Die T-Zell akute lymphoblastische Leukämie (T-ALL) ist eine aggressive Krebserkrankung mit hoher Rezidivwahrscheinlichkeit und insgesamt schlechter Prognose, die häufig durch ein fehlreguliertes, meist konstitutiv aktives Notch1 gekennzeichnet ist. Ungeachtet der wichtigen Rolle von Notch1 in der T-Zell-Entwicklung sind die genauen Mechanismen, mit denen ein fehlreguliertes Notch1-Signal zur Karzinogenese führt, bislang unverstanden. Diese Fragen können mithilfe eines Rattenmodells (NICA-Ratten), das durch die transgene Expression von konstitutiv aktivem Notch1IC in Thymozyten charakterisiert ist, untersucht werden. Diese Tiere entwickeln mit hoher Inzidenz thymische Lymphome, welche sich durch unerwartete phänotypische Eigenschaften und eine rasche leukämische Aussaat auszeichnen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Rattenmodell der T-ALL verwendet, beim dem es durch adoptiven Transfer von Lymphomzellen aus NICA-Ratten in syngene Wirte kurzfristig zu neuem und aggressivem Tumorwachstum ähnlich der humanen Variante kommt. Histologische und durchflusszytometrische Analysen offenbarten die initiale Infiltration in Lymphknoten und Knochenmark, bevor im Zuge der anschließenden leukämischen Phase nicht-lymphatische Organe kleinherdig durchsetzt wurden. Die aus den Wirten extrahierten Lymphomzelllinien zeigten einen heterogenen Phänotyp und eine ausgeprägte Neigung zur Spontanapoptose ex vivo. Die Abwesenheit zytotoxischer T-Zellen im Wirt hatte keinen Einfluss auf die Lymphometablierung und -progression, was möglicherweise auf die geringe Expression von MHC-I Molekülen zurückzuführen ist. Im weiteren Verlauf der Arbeit wurden neue Therapieansätze in der Behandlung der Notch1-abhängigen T-ALL getestet. Da der routinemäßige Einsatz von Glukokortikoiden (GC) durch das Auftreten schwerer Nebenwirkungen und Resistenzen gekennzeichnet ist, wurde als Ansatz zur ihrer Optimierung liposomal verpacktes Prednisolon mit freiem Dexamethason in der Therapie von T-ALL in vivo im Tiermodell verglichen. Die alternative Darreichungsfom war durch ein auffallendes Wirkdefizit im lymphatischen System und ein schlechteres Gesamtüberleben gekennzeichnet. Als potentielle Ursache der rasch einsetzenden GC-Resistenz im Zuge der repetitiven Dex-Behandlung konnte eine Herunterregulierung des GC-Rezeptors nachgewiesen werden. Weiterhin wurde die Frage adressiert, inwieweit eine medikamentöse Hemmung von NF-κB durch die Verwendung des Proteasomen-Inhibitors Bortezomib eine therapeutische Wirkung auf die T-ALL im Rattenmodell entfalten würde. Hierzu wurde Bortezomib im direkten Vergleich mit Dexamethason in vivo evaluiert. Die Monotherapie mit Bortezomib zeigte eine dem Dexamethason vergleichbare Wirkung in den Lymphknoten, andererseits korrelierte ein signifikantes Wirkdefizit in Milz, Knochenmark und Blut mit einem insgesamt schlechteren Gesamtansprechen. Ferner legten die gewonnenen Daten nahe, dass Bortezomib eine GC-Resistenz der T-ALL mit konstitutiv aktivem Notch1 in vivo nicht zu überwinden vermag. Zusammengefasst wurden im Rahmen dieser Arbeit neue Erkenntnisse zur Pathogenese der Notch1-abhängigen T-ALL gewonnen und darüber hinaus limitierte Therapieeffizienzen neuartiger Behandlungsansätze mit liposomalem Prednisolon und dem Proteasominhibitor Bortezomib im Vergleich zu freiem Dex in vivo aufgedeckt. Im Hinblick auf die Erfassung der Pathomechanismen sowie auf die Entwicklung neuer Therapieansätze bietet die Möglichkeit des adoptiven Lymphomtransfers und der Generierung von neuem aggressivem Wachstum im Wirt mit hoher Analogie zur humanen Erkrankung ideale Voraussetzungen, um die Rolle von Notch1 in der der T-ALL zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Arbeit könnten somit zu einer Verbesserung von spezifischer Risikostratifizierung, Behandlungs-möglichkeit und Prognose der an T-ALL erkrankten Patienten beitragen.

Der humane Stammzellfaktor (SCF) ist ein zentraler Wachstumsfaktor für Mastzellen in der Dermis und für Melanozyten in den Basalzellschichten der Epidermis. Er wird u. a. von Keratinozyten produziert. In dieser Arbeit wurde die mögliche Regulation der Expression von SCF aus Keratinozyten durch All-Trans-Retinsäure (RA) und Dexamethason in vitro an Hand der HaCaT-Zelllinie untersucht. Die HaCaT-Zellen wurden mit den beiden o. g. Substanzen (10 hoch -5 M bis 10 hoch -9 M) über 24 Stunden und 11 Tage inkubiert. Die Auswertung der HaCaT-Zellzahl, des Gesamt-Proteins SCF, dessen Splicevarianten (mSCF, sSCF) und der Rezeptoren von RA (RAR-alpha, -beta, -gamma) und von Dexamethason (GR-alpha, -beta) erfolgte mittels ELISA und RT-PCR. Dabei ergaben sich folgende Resultate: RA bewirkt einen Anstieg von SCF, Dexamethason bewirkt bei Kurzinkubation eine deutliche Zunahme von SCF, bei Dauerinkubation einen starken Abfall. Die RA-Rezeptoren RA-alpha und -gamma waren nach Inkubation mit RA verstärkt nachzuweisen; die Glukokortikoid-Rezeptoren GR-alpha und -beta zeigten nach Inkubation mit Dexamethason ebenfalls eine vermehrte Expression. Die Expression des Mastzellwachstumsfaktors SCF könnte deshalb unter physiologischen, pathologischen und therapeutischen Bedingungen durch Retinoide und Glukokortikoide reguliert sein. / The human stem cell factor (SCF) is a crucial growth factor for mast cells in the dermis and for the melanocytes in the basal layers of the epidermis. SCF is produced, among others, by keratinocytes. This study examines the possible regulation of the expression of SCF from keratinocytes by all-trans retinoic acid (RA) and dexamethasone in vitro by the keratinocyte cell line HaCaT. The HaCaT-cells were incubated for 24 hours or 11 days, respectively, with one of the above mentioned substances (10 to the power of -5 M to 10 to the power of -9 M). The analysis of the number of HaCaT-cells, of the total SCF protein, its splice variants (mSCF, sSCF), the receptors of RA (RAR-alpha, -beta, -gamma), and of the dexamethasone (GR-alpha, -beta) was done by ELISA and RT-PCR. The following results were found: RA induces an increase of SCF, dexamethasone at a short incubation period a considerable increase of SCF, and at long-term incubation a strong decrease. The RA-receptors RA-alpha und -gamma expression is increased after incubation with RA, and the glucocorticoid-receptors GR-alpha and -beta after the incubation with dexamethasone. Therefore, it is probable that the increase of the mast cell growth factor SCF under physiological, pathological and therapeutic conditions could be regulated by retinoic acid and glucocorticoids.

