment styles modified according to the decrease of the depression during hospitalization, while all loving attachment styles remain stable.These results obviously allow to specific psychopathological characteristics in depressed women concerning the disturbance of the emotional regulation (hyper-activation of the affects, linked with internalizing psychopathological disorders, defensive strategies of detachment, and difficulties of mentalization) and the insecure representations of the past links of attachment (excessive focus of the parental relations, ambivalence, dependence, traumatic experiences) and present (relational and affective anxiety, but mistrust for fearof being rejected). The study of the attachment allows us to bring comprehensive elements about the insecure relationship to the other in the depressed women with a pathological personality. We also discuss about links between depressive vulnerability and stability or the modification of the attachment styles. At least we evoke the therapeutic perspectives (in particular the work of the mentalization) of the study and the limits.

L’addiction ou dépendance aux substances psychoactives est une affection chronique, fréquente et grave, émaillée de rechutes et de périodes d’abstinence. Les études épidémiologiques montrent que l’abstinence aux opiacés est fortement associée à une prévalence accrue de la dépression. Nous résumons ici les principaux aspects cliniques de la dépendance aux opiacés et de la dépression, en détaillant leurs mécanismes physiopathologiques. Puis, nous présentons notre modèle d’abstinence aux opiacés chez la souris. Suite à un traitement morphinique chronique et au cours de l’abstinence apparaissent progressivement des comportements apparentés à la dépression. Ce traitement morphinique modifie profondément le fonctionnement du système sérotoninergique, notamment dans le noyau du raphé dorsal. De plus, les déficits comportementaux observés peuvent être prévenus par un traitement chronique par la fluoxétine, un antidépresseur ciblant ce système. Nous avons généralisé ce modèle à l’héroïne, un autre opiacé illicite. Nous avons révélé par des approches génétiques de délétion constitutive et conditionnelle les rôles distincts des 3 récepteurs opioïdes (mu, delta et kappa) lors de l’abstinence à l’héroïne. Enfin, nous avons initié une étude de caractérisation, à l’échelle de l’ensemble du génome, des adaptations transcriptomiques (ARN messagers et micro-ARN) dans le noyau du raphé dorsal au cours de l’abstinence à l’héroïne et du traitement antidépresseur. Ce travail devrait permettre d’améliorer notre compréhension des mécanismes neurobiologiques à l’œuvre dans la comorbidité entre dépendance aux opiacés et dépression et pourrait suggérer de nouvelles pistes thérapeutiques. / Addiction is a chronic, frequent and serious brain disease, with relapse alternating with abstinence periods. Epidemiological studies show that abstinence, notably from opiates, is strongly associated with depression.Here we present the main clinical aspects of opiate addiction and depression, and most recent advances in molecular pathophysiology of both disorders. Then, we present our mouse model of opiate abstinence. Following chronic morphine exposure, depressive-like behaviours progressively emerge. Morphine treatment profoundly disrupts serotonergic signalling, notably in the dorsal raphe nucleus. In addition, behavioural deficits can be prevented by chronic treatment with fluoxetine, an antidepressant targeting serotonergic neurons. We then generalized our mouse model to heroin, another major illicit opiate. Using constitutive and conditional knockout strategies, we documented distinct roles for all 3 opioid receptors (mu, delta and kappa) in heroin abstinence. Finally, we initiated a large-scale analysis of transcriptomic regulations (mRNA and micro-RNA) occurring in our model as a function of heroin abstinence and fluoxetine treatment.These studies should reveal an unforeseen contribution of the dorsal raphe nucleus to addiction. They should uncover new molecular mechanisms underlying depressive-like behaviors in mice during opiate abstinence and thus put forward new therapeutic targets in humans.