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Einleitung: Bei Milchkühen häufen sich Erkrankungen in der Frühlaktation. Sie gehören zu den wichtigsten Ursachen frühzeitiger Merzung und damit der aktuell unbefriedigenden Nutzungsdauer. Ziele der Untersuchungen: Ziel dieser Arbeit war es, den Stoffwechsel von Milchkühen in der kritischen Übergangszeit vom Trockenstehen zur Laktation (Transitphase) durch drei verschiedene prophylaktische Maßnahmen zu stabilisieren: mittels Huminsäuren Belastungen aus dem Darm einschließlich Endotoxinen zu mindern, mit einem Ammoniumpropionat-Propylenglykol- Gemisch die Energieversorgung zu verbessern sowie mit Dexamethason-21-isonicotinat die Stoffwechselfunktion der Leber zu fördern sowie gleichzeitig Entzündungsprozesse infolge der Kalbung zu hemmen. Materialien und Methoden: Die Untersuchungen wurden in einem sächsischen Bestand an 312 Kühen der Rasse „Holstein Friesian“ randomisiert innerhalb eines Jahres durchgeführt. An jeweils 78 Kühe wurden 300 ml Ammoniumpropionat-Propylenglykol-Gemisch(C3) täglich vom 14. Tag ante partum (a.p.) bis zum 14. Tag post partum (p.p.) oral verabreicht; ebenfalls oral wurden 100 g Huminsäure-Fertigpräparat (HS-FP) bzw. 50 g Huminsäuren-Rohstoff (HS-RS) im selben Zeitraum appliziert, und Dexamethason-21-isonicotinat (DEXA21) wurde einmalig am 1. Tag p.p. intramuskulär in der Dosierung 0,02 mg/kg Körpermasse verabreicht. 78 unbehandelte Kühe dienten als Kontrollgruppe. Die Auswirkungen dieser Maßnahmen auf Gesundheit, Leistung und Stoffwechsel wurden durch klinische Untersuchungen, durch Blutkontrollen am 14. Tag a.p., am 3. und 28. Tag p.p. (Leukozyten, freie Fettsäuren [FFS], Bilirubin, ß-0H-Butyrat[BHB], Glucose, Cholesterol, Creatinkinase [CK], Aspartat-Amino-Transferase [ASAT], Glutamat-Dehydrogenase [GLDH], gamma-Glutaryl-Transferase [GGT], Protein, Albumin, Mg, Fe, Ca, anorganisches Phosphat [Pi], Na, K) sowie durch die Erfassung von Gesundheitsstatus, Milchleistung und Fruchtbarkeit zu bestimmten Zeitpunkten geprüft. Ergebnisse: Die verschiedenen prophylaktischen Maßnahmen hatten keinen signifikanten Einfluss auf Fruchtbarkeits- und Gesundheitsparameter. Bei den absoluten und fettkorrigierten Milchmengen konnten ebenfalls keine statistisch gesicherten Unterschiede zwischen den Versuchsgruppen und der Kontrollgruppe festgestellt werden. Der Milcheiweißgehalt von C3 28 d p.p. sowie der Milchfettgehalt von DEXA21 und C3 100 d p.p. waren signifikant erhöht. Die Ergebnisse der Blutuntersuchungen ergaben hauptsächlich am 3., aber auch am 28. Tag p.p. gesicherte Unterschiede bei wichtigen Stoffwechselparametern wie Glucose, Cholesterol, Bilirubin, Protein, Albumin, Ca, Fe und CK. Die einmalige Gabe von Dexamethason-21-isonicotinat am 1. Tag p.p. hatte den besten Einfluss auf den Leber- und Energiestoffwechsel. In dieser Gruppe waren am 3. Tag p.p. die Glucose-, Bilirubin-, Cholesterol-, Protein, Ca- und Fe-Konzentrationen sowohl gegenüber der KG wie auch gegenüber allen anderen Versuchsgruppen signifikant günstiger. Für die Albumin- und Na-Konzentrationen sowie die CK-Aktivität traf das gegenüber der Kontroll- sowie der C3-Gruppe zu. Der Einsatz der Wirkstoffe mit HS-RS, HS-FP sowie C3 führte ebenfalls zu positiven Effekten auf die Leistung und den Stoffwechsel gegenüber der Kontrollgruppe, jedoch ließen sich diese nur in wenigen Fällen statistisch sichern. Schlussfolgerungen: Die Applikation von Dexamethason-21-isonicotinat einen Tag p.p. stabilisiert signifikant den Stoffwechsel von Kühen nach dem Partus. Gleichartige Effekte auf Milch- und Fruchtbarkeitsleitung sowie die Morbidität konnten nicht gesichert nachgewiesen werden. Für Huminsäure-Rohstoff, Huminsäure-Fertigpräparat sowie Ammoniumpropionat-Propylenglykol-Gemisch waren solche Effekte tendenziell erkennbar, statistisch aber nicht zu sichern. Auch wenn besonders mit Dexamethason-21-isonicotinat der Stoffwechsel in Belastungssituationen kurzfristig stabilisiert werden kann, müssen generell Haltung und Fütterung analysiert sowie Mängel beseitigt werden.:Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis .I Abkürzungsverzeichnis IV 1 Einleitung .......................................................................................... 1 2 Literaturübersicht ............................................................................. 3 2.1 Stoffwechsel der Milchkuh im geburtsnahen Zeitraum ....................... 3 2.2 Bovine Ketose .................................................................................... 5 2.3 Fettmobilisationssyndrom ................................................................... 7 2.4 Möglichkeiten der Stabilisierung des Stoffwechsels der Milchkuh im geburtsnahen Zeitraum ...................................................................... 9 2.4.1 Allgemeines zur Stoffwechselstabilisierung ........................................ 9 2.4.2 Energiereiche C3-Verbindungen ...................................................... 11 2.4.2.1 Propionat .......................................................................................... 12 2.4.2.2 Propylenglykol .................................................................................. 14 2.4.2.3 Ammoniumpropionat-Propylenglykol-Gemisch ................................ 15 2.4.3 Huminsäuren .................................................................................... 16 2.4.3.1 Einsatz, Vorkommen, Aufbau ........................................................... 16 2.4.3.2 Effekte .............................................................................................. 16 2.4.3.3 Wirkungsweise im Organismus ........................................................ 17 2.4.3.4 Anwendungen in der Veterinärmedizin ............................................. 18 2.4.3.5 Huminsäurenpräparate ..................................................................... 20 2.4.4 Glukokortikoide................................................................................. 21 2.4.4.1 Aufbau .............................................................................................. 21 2.4.4.2 Wirkungsweise ................................................................................. 21 2.4.4.3 Effekte .............................................................................................. 22 2.4.4.4 Dexamethason-21-isonicotinat ......................................................... 25 3 Tiere, Material und Methoden ........................................................ 27 3.1 Untersuchte Tiere, Betrieb, Fütterung .............................................. 27 3.2 Versuchsanordnung, Gruppeneinteilung .......................................... 28 3.3 Entnahme, Aufbereitung und Aufbewahrung der Blutproben ........... 30 3.4 Bestimmung der Blutparameter, Referenzbereiche ......................... 31 3.4.1 Bestimmung der Leistungs-, Gesundheits- und Fruchtbarkeitsparameter .................................................................. 33 3.5 Statistische Prüfung der ermittelten Daten ....................................... 35 4 Ergebnisse ...................................................................................... 36 4.1 Methodische Aspekte ....................................................................... 36 4.1.1 Wertung der Untersuchungsergebnisse kranker und selektierter Kühe ................................................................................................ 36 4.1.2 Akzeptanz der verabreichten Futterzusatzstoffe .............................. 37 4.2 Klinische Befunde ............................................................................. 38 4.3 Leistungsparameter .......................................................................... 41 4.3.1 Milchleistung .................................................................................... 41 4.3.2 Fruchtbarkeit .................................................................................... 44 4.4 Labordiagnostische Parameter......................................................... 45 4.4.1 Energie-Fett-Leberstoffwechsel ....................................................... 45 4.4.1.1 Glucose ............................................................................................ 45 4.4.1.2 Cholesterol ....................................................................................... 47 4.4.1.3 Bilirubin ............................................................................................ 48 4.4.1.4 Beta-Hydroxy-Butyrat ....................................................................... 49 4.4.1.5 Freie Fettsäuren ............................................................................... 50 4.4.1.6 Aspartat-Amino-Transferase ............................................................ 51 4.4.1.7 Gamma-Glutamyl-Transferase ......................................................... 52 4.4.1.8 Glutamat-Dehydrogenase ................................................................ 53 4.4.2 Eiweißstoffwechsel ........................................................................... 54 4.4.2.1 Gesamtprotein .................................................................................. 54 4.4.2.2 Albumin ............................................................................................ 55 4.4.3 Mineralstoff- und Spurenelementstoffwechsel .................................. 56 4.4.3.1 Natrium ............................................................................................. 56 4.4.3.2 Kalium .............................................................................................. 57 4.4.3.3 Calcium ............................................................................................ 58 4.4.3.4 anorganisches Phosphat .................................................................. 59 4.4.3.5 Magnesium ....................................................................................... 60 4.4.3.6 Eisen ................................................................................................ 61 4.4.4 Muskelstoffwechsel .......................................................................... 62 4.4.4.1 Kreatinkinase ................................................................................... 62 4.4.5 Leukozyten ....................................................................................... 63 5 Diskussion ...................................................................................... 64 5.1 Klinische Parameter ......................................................................... 64 5.1.1 Morbidität ......................................................................................... 64 5.1.2 Milchleistung .................................................................................... 67 5.1.3 Fruchtbarkeit .................................................................................... 70 5.2 Klinisch-chemische Parameter, Stoffwechsel ................................... 71 5.2.1 Wirkung von Huminsäuren auf den Stoffwechsel ............................. 71 5.2.2 Wirkung einer energiereichen C3-Verbindung auf den Stoffwechsel 71 5.2.3 Wirkung von Dexamethason-21-isonicotinat auf den Stoffwechsel .. 74 6 Zusammenfassung ......................................................................... 83 7 Summary ......................................................................................... 85 8 Literaturverzeichnis ....................................................................... 87 / Problem: In dairy cattle diseases are common in early lactation. They are among the main causes of early culling and the current unsatisfactory productive life. Objective: The aim of this work was to stabilize metabolism of dairy cows in the critical transition period from standing dry to lactation by three different prophylactic applications: using humic acids to minimize strain from the gut including endotoxins, using ammonium propionate mixed with propylene glycol to improve energy supply and dexamethasone-21-isonicotinate to promote metabolic function of the liver and at the same time to inhibit inflammatory processes following parturition. Experimental design: The studies were performed in a Saxon dairy farm on 312 cows of the „Holstein Friesian\" breed, randomly performed within one year. 78 cows were administered orally 300 ml ammonium propionate mixed with propylene glycol (C3) daily from 14 days before parturition (a.p.) to 14 days after parturition (p.p.), another 78 cows 100 g of a humic acid drug (HS-FP) or 50 g of humic acid raw material (HS-RS) were administered orally in the same period and dexamethasone-21-isonicotinate (DEXA21) was applied intramuscularly to another 78 cows on the first day p.p. in a dose of 0.02 mg/kg body weight. 