A côté de la triade motrice symptomatologique de la maladie de Parkinson (MP), des troubles comportementaux et cognitifs sont également fréquemment observés, incluant notamment l'apathie, définie comme une importante diminution des comportements motivés et qui est souvent associée à de l'anxiété et de la dépression. De façon intéressante, ces troubles neuropsychiatriques sont souvent observés chez des patients parkinsoniens traités par la stimulation cérébrale à haute fréquence du noyau sous-thalamique. Bien que les mécanismes physiopathologiques à l'origine de ces troubles restent aujourd'hui encore inconnus, il a été récemment suggéré qu'il pouvait exister un lien entre la diminution du traitement dopaminergique (DA) (rendue possible par les effets bénéfiques sur le plan moteur de la stimulation cérébrale profonde) et la résurgence du syndrome d'apathie chez ces patients parkinsoniens stimulés. Dans une première partie expérimentale, nous avons voulu déterminer le rôle du système DA dans l'émergence de ces troubles neuropsychiatriques d'identifier les projections DA ascendantes qui pourraient préférentiellement être impliquées. Notre modèle animal chez le rat, obtenu par des lésions neurotoxiques sélectives, bilatérales et partielles des différentes régions du continuum DA mésencéphalique nous a permis de mettre en évidence un rôle déterminant de la voie DA nigrostriatale dans les processus motivationnels et dans la régulation des comportements de type dépressif et anxieux, tout en s'affranchissant d'une altération des fonctions motrices. Dans une deuxième partie, une approche pharmacologique par des traitements chroniques à la L-DOPA ou au Ropinirole (agoniste D2/D3) nous a permis de vérifier de la bonne valeur prédictive de notre modèle animal vis-à-vis des traitements utilisés en clinique. L'administration de différents agonistes DA sélectifs des récepteurs de type D1, D2 et D3 nous a permis par la suite de montrer une implication majeure des récepteurs D3 dans la capacité à corriger le phénotype induit par la lésion de la voie nigrostriatale, ce qui ouvre ainsi la voie à de nouvelle cible thérapeutique. Au final, les données obtenues au cours de ce travail doctoral apportent de nouveaux arguments en faveur d'une implication de la voie DA nigrostriée dans l'émergence des troubles apathiques. Le modèle lésionnel mis en place pourra permettre de mieux appréhender le rôle de la dopamine dans les processus qui sous-tendent ces troubles motivationnels et thymiques dans la MP et identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques mieux adaptées pour leur traitement. / Beyond the classical triad of motor symptoms observed in Parkinson's disease (PD), behavioural and cognitive disturbances are also commonly observed, including apathy, defined as a decrease in motivated directed behaviours, and which is often associated with anxiety and depression. Interestingly, these neuropsychiatric symptoms are frequently observed in parkinsonian patients with high frequency stimulation of the subthalamic nucleus. Although the pathophysiological mechanisms behind these troubles are still unknown, a link has been recently suggested between the reduction of dopaminergic drugs (DA) (made possible by the benefits on the motor ability of deep brain stimulation) and the resurgence of the apathetic syndrome in these stimulated patients. In a first set of experiments, we set out to determine the role of the DA system in the emergence of such neuropsychiatric symptoms and which part of the DA ascending pathway is more specifically involved. Our lesion model in rats, by neurotoxic partial, selective and bilateral lesions of different regions of the DA midbrain continuum were performed allowed us to highlight a key role of the nigrostriatal DA pathway in the motivational processes and in regulating depressive- and anxiety-like behaviours, while avoiding motor impairments. In the second part, a pharmacological approach by chronic treatment with L-DOPA or Ropinirole (D2/D3 agonist) allowed us to verify the predictive value of our animal model in regard to treatment classically used in clinic. The administration of different selective agonists of the D1, D2 and D3 DA receptors has allowed us to show the major involvement of the D3 receptors in the efficiency to reverse the phenotype induced by the nigrostriatal pathway lesion, which opens the way for new therapeutic targets. Finally, the data obtained during this doctoral work provides new arguments for an involvement of the nigrostriatal DA pathway in the emergence of the apathetic syndrome in PD. The lesion model developed can lead to a better understanding of the role of DA in the processes underlying these motivational and mood disorders in PD and to identify new therapeutic strategies, more suitable for further treatment.

L’agression de l'organisme par un agent physique, psychique ou émotionnel déclenche une réponse physiologique et comportementale qui permet à un individu de se prévenir du danger et de maintenir sa survie. Le système nerveux central a depuis longtemps été identifié comme un majeur acteur de cette réponse adaptative. Cependant, une exposition prolongée au stress conduit à des adaptations cellulaires et des réadaptations de circuits neuronaux qui contribuent à l'émergence de troubles neuropsychiatriques. L’interaction entre le système dopaminergique (DA) et sérotoninergique (5HT) a été impliquées dans ces réarrangements physiologiques et pathologiques qui influencent les comportements motivationnels de l'individu face à une menace. Fait intéressant, l'habenula latérale (Hbl), une région du cerveau très conservée entre les espèces, contrôle directement et indirectement les systèmes DA et 5HT, et son activité est modulée par des stimuli aversifs chez les humains et les animaux. De plus, l'activité de la Hbl est augmentée chez des modèles animaux de la dépression ou lors de l'induction d'un épisode dépressif chez des patients humains. Inversement, l’emploie de stratégies ayant pour cible la Hbl permettent d’améliorer certains symptômes dépressifs à la fois chez les modèles animaux de dépression et chez l’homme. Ainsi, la dérégulation de l’Hbl pourrait jouer un rôle dans l'apparition de symptômes dépressifs. Cependant, les changements moléculaires et cellulaires précoces qui occurrent au niveau de Hbl suite à l'exposition continue à un environnent aversifs restent peu connus. De plus, la plupart des modèles animaux utilisés pour interroger le rôle de Hbl dans l'état dépressif implique une exposition répétée de l’animal à des stimuli douloureux. Si la fonction de l’Hb est aberrante lors d’une exposition chronique à d’autre type de stress reste méconnu. Dans mon travail de thèse, je me suis intéressée aux adaptations cellulaires et moléculaires au niveau des neurones Hbl suite à l’exposition de différents types d'expériences aversives et leurs relatives importances pour l'expression de symptômes dépressifs. Plus précisément, je présente dans ce manuscrit, les résultats d'un premier travail qui vise à identifier les adaptations cellulaires et moléculaires de Hbl suite à l’exposition de souris à des chocs électriques et leurs rôles dans l'émergence de symptômes dépressifs. Cette étude montre que l’exposition à de brefs aléatoires chocs électriques entraine une diminution de l’expression de surface de récepteur métabotropiques gamma-aminobutyrate B (GABABRs), et par conséquent une diminution de leur fonction au niveau des neurones de l’Hbl. GABABR est un récepteur métabotropique couplé à la protéine Gi, il hyperpolarise les neurones de l’Hbl 4.par l'activation du canal potassique GIRK. La diminution de la signalisation GABABR-GIRK est accompagnée par une augmentation de l'activité de la protéine phosphatase 2 (PP2A), reconnue pour induire l’endocytose du complexe GABABR-GIRK. GABABR-GIRK contrôle étroitement l'activité Hbl, et par conséquent une diminution de leurs fonctions conduit à l’hyperexcitabilité des neurones de l’Hbl. En adoptant des stratégies visant à restaurer spécifiquement la signalisation GABABR-GIRK dans l’Hbl, telle que la surexpression GIRK, ou l'inhibition pharmacologique locale de l'activité PP2A, nous avons observé une amélioration de certains symptomes « dépressifs », établissant ainsi un lien causal entre l’aberrante diminution du signal GABABR et certain aspect de l’état dépressifs. / Prolonged exposure to aversive stimuli leads to cellular and circuit adaptations that contribute to the emergence of neuropsychiatric disorders such as depression. Interactions between the dopaminergic (DA) and the serotoninergic (5HT) systems have been implicated in these pathological adaptations ultimately influencing motivated behaviors. Interestingly, the lateral habenula (LHb), an ethologically well-conserved epithalamic region, directly and indirectly controls DA and 5HT systems, and its activity is modulated by aversive events in both humans and animals. Moreover, the activity of the LHb increases in animal models of depression and depressed human patients. Conversely, strategies that locally target the LHb have been shown to reverse depressive-like symptoms both in animal models and in humans. Altogether, this led to the hypothesis that LHb dysregulation could play a role in the emergence of depressive like symptoms. However, little is known about the early cellular and molecular adaptations that occur within the LHb after exposure to aversive events. Moreover, most of the animal models employed to interrogate the LHb role in depressive states used acute painful stimuli; whether LHb function becomes aberrant