78 untreated cows were used as control group. The impact of these administrations on health, performance and metabolism has been measured by clinical examinations and blood tests on 14. day a.p., on 3. and 28. day p.p. (Leukocytes, free fatty acids [ FFS ], bilirubin, beta-0H-butyrate [BHB] , glucose, cholesterol, creatine kinase [CK], aspartate aminotransferase [AST], glutamate dehydrogenase [GLDH], gamma glutaryl transferase [GGT], protein, albumin, Mg, Fe, Ca, inorganic phosphate [Pi] , Na, K) and was verified by detection of health status, milk yield and fertility. Results: The different prophylactic administrations had no significant effect on fertility and health parameters. The absolute and fat- corrected milk yields also showed no statistically reliable differences between experimental groups and control group. Milk protein content in C3 28 days p.p. and milk fat content in DEXA21 and C3 100 days p.p. were significantly increased. Blood control results showed mainly on 3. and 28. day p.p. important differences in metabolic parameters, such as glucose, cholesterol, bilirubin, protein, albumin, Ca, Fe and CK, which are statistically secured. A single dose of dexamethasone-21- isonicotinate on first day p.p. had the best effect on liver and energy metabolism. Three days p.p. glucose, bilirubin, cholesterol, protein, Ca and Fe concentrations performed significantly better in DEXA21 group compared both to control group and all other treatment groups. For albumin and Na concentrations and CK activity that was true with respect to control and C3 group. The use of a humic acid drug, humic acid raw material and ammonium propionate mixed with propylene glycol had positive impact on performance and metabolism compared with control group too, but could be statistically secured in only a few cases. Conclusions: The application of dexamethasone-21-isonicotinate at the first day p.p. significantly stabilizes metabolism in cows after parturition. Similar effects on milk yield and fertility as well as morbidity could not be observed. For humic acid drug, humic acid raw material and ammonium propionate mixed with propylene glycol such effects tended to be recognizable, but cannot be statistically secured. Metabolism can be stabilized in short term stress situations with dexamethasone-21-isonicotinate, general care and feeding must be analyzed and deficiencies have to be eliminated.:Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis .I Abkürzungsverzeichnis IV 1 Einleitung .......................................................................................... 1 2 Literaturübersicht ............................................................................. 3 2.1 Stoffwechsel der Milchkuh im geburtsnahen Zeitraum ....................... 3 2.2 Bovine Ketose .................................................................................... 5 2.3 Fettmobilisationssyndrom ................................................................... 7 2.4 Möglichkeiten der Stabilisierung des Stoffwechsels der Milchkuh im geburtsnahen Zeitraum ...................................................................... 9 2.4.1 Allgemeines zur Stoffwechselstabilisierung ........................................ 9 2.4.2 Energiereiche C3-Verbindungen ...................................................... 11 2.4.2.1 Propionat .......................................................................................... 12 2.4.2.2 Propylenglykol .................................................................................. 14 2.4.2.3 Ammoniumpropionat-Propylenglykol-Gemisch ................................ 15 2.4.3 Huminsäuren .................................................................................... 16 2.4.3.1 Einsatz, Vorkommen, Aufbau ........................................................... 16 2.4.3.2 Effekte .............................................................................................. 16 2.4.3.3 Wirkungsweise im Organismus ........................................................ 17 2.4.3.4 Anwendungen in der Veterinärmedizin ............................................. 18 2.4.3.5 Huminsäurenpräparate ..................................................................... 20 2.4.4 Glukokortikoide................................................................................. 21 2.4.4.1 Aufbau .............................................................................................. 21 2.4.4.2 Wirkungsweise ................................................................................. 21 2.4.4.3 Effekte .............................................................................................. 22 2.4.4.4 Dexamethason-21-isonicotinat ......................................................... 25 3 Tiere, Material und Methoden ........................................................ 27 3.1 Untersuchte Tiere, Betrieb, Fütterung .............................................. 27 3.2 Versuchsanordnung, Gruppeneinteilung .......................................... 28 3.3 Entnahme, Aufbereitung und Aufbewahrung der Blutproben ........... 30 3.4 Bestimmung der Blutparameter, Referenzbereiche ......................... 31 3.4.1 Bestimmung der Leistungs-, Gesundheits- und Fruchtbarkeitsparameter .................................................................. 33 3.5 Statistische Prüfung der ermittelten Daten ....................................... 35 4 Ergebnisse ...................................................................................... 36 4.1 Methodische Aspekte ....................................................................... 36 4.1.1 Wertung der Untersuchungsergebnisse kranker und selektierter Kühe ................................................................................................ 36 4.1.2 Akzeptanz der verabreichten Futterzusatzstoffe .............................. 37 4.2 Klinische Befunde ............................................................................. 