after chronic exposure to painless stressors remain elusive. In my thesis work, I explored the precise cellular and molecular adaptations of LHb neurons following exposure to different kind of unpredictable aversive experiences, and their importance for the expression of depressive like symptoms.More precisely, I will present the results of an initial work aiming to identify early cellular and molecular adaptations within the LHb following unpredictable stimuli and their importance for the emergence of depressive symptoms. This study shows that unpredictable foot-shocks lead to decreased surface expression and function of the gamma-aminobutyrate receptor (GABABR), a metabotropic receptor that hyperpolarizes LHb neurons through the activation of the G protein-coupled inwardly-rectifying potassium channels (GIRKs). This decrease of GABABR-GIRK signaling went along with an upregulation of the activity of the protein phosphatase 2 (PP2A), which is a well-known down-regulator of GABAB-GIRK complex surface expression. GABABR-GIRK signaling tightly controls LHb activity, and its downregulation consequently leads to aberrant hyperexcitability of LHb neurons. Using specific strategies to restore the GABABR-GIRK signaling within the LHb, such as GIRK overexpression, or local pharmacological inhibition of PP2A activity, we were able to ameliorate depressive like states following unpredictable foot-shocks. The second study allowed instead to establish the cellular adaptations within the LHb following a chronic non-painful aversive experience and during a critical developmental period. I showed that exposure to maternal separation in childhood (MS mice) also leads to depressive like symptoms together with a hyperexcitability of LHb neurons. This stress-driven increase in LHb activity was causally linked to a decrease of the GABABR-GIRK signaling. Moreover, using diverse reversal strategies such as chemogenetics or a therapeutically-relevant intervention such as Deep Brain Stimulation (DBS), we could selectively decrease LHb neuronal activity and consequently ameliorate the depressive like symptoms, suggesting a causal link between these two phenotypes.Altogether, the work presented in this thesis suggests that LHb neuronal hyperexcitability could represent a common substrate necessary for the expression of certain aspects of the depressive like state and further supports its relevance as a potential target in the treatment of this disorder.

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est une maladie respiratoire irréversible, évolutive et très fréquente qui fait peser un lourd fardeau sur le système de santé, les patients et leurs proches. La réadaptation pulmonaire (RP) est efficace pour réduire la dyspnée et l’utilisation des ressources en soins de santé et pour améliorer la capacité physique et la qualité de vie des patients. L’entraînement physique est la pierre angulaire de la RP, mais elle n’est bénéfique que si les patients 1) assistent aux séances d’exercice, 2) se conforment à l'intensité des exercices prescrits et 3) maintiennent l'exercice physique régulier après la RP. La dépression comorbide est disproportionnée dans la MPOC et s’est révélée être un facteur prédictif de « mauvaise » fréquentation de la RP, et d'abandon de la pratique physique régulière après le programme. À notre connaissance, aucune étude ne s'est intéressée aux prédicteurs de conformité à l'intensité d'exercice prescrit pendant la RP et seules quelques études ont explorées les facteurs associés au maintien de l'exercice après la RP. L’objectif principal de cette étude consistait à examiner dans quelle mesure les symptômes dépressifs à l'entrée de la RP permettent de prédire 1) la présence aux séances de RP, 2) le respect de l'intensité (conformité) des exercices d’endurance prescrits pendant la RP, et 3) le niveau d’exercice physique maintenu 9 mois après la RP. Un deuxième objectif consistait à explorer d'autres variables susceptibles d'être associées à ces paramètres. Trente-six patients (64 % de femmes) atteints de la MPOC stable, modérée à sévère, ont été inscrits à un programme de RP de 12 semaines comportant 36 séances d’exercice physique supervisé. À l’entrée du RP les patients ont rempli l’Inventaire de Dépression de Beck (BDI-II, le prédicteur principal) et le formulaire C de l’Échelle du locus de contrôle sur la santé (LCS), et ont subi des tests de fonction pulmonaire et une épreuve d’effort progressif à vélo (pour déterminer l'intensité de l'exercice pour la RP). Ensuite, ils ont été répartis de façon aléatoire dans trois groupes à intensité d’exercice différente. La fréquentation de la RP était définie comme le pourcentage de séances suivies; la conformité, comme la durée d’entraînement pratiquée à la fréquence cardiaque cible; et le maintien de l'exercice physique régulier comme le niveau d’exercice fait au cours d’une semaine 9 mois après la RP (enregistré dans un journal d’activité physique et calculé en équivalents métaboliques de l’effort [MET] minutes ). La médiane (écart interquartile ou IQR) du score au BDI-II était de 8,5 points (6-13), la médiane (IQR) du taux de la fréquentation aux séances était de 83% (67-94), la médiane du taux de compliance à l’intensité d'exercice était de 94% (71-99), et la médiane du nombre de minutes MET après la RP était de 706 (445-1146). Les analyses de régression linéaire ne montrent pas de relation entre les symptômes dépressifs pré-RP et la fréquentation des séances de la RP (ß = 0,12; p = 0,478). Par-contre, ils étaient associés à la conformité à l'intensité de l’exercice physique pendant la RP (ß = -0,40; p = 0,047), et à la poursuite de la pratique d’un exercice physique régulier après la RP (ß = -0,50; p = 0,004). Les analyses étaient ajustées pour des covariables prédéfinies. Les analyses exploratoires ont révélé que certaines variables supplémentaires (y compris LCS) étaient associées aux issues mesurées. Les résultats de cette étude montrent que même les niveaux de dépression sous-cliniques pourraient jouer un rôle important dans la compliance aux programme de réentraînement, et au maintien d’un style de vie actif après la période de réadaptation. Cela a des implications pour améliorer le dépistage des « mauvais » résultats dans la RP et pour l'élaboration d'interventions ciblées pour améliorer les bénéfices pour la santé découlant de la réadaptation pour la MPOC. / Abstract : Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is an irreversible, progressive, and highly prevalent respiratory illness that poses a great burden on the healthcare system, patients, and their families. Pulmonary rehabilitation (PR) is effective in reducing dyspnea and health care resource utilization, and increasing exercise capacity and quality of life. Exercise training is the cornerstone of PR but is only beneficial if patients 1) attend sessions, 2) comply with the prescribed exercise regimen, and 3) maintain regular exercise after supervised PR ends. Comorbid depression is disproportionately high in COPD and has been found to predict poor attendance at PR and low levels of exercise maintained afterwards. To our knowledge, no study has investigated predictors of exercise compliance during PR, and only a few studies have examined predictors of exercise maintenance post PR. The primary objective of this study was to examine how much baseline depressive symptomatology can predict 1) PR attendance, 2) PR exercise compliance, and 3) levels of exercise maintained at 9-months post PR. A secondary, exploratory objective was to identify additional variables that might also have significant associations with these outcomes. Thirty-six patients (64% female) with stable COPD were enrolled in a 12-week 36-session supervised exercise intervention in the context of a PR program. Patients underwent evaluations at entry to PR which included the Beck Depression Inventory (BDI-II, the main predictor), the Multidimensional Health Locus of Control (HLC) Scale Form-C, pulmonary function tests, and an incremental cycling test (to determine the exercise intensity prescription). Patients were randomized to one of three groups of varying exercise intensity. Attendance was defined as the percent of total sessions attended, compliance as the percent of endurance training time exercising at a prescribed target heart rate, and post-PR exercise as the total exercise performed over a 7-day period recorded in a physical activity diary and calculated as metabolic equivalent of task (MET) minutes. Median (IQR) baseline BDI-II was 8.5 (6-13), median (IQR) percent attendance was 83 (67-94), median (IQR) percent exercise compliance was 94 (71-99), and median (IQR) exercise MET-minutes post PR was 706 (445-1146). In multiple regression analyses, baseline depressive symptomatology did not emerge as a significant independent predictor of PR attendance (ß = .12, p = .478), but was a significant predictor of PR exercise compliance (ß = -.40, p = .047), and of exercise maintained post PR (ß = -.50, p = .004), with adjustment for a-priori defined covariates. Secondary exploratory analyses revealed that certain additional variables (including HLC) had associations with particular outcomes. The findings suggest that even subclinical levels of depression can predict PR exercise compliance and post-PR exercise levels. This has implications for improving screening for, and understanding of, poor outcomes in PR and for developing targeted interventions to optimize the health benefits that can be derived during and after PR for COPD.