38 4.3 Leistungsparameter .......................................................................... 41 4.3.1 Milchleistung .................................................................................... 41 4.3.2 Fruchtbarkeit .................................................................................... 44 4.4 Labordiagnostische Parameter......................................................... 45 4.4.1 Energie-Fett-Leberstoffwechsel ....................................................... 45 4.4.1.1 Glucose ............................................................................................ 45 4.4.1.2 Cholesterol ....................................................................................... 47 4.4.1.3 Bilirubin ............................................................................................ 48 4.4.1.4 Beta-Hydroxy-Butyrat ....................................................................... 49 4.4.1.5 Freie Fettsäuren ............................................................................... 50 4.4.1.6 Aspartat-Amino-Transferase ............................................................ 51 4.4.1.7 Gamma-Glutamyl-Transferase ......................................................... 52 4.4.1.8 Glutamat-Dehydrogenase ................................................................ 53 4.4.2 Eiweißstoffwechsel ........................................................................... 54 4.4.2.1 Gesamtprotein .................................................................................. 54 4.4.2.2 Albumin ............................................................................................ 55 4.4.3 Mineralstoff- und Spurenelementstoffwechsel .................................. 56 4.4.3.1 Natrium ............................................................................................. 56 4.4.3.2 Kalium .............................................................................................. 57 4.4.3.3 Calcium ............................................................................................ 58 4.4.3.4 anorganisches Phosphat .................................................................. 59 4.4.3.5 Magnesium ....................................................................................... 60 4.4.3.6 Eisen ................................................................................................ 61 4.4.4 Muskelstoffwechsel .......................................................................... 62 4.4.4.1 Kreatinkinase ................................................................................... 62 4.4.5 Leukozyten ....................................................................................... 63 5 Diskussion ...................................................................................... 64 5.1 Klinische Parameter ......................................................................... 64 5.1.1 Morbidität ......................................................................................... 64 5.1.2 Milchleistung .................................................................................... 67 5.1.3 Fruchtbarkeit .................................................................................... 70 5.2 Klinisch-chemische Parameter, Stoffwechsel ................................... 71 5.2.1 Wirkung von Huminsäuren auf den Stoffwechsel ............................. 71 5.2.2 Wirkung einer energiereichen C3-Verbindung auf den Stoffwechsel 71 5.2.3 Wirkung von Dexamethason-21-isonicotinat auf den Stoffwechsel .. 74 6 Zusammenfassung ......................................................................... 83 7 Summary ......................................................................................... 85 8 Literaturverzeichnis ....................................................................... 87

Das Metabolische Syndrom (MetSyn) ist gekennzeichnet durch eine Kombination verschiedener kardiovaskulärer Risikofaktoren: Glukoseintoleranz, Adipositas, Dyslipidämie sowie arterielle Hypertonie. Es gilt beim Menschen als eine der Hauptursachen für Herzkreislauferkrankungen und befindet sich weltweit auf enormem Vormarsch. Die Weichen für die Erkrankung werden zum Teil schon vor der Geburt durch eine veränderte Umwelt in utero gestellt. So können Stress oder eine Glukokortikoidbehandlung während der Schwangerschaft zu einem veränderten Phänotyp des Embryos/Fetus führen - mit Konsequenzen für das gesamte spätere Leben. Dieses Phänomen wird als pränatale Programmierung bezeichnet. Neben diesen epigenetischen Effekten spielen u. a. auch geschlechtsabhängige Faktoren eine Rolle für das Risiko, am MetSyn zu erkranken. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit den Auswirkungen einer Glukokortikoidbehandlung in der frühen Trächtigkeit sowie dem Einfluss des Geschlechts auf kardiovaskuläre Risikofaktoren im Erwachsenenalter. Als Modelltier für die Studie wurde der Weißbüschelaffe eingesetzt. In einem 2002 stattgefundenen Vorversuch im Deutschen Primatenzentrum in Göttingen wurde tragenden Tieren (F0) eine Woche lang täglich oral Dexamethason verabreicht. Dieses synthetische Glukokortikoid kann die Plazentaschranke passieren. Die drei folgenden in Leipzig gehaltenen Generationen DexF1/2/3W (weibliche Tiere, n = 4/6/2) und DexF2/3M (männliche Tiere, n = 2/4) gingen in die Untersuchung ein. Tiere, die keine Nachkommen der F0-Generation darstellten, bildeten jeweils eine weibliche (ControlW, n = 11) und eine männliche (ControlM, n = 15) Kontrollgruppe und wurden ebenfalls herangezogen, um die Auswirkungen des Geschlechts auf die untersuchten Parameter zu ermitteln. Es wurde ein oraler Glukosetoleranztest (OGTT) durchgeführt (inklusive der Erfassung der Insulinwerte), der Quantitative Insulin Sensitivity Check Index (QUICKI – Maß für die Insulinsensitivität) berechnet sowie Lipidstoffwechselparameter bestimmt. Außerdem fanden wöchentlich Erfassungen des Körpergewichts statt. In mehreren Sitzungen pro Tier wurde der Blutdruck gemessen. Die statistische Auswertung erfolgte mittels Mann-Whitney-U-Test für unabhängige Stichproben. Unterschiede mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit p ≤ 0,05 wurden als signifikant angesehen. Im OGTT wies DexF1W im Vergleich zu ControlW 120 Minuten nach oraler Glukoseapplikation eine signifikant niedrigere Insulinkonzentration auf. Da nach 30 und 120 Minuten auch die Glukosekonzentration signifikant erniedrigt war, ist jedoch nicht von einer klinischen Relevanz auszugehen. Weitere Auswirkungen der Dexamethasonapplikation auf die F1- bis F3-Generation konnten nicht beobachtet werden. Beim Vergleich der weiblichen und männlichen Nachkommen unbehandelter Weißbüschelaffen fiel auf, dass weibliche Tiere signifikant höhere Insulinkonzentrationen und damit eine signifikant größere Insulin-AUC (Fläche unter der Kurve) im OGTT zeigten. Ihr QUICKI war signifikant niedriger. Hyperinsulinämie und niedriger QUICKI stellen Symptome einer gestörten Glukoseregulation dar. Die weiblichen Tiere zeigten außerdem eine signifikante Erhöhung hinsichtlich Körpergewicht, VLDL-Triglycerid- und folglich Plasmatriglyceridkonzentrationen. Ihre HDL-Cholesterolwerte waren signifikant niedriger. Diese Kombination einer Hypertriglyceridämie mit niedrigem HDL-Cholesterol wird als atherogene Dyslipidämie bezeichnet. Eine gestörte Glukosehomöostase, eine Adipositas sowie eine atherogene Dyslipidämie stellen kardiovaskuläre Risikofaktoren und wichtige Komponenten des MetSyn dar. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass beim Weißbüschelaffen eine Glukokortikoidbehandlung während der frühen Trächtigkeit nicht zum MetSyn der F1- bis F3-Generationen im Erwachsenenalter führte. Hingegen ergab die Untersuchung auf ein geschlechtsabhängiges Erkrankungsrisiko eine eindeutige Prädisposition bei den weiblichen Tieren. Die zu Grunde liegenden Mechanismen dieses Phänomens bleiben Gegenstand weiterer Untersuchungen. / The metabolic syndrome (MetSyn) consists of a cluster of metabolic disorders, characterized by glucose intolerance, obesity, dyslipidemia and hypertension. In humans, it is a major cause for cardiovascular disease. Its worldwide prevalence is increasing. The way for the disease can be paved even before birth. An adverse intrauterine environment due to prenatal stress or an iatrogenic overexposure of the fetus to glucocorticoids can lead to an altered phenotype with consequences for later life. This phenomenon is called prenatal programming. In addition gender specific factors play a leading role for the risk of developing MetSyn. The aim of the present study was to investigate the influence of a glucocorticoid application in early pregnancy and gender on cardiovascular risk factors in adulthood. The common marmoset was used as model species. In a preliminary experiment (2002) at the german primate centre (Göttingen) animals (F0) were orally treated with dexamethasone for one week during early pregnancy. Dexamethasone is a synthetic glucocorticoid that can pass the placental barrier. The following three generation offspring, reared in Leipzig, DexF1/2/3W (female animal, n = 4/6/2) and DexF2/3M (male animal, n = 2/4) were regarded. Animals that were no descendants of the F0 generation built a female (ControlW, n = 11) and a male (ControlM, n = 15) control group and were also regarded for gender-specific risk for MetSyn. An oral glucose tolerance test (OGTT) was carried out (including measurements of insulin concentration), the Quantitative Insulin Sensitivity Check Index (QUICKI – measure of insulin sensitivity) was calculated and parameters of lipid metabolism were investigated. Furthermore, all animals were weighed weekly and blood pressure was monitored at a series of meetings. Statistical analysis was performed by Mann-Whitney-U-Test for independent samples. The level of significance was defined at p ≤ 0.05. DexF1W in comparison to ControlW had a significantly lower insulin concentration 120 minutes after glucose application in the OGTT and a significantly lower glucose concentration 30 and 120 minutes after reaching the sugar solution. These findings did not seem to be clinically relevant. Apart from that, no consequences could be determined in the F1-3 generation offspring after dexamethasone treatment in pregnancy. Regarding gender comparison of untreated common marmosets, female animals had significantly higher insulin concentrations in OGTT and therefore a significantly greater insulin AUC (area under the curve). QUICKI was significantly lower. Hyperinsulinemia and a low QUICKI are symptoms of an impaired glucose regulation. Furthermore, the female animals showed an increase in body weight, VLDL triglycerides and therefore total triglycerides. HDL cholesterol was significantly lower. Hypertriglyceridemia in combination with low HDL cholesterol is called atherogenic dyslipidemia. A disturbed glucose homeostasis, obesity and an atherogenic dyslipidemia are cardiovascular risk factors and important components of MetSyn. In summary, dexamethasone applied in early pregnancy did not lead to metabolic syndrome in the F1-F3 generation offspring of common marmoset in adulthood. However, the female gender was associated with a higher risk of developing the disease. The underlying mechanisms require further investigation.

Wie für viele andere Zivilisationskrankheiten werden auch für Atherosklerose und dadurch verursachte Erkrankungen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall die Weichen mitunter schon vor der Geburt gestellt. Pränatale oder fetale Programmierung heißt der Mechanismus, durch den negative Umweltbedingungen während der Schwangerschaft, allen voran der Einfluss von Stresshormonen, auf die Entwicklung des Fetus wirken und die Prädisposition für spätere Erkrankungen schaffen können (SCHWAB 2009, SECKL 2001). Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Auswirkungen von Stress während der Schwangerschaft auf den Fettstoffwechsel der Nachkommen unter besonderer Berücksichtigung bekannter Herz-Kreislauf-Risikofaktoren zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurde 28 Weißbüschelaffen (F0) während der Trächtigkeit eine Woche lang täglich Dexamethason (DEX) – ein synthetisches Glucocorticoid (GC), welches die Plazentaschranke passieren kann (TEGETHOFF et al. 2009) – oral verabreicht (BEINDORFF et al. 2006, EINSPANIER et al. 2006c). Die drei weiblichen Folgegenerationen DEX F1 (n = 5), DEX F2 (n = 6) und DEX F3 (n = 3) dieser Tiere wurden untersucht, wobei sich die Medikamentengabe auf die F0-Generation beschränkte und alle weiteren Trächtigkeiten ungestört verliefen. Im Alter von 3,3 bis 5,6 Jahren (DEX F1) bzw. von Geburt an bis 1,5 Jahre (DEX F2, DEX F3) wurden die Tiere wöchentlich gewogen. In Blutproben wurden einerseits Fettsäuren (FS), andererseits Cholesterol (CHOL), Triglyceride (TG) und Lipoproteine gemessen, wobei zwei Methoden – enzymatische Analyse nach Ultrazentrifugation und direkter Assay – zum Einsatz kamen. Alle Resultate wurden denen gesunder Kontrolltiere ähnlichen Alters (n = 12) gegenübergestellt. Die Körpermasse unterschied sich zu keinem Zeitpunkt signifikant zwischen den Nachkommen der mit DEX behandelten Tiere und den Kontrollgruppen. Entweder gab es keinen programmierten Effekt auf das Gewicht oder er wurde durch individuelle Schwankungen, möglicherweise verstärkt durch erhöhte Stressempfindlichkeit oder Hyperaktivität der DEX-Nachkommen (FRENCH et al. 2004, SCHWAB 2009) und damit einhergehende Tendenz zur Gewichtsabnahme (KAPLAN und SHELMIDINE 2010) maskiert. Beide Methoden zur Untersuchung des Lipoproteinprofils erschienen für Weißbüschelaffen geeignet und können für zukünftige Untersuchungen empfohlen werden. Bei den Kontrollgruppen fiel auf, dass ältere Tiere u. a. signifikant mehr LDL- und VLDL-CHOL, aber signifikant weniger HDL-TG und n3-FS hatten als jüngere, was auf ein wie beim Menschen mit dem Alter steigendes Herz-Kreislauf-Risiko (CARLSSON et al. 2010) schließen lässt. Sowohl DEX F2 als auch DEX F3 wiesen signifikant höhere Konzentrationen von LDL-CHOL, signifikant niedrigere Werte von HDL-TG, mehr Gesamt-CHOL sowie einen höheren Quotienten CHOL : HDL-CHOL im Blutplasma auf als die Kontrolltiere. Diese Parameter gehören zu den in der humanmedizinischen Diagnostik genutzten Herz-Kreislauf-Risikofaktoren und die Veränderungen weisen auf eine erhöhte Auftrittswahrscheinlichkeit kardiovaskulärer Erkrankungen hin (KANNEL et al. 1994, LUSIS et al. 2004, NCEP 2002). Zusätzlich fielen bei DEX F1, DEX F2 und DEX F3 im Vergleich zu den Kontrollen signifikant erniedrigte Gehalte an n3-FS auf, die u. a. für ihre antiphlogistische und kardioprotektive Wirkung bekannt sind (ALONSO et al. 2003, CALDER 2004, KINSELLA et al. 1990). Pränatale GC-Behandlung rief demzufolge über Veränderungen im Fettstoffwechsel ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei ihren weiblichen Nachkommen F1 bis F3 hervor. Dies lässt auf epigenetische Effekte schließen, welche in weiterführenden Untersuchungen genauer erforscht werden sollten.:Abkürzungsverzeichnis 1 Einleitung 1 2 Literaturübersicht 4 2.1 Fettstoffwechsel 4 2.2 Atherosklerose 7 2.3 Stress in der Schwangerschaft 9 2.4 Der Weißbüschelaffe (Callithrix jacchus) 15 3 Tiere, Material und Methoden 17 3.1 Tiere 17 3.1.1 Vorangegangener Versuch in Göttingen – Pränataler Stress 17 3.1.1.1 Material und Methoden 17 3.1.1.2 Ergebnisse 18 3.1.2 Versuchsgruppen 19 3.1.3 Haltung 20 3.1.4 Ernährung 21 3.1.5 Geburtenkontrolle 22 3.2 Datensammlung 23 3.2.1 Körpergewicht 23 3.2.2 Blutparameter des Fettstoffwechsels 23 3.2.2.1 Probengewinnung 24 3.2.2.2 Lipoproteinanalyse 25 3.2.2.3 Fettsäureanalyse 26 3.3 Statistische Auswertung 27 4 Ergebnisse 28 4.1 Körpergewicht 28 4.2 Blutparameter des Fettstoffwechsels 30 4.2.1 Vergleich der Methoden MU und MD 36 4.2.2 CONTROL YOUNG im Alter von 9 und 19 Monaten 36 4.2.3 Altersabhängigkeit der Parameter bei gesunden Kontrolltieren37 4.2.4 Einfluss pränataler DEX-Gabe auf die Nachkommen F1 bis F3 38 4.2.4.1 Lipoproteine 38 4.2.4.2 Fettsäuren 40 5 Diskussion 41 5.1 Versuchsaufbau 41 5.2 Ergebnisse: Körpergewicht 43 5.3 Ergebnisse: Blutparameter des Fettstoffwechsels 45 5.4 Fazit 47 6 Zusammenfassung 48 7 Summary 50 8 Literaturverzeichnis 52 9 Anhang I 9.1 Buchwald U, Teupser D, Kuehnel F, Grohmann J, Schmieder N, Beindorff N, Schlumbohm C, Fuhrmann H, Einspanier A. Prenatal stress programs lipid metabolism enhancing cardiovascular risk in the female F1, F2, and F3 generation in the primate model common marmoset (Callithrix jacchus). J Med Primatol. 2012;41:231-40. doi: 10.1111/j.1600-0684.2012.00551.x. [Zeitschriftenartikel] I 9.2 Buchwald U, Gassdorf F, Grohmann J, Teupser D, Habla C, Einspanier A. Prenatal dexamethasone application influences parameters of lipid metabolism in the female F2 and F3 generation of common marmoset monkeys (Callithrix jacchus). New Paradigms in Laboratory Animal Science. 2010;33. [Abstract zu einem Vortrag] XXIII 9.3 Buchwald U, Kühnel F, Grohmann J, Teupser D, Einspanier A. Intrauterine Stresshormone beeinflussen den Fettstoffwechsel weiblicher Nachkommen des Weißbüschelaffen (Callithrix jacchus). Leipzig Research Festival for Life Sciences. 2010;220. ISBN 978-3-9810760-6-6. [Abstract zu einem Poster] XXV Danksagung / As for many other civilization diseases, the way for atherosclerosis and hence heart attack and stroke can be paved even before birth. The mechanism by which negative environmental circumstances, first of all the influence of stress hormones, can alter the development of the fetus and cause a predisposition for diseases later in life is called prenatal or fetal programming (SCHWAB 2009, SECKL 2001). The aim of the present study was to investigate the consequences of stress during pregnancy on lipid metabolism of the offspring with special regard to known cardiovascular risk factors. Therefore, 28 common marmosets (F0) were given dexamethasone (DEX) – a synthetic glucocorticoid (GC) with the ability to pass the placenta easily (TEGETHOFF et al. 2009) – orally, once daily for one week during gestation (BEINDORFF et al. 2006, EINSPANIER et al. 2006c). The three female filial generations DEX F1 (n = 5), DEX F2 (n = 6) and DEX F3 (n = 3) of those monkeys were investigated. Only the F0 generation was treated with DEX, while all of the following pregnancies remained undisturbed. At the age of 3.3 up to 5.6 years (DEX F1) and from birth until 1.5 years (DEX F2, DEX F3), respectively, the animals were weighed weekly. Blood samples were analyzed on the one hand for fatty acids (FA), on the other hand for cholesterol (CHOL), triglycerides (TG) and lipoproteins using two different