Le but de cette étude empirique est d'étudier les relations entre les facteurs de stress, le coping (stratégies d’adaptation), le burnout, les maladies somatiques, la dépression, la performance, l'engagement organisationnel et l’intention de départ avec une référence particulière aux différents types d'universités dans différents segments démographiques au Pakistan. Dans cette étude, nous avons d'abord cherché à comprendre la relation entre quatre principaux facteurs de stress (la surcharge de travail, l’ambiguïté des rôles, le conflit de rôle et la conciliation travail-famille) qui conduisent au burnout (l'épuisement émotionnel et la dépersonnalisation). De plus, nous avons cherché à identifier la relation entre le burnout et ses conséquences (la somatisation, la dépression, la performance, l’engagement organisationnel et l’intention de départ). Au cœur de notre modèle se trouve l’effet modérateur des stratégies d'adaptation sur les relations étudiées. Ces mécanismes sont notamment la planification proactive, le soutien du supérieur, le soutien des collègues, le soutien social général, la réinterprétation positive, l'adaptation par évitement, le fait de s’adresser au Dieu et le changement d’idées.Nous avons utilisé un design de recherche quantitatif et transversal pour recueillir des données sur un échantillon de 450 membres du personnel académique dans les universités privées, publiques et semi-publiques de la province du KPK au Pakistan Le nombre total des questionnaires pris en compte pour l'analyse est de 274. L'analyse préliminaire des données, exploratoire puis confirmatoire a montré que nos données étaient quasi normales et que nos variables possédaient de bonnes propriétés psychométriques. Nous avons testé nos hypothèses de recherche au moyen de modèles de régression structurels en utilisant AMOS et de régressions hiérarchiques multiples en utilisant SPSS. Les résultats ont révélé que la conciliation travail-famille, l’ambiguïté des rôles et la surcharge de travail avaient un impact positif significatif sur le burnout. Les résultats ont également démontré que le burnout avait un impact positif significatif sur la somatisation, la dépression et l’intention de départ et un impact négatif significatif sur l'engagement organisationnel et la performance.La majorité des hypothèses relatives à l’effet modérateur du soutien social et des mécanismes d'adaptation n'a pas été confirmé par nos résultats. Contrairement à nos hypothèses, planification proactive, le soutien du supérieur, le soutien social général, et le changement d’idées se sont avérés être des stratégies d'adaptation non-efficaces. Malgré ses limites, cette thèse apporte d’importantes contributions académiques et méthodologiques ainsi que des implications managériales. Quelques suggestions pour des recherches futures ont également été faites à la fin. / The purpose of this quantitative study is to investigate the relationships between stressors, coping, burnout, somatic ill health, depression, performance, organizational commitment and turnover intentions with particular reference to different demographic segments in different types of universities of Pakistan. In this context firstly we aimed to understand the relationships between four main stressors (Work Overload, Role Ambiguity, Role Conflict and Work-life Imbalance) and Burnout (Emotional Exhaustion and Depersonalization). Moreover, we aimed to identify the relationship between burnout and its consequences i.e. Somatization, Depression, Performance, Organizational Commitment and Turnover Intentions. At the core of our model was the moderating impact of coping strategies on the relationships mentioned above. These coping mechanisms included Proactive Planning, Boss Support, Colleague Support, General Social Support, Turning To God, Positive Reinterpretation, Avoidance and Mind Deviation. The quantitative and cross sectional survey research design was used to collect data based on a sample of 450 academic staff in private, public and semi-government universities of the KPK province of Pakistan The total questionnaires considered for analysis were 274. The preliminary data analysis, EFAs and CFAs demonstrated that our data was quasi normal and our variables possessed good psychometric properties. We tested our research hypotheses through structured regression models in AMOS and multiple hierarchical regression using SPSS. The results revealed that Work-Life Imbalance, Role Ambiguity and Work Overload showed significant positive impact on burnout. Results also demonstrated that burnout had a significant positive impact on Somatization, Depression and Turnover Intentions and a significant negative impact on Organizational Commitment and Performance. The Majority of the hypotheses related to moderating impact of social support and coping mechanisms were not supported by our results. Contrary to our hypotheses, Proactive Planning, Boss Support, General Social Support and Mind Deviation proved to be non-effective coping strategies. Despite of its limitations, this thesis has made some important academic and methodological contributions along with managerial implications. Few suggestions for future research have been also made at the end.

Près de 30% des patients ayant survécus à un AVC, développent une dépression (DPAVC) dont le retentissement sur la qualité de vie peut être majeur. Sa physiopathologie est encore méconnue et les critères diagnostiques ne sont pas clairement définis. Notre objectif est d'identifier des facteurs précoces neuropsychologiques et de neuroimagerie prédictifs d'une dépression 3 mois après l’AVC.Cinquante-cinq patients présentant un premier AVC, sans antécédent neurologique ou psychiatrique ont été inclus. Dix jours après l’AVC, la sévérité des symptômes dépressifs et anxieux a été évaluée d’une part, par les échelles standard d’Hamilton et d’autre part, en vie quotidienne durant 7 jours, par la méthode d’échantillonnage des expériences (ESM). Au même temps, un examen d’IRM multimodale a été réalisé (IRM fonctionnelle de repos, DTI et 3D T1) afin d'évaluer les modifications anatomo-fonctionnelles de l’organisation cérébrale. Trois mois après l’AVC, une mesure standard de la sévérité des symptômes dépressifs et anxieux est à nouveau effectuée. A partir de ces données nous avons exploré la relation existant entre 1/ la sévérité des symptômes dépressifs et les données IRM 2/ la sévérité des symptômes dépressifs et les données ESM 3/ la sévérité des symptômes dépressifs mesurée par ESM et les modifications anatomo-fonctionnelles cérébrales. Nous avons mis en évidence une modification de la connectivité fonctionnelle entre les régions postérieures du réseau en "default mode", de la même façon que dans les dépressions majeure et vasculaire ; et entre le cortex temporal moyen et ce réseau. A la phase aigue de l’AVC, 2 profils symptomatologiques se distinguent : le premier est caractérisé par une grande fatigue et une forte anhédonie, le deuxième est définit par de la tristesse, une forte anxiété, des pensées négatives et une forte réactivité émotionnelle. Ce dernier est associé au risque de DPAVC à 3 mois. Enfin, nous avons montré que les modifications fonctionnelles du DMN prédictives de l’AVC étaient associées à la réactivité émotionnelle, alors que le volume de substance grise du cervelet était corrélé à la fréquence des pensées positives et négatives.En conclusion, la physiopathologie de la DPAVC présenterait des similitudes avec celle de la dépression majeure et de la dépression vasculaire, mais aussi des différences comme l’engagement du cortex temporal moyen au sein du réseau en « default mode ». De plus, cette étude suggère qu'à côté de l'implication de la lésion cérébro-vasculaire, des critères de vulnérabilité psychobiologiques antérieurs à l’AVC influenceraient la survenue d’une dépression. / 30% of stroke survivors will experience Post-Stroke Depression (PSD) that is associated to a poor quality of life. PSD is still under-diagnosed due to the absence of clear diagnostic criteria and its pathophysiology remains unknown. The aim of this study was to identify early imaging and psychiatric risk factors of depression 3 months after stroke. Patients with a first ischemic stroke, without any neurologic and psychiatric history were included. Daily-life symptoms were evaluated using ESM 10 days after stroke. Brain MRI acquisition was performed at 10 days after stroke including DWI, FLAIR/T2, resting state fMRI and anatomical sequences. We explored the association between 1/ the severity of depressive symptoms and MRI data 2/ the severity of depressive symptoms and ESM data 3/ the severity of depressive symptoms measured by ESM and MRI data.Results revealed a modification of the functional connectivity between posterior structures of the DMN (Default Mode Network) and between the middle temporal cortex and the DMN. In the acute phase, depressed patients presented either high fatigue and anhedonia or another profile including high anxiety, negative thoughts and emotional reactivity which is associated to the risk of depression 3 months after stroke. Moreover, we demonstrated that functional connectivity modifications within the DMN and the cerebellum grey matter were respectively associated to emotional reactivity and the frequency of positive and negative thoughts.In conclusion, modifications of the DMN were implicated in the physiopathology of PSD in the same way that major or vascular depression, with a specificity represented by the new contribution of the middle temporal cortex within the DMN. Furthermore, this study suggests that more than a stroke lesion, anterior psychobiological vulnerabilities of an individual patient could mediate PSD occurrence.

L’endocytose dépendante de la clathrine (EDC) est un processus fondamental des cellules eucaryotes. Elle se caractérise par la formation d’invaginations à la membrane plasmique aboutissant à la création de petites vésicules par l’action de la dynamine. Dans le cerveau, elle est impliquée dans la dépression synaptique à long terme, un corrélat cellulaire de la mémoire. La morphologie complexe des neurones et le contrôle précis du code neuronal suggèrent qu’elle puisse être régulée spatialement et temporellement dans ces cellules. Le but de mon travail a été de développer de nouveaux outils pour visualiser et perturber l’EDC afin d’étudier ce type de régulation. Le premier de ces outils est pHuji, un senseur de pH rouge génétiquement encodable. Je l’ai utilisé avec un senseur de pH vert existant pour montrer que dans les cellules NIH- 3T3, le récepteur β2-adrénergique est internalisé dans une sous-population de vésicules contenant le récepteur à la transferrine constitutivement endocyté. Le deuxième est une nouvelle méthode d’imagerie permettant de visualiser l’activité d’endocytose de structures recouvertes de clathrine optiquement stables dans des neurones d’hippocampe. J’ai ainsi pu suivre pour la première fois la cinétique d’internalisation de récepteurs au glutamate de type AMPA dans des conditions de plasticité. Enfin, j'ai élaboré un test combinant imagerie et patch-clamp afin de développer un bloqueur peptidique spécifique de l'EDC. En utilisant des peptides dimériques, j’ai montré que la dynamine se lie à ses partenaires via des interactions multimériques. En conclusion, ce travail propose une boite à outils permettant d’élucider les mécanismes de l’EDC avec une grande résolution spatiale et temporelle. / Clathrin mediated endocytosis (CME) is a fundamental process of all eukaryotic cells. At the level of the plasma membrane, it is characterized by the formation of deep invaginations resulting in the creation of small vesicles after membrane scission by dynamin. In the central nervous system, it is involved in the expression of synaptic long term depression, a proposed cellular correlate of learning and memory. The complex morphology of neurons and the precise timing of neuronal firing suggest that endocytosis may be spatially and temporally regulated in those cells. The aim of the work presented here was to develop new tools to visualize and perturb CME in order to study such regulation. The first tool to be characterized was pHuji, a genetically encoded red pH-sensor. I used it in combination with an existing green pHsensor to demonstrate that in NIH-3T3 cells, the β2-adrenergic receptor was internalized in a subset of vesicles containing the constitutively endocytosed transferrin receptor. The second tool is a new imaging method that allowed me to monitor the endocytic activity of optically stable clathrin coated structures in hippocampal neurons. I was thus able to visualize for the first time the kinetics of internalization of AMPA-type glutamate receptors under plasticity inducing conditions. Finally, I set up an assay combining imaging and cell dialysis in order to develop a specific peptide-based inhibitor of CME. Using dimeric peptides, I found that the interplay between dynamin and its binding partners relies on multimeric interactions. Altogether, this work provides a toolbox to decipher the mechanisms of vesicle formation with high spatial and temporal resolution.