methods – enzymatic analysis after ultracentrifugation and direct assay. All results were compared to those of healthy controls of similar age (n = 12). Body mass of the offspring of dams prenatally treated with DEX was not significantly different from that of the controls at any point of time. Either there was no programming effect on weight or it was masked by individual fluctuations, maybe potentiated by hyperactivity or a higher sensitivity to stress of the DEX offspring (FRENCH et al. 2004, SCHWAB 2009) and hence a tendency to loose weight (KAPLAN and SHELMIDINE 2010). Both methods for lipoprotein analysis seemed to be suitable for the common marmoset and can be recommended for future investigations. In the controls, older animals showed significantly more LDL and VLDL CHOL, but significantly less HDL TG and n3 FA than younger ones, which points out to a cardiovascular risk rising with age as in humans (CARLSSON et al. 2010). DEX F2 and DEX F3 had significantly higher concentrations of LDL CHOL, significantly lower levels of HDL TG, more total CHOL and a higher ratio of CHOL : HDL CHOL in blood plasma than the controls. Those parameters are well-known human medicine cardiovascular risk factors and the aberrations detected indicate a higher probability of developing cardiovascular diseases (KANNEL et al. 1994, LUSIS et al. 2004, NCEP 2002). Additionally, compared to the controls, all DEX generations F1 to F3 showed significantly lower levels of n3 FA, which are known for their antiinflammatory and cardioprotective effects amongst others (ALONSO et al. 2003, CALDER 2004, KINSELLA et al. 1990). Consequently, prenatal treatment with GC caused an increased risk for cardiovascular diseases in the female offspring F1 up to F3 via alteration of lipid metabolism. This points out to epigenetic effects, which require further investigation.:Abkürzungsverzeichnis 1 Einleitung 1 2 Literaturübersicht 4 2.1 Fettstoffwechsel 4 2.2 Atherosklerose 7 2.3 Stress in der Schwangerschaft 9 2.4 Der Weißbüschelaffe (Callithrix jacchus) 15 3 Tiere, Material und Methoden 17 3.1 Tiere 17 3.1.1 Vorangegangener Versuch in Göttingen – Pränataler Stress 17 3.1.1.1 Material und Methoden 17 3.1.1.2 Ergebnisse 18 3.1.2 Versuchsgruppen 19 3.1.3 Haltung 20 3.1.4 Ernährung 21 3.1.5 Geburtenkontrolle 22 3.2 Datensammlung 23 3.2.1 Körpergewicht 23 3.2.2 Blutparameter des Fettstoffwechsels 23 3.2.2.1 Probengewinnung 24 3.2.2.2 Lipoproteinanalyse 25 3.2.2.3 Fettsäureanalyse 26 3.3 Statistische Auswertung 27 4 Ergebnisse 28 4.1 Körpergewicht 28 4.2 Blutparameter des Fettstoffwechsels 30 4.2.1 Vergleich der Methoden MU und MD 36 4.2.2 CONTROL YOUNG im Alter von 9 und 19 Monaten 36 4.2.3 Altersabhängigkeit der Parameter bei gesunden Kontrolltieren37 4.2.4 Einfluss pränataler DEX-Gabe auf die Nachkommen F1 bis F3 38 4.2.4.1 Lipoproteine 38 4.2.4.2 Fettsäuren 40 5 Diskussion 41 5.1 Versuchsaufbau 41 5.2 Ergebnisse: Körpergewicht 43 5.3 Ergebnisse: Blutparameter des Fettstoffwechsels 45 5.4 Fazit 47 6 Zusammenfassung 48 7 Summary 50 8 Literaturverzeichnis 52 9 Anhang I 9.1 Buchwald U, Teupser D, Kuehnel F, Grohmann J, Schmieder N, Beindorff N, Schlumbohm C, Fuhrmann H, Einspanier A. Prenatal stress programs lipid metabolism enhancing cardiovascular risk in the female F1, F2, and F3 generation in the primate model common marmoset (Callithrix jacchus). J Med Primatol. 2012;41:231-40. doi: 10.1111/j.1600-0684.2012.00551.x. [Zeitschriftenartikel] I 9.2 Buchwald U, Gassdorf F, Grohmann J, Teupser D, Habla C, Einspanier A. Prenatal dexamethasone application influences parameters of lipid metabolism in the female F2 and F3 generation of common marmoset monkeys (Callithrix jacchus). New Paradigms in Laboratory Animal Science. 2010;33. [Abstract zu einem Vortrag] XXIII 9.3 Buchwald U, Kühnel F, Grohmann J, Teupser D, Einspanier A. Intrauterine Stresshormone beeinflussen den Fettstoffwechsel weiblicher Nachkommen des Weißbüschelaffen (Callithrix jacchus). Leipzig Research Festival for Life Sciences. 2010;220. ISBN 978-3-9810760-6-6. [Abstract zu einem Poster] XXV Danksagung

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L'ischémie/reperfusion (I/R) est un phénomène très fréquent en clinique humaine. Ce phénomène est observé lors de la désobstruction d'une artère digestive, du traitement d'un état de choc, ainsi qu'au cours d'autres pathologies. L'interruption de la perfusion tissulaire (ischémie) et le rétablissement de celle-ci (reperfusion) sont la cause de la mise en place de troubles hémodynamiques et métaboliques. L'I/R est souvent présentée comme étant la principale source de l'hyperlactatémie et le moteur de la réponse inflammatoire lors des états de choc (cardiogénique, hypovolémique, septique). Parallèlement, elle est responsable de l'induction de la production de la libération des espèces réactives de l'oxygène, des cytokines et du monoxyde d'azote. Suite à un choc hémorragique par Ischémie/reperfusion chez le rat, nous avons montré que 1) le NaHS, donneur d'H2S limite la diminution de la pression artérielle moyenne et diminue le lactate plasmatique, témoin de la souffrance tissulaire, 2) cette amélioration hémodynamique est associée à une baisse de l'expression myocardique des ARNm d'iNOS, une diminution de la concentration des dérivés NOx plasmatiques et une diminution des concentrations aortiques et myocardiques de NO et d'anion superoxyde et 3) l'inhibition d'H2S par la DL-propargylglycine aggrave le tableau hémodynamique et les conséquences tissulaires du choc. Dans un autre modèle d'ischémie/reperfusion intestinale, les résultats obtenus, montrent que l'administration de la Protéine C activée (PCa) ou de la dexaméthaosne (Dexa) : 1) améliore la PAM et la réactivité vasculaire, 2) permet d'augmenter le pH et de diminuer la lactatémie, 3) diminue la production des cytokines pro-inflammatoires et 4) inhibe les médiateurs de l'apoptose. Ces résultats sont reliés à une down régulation d'iNOS, une restauration de la voie Akt/eNOS et à une resensibilisation des adrénorécepteurs alpha. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives cliniques dans les traitements de l'I/R / Ischemia/reperfusion (I/R) is a very common phenomenon, observed during intestinal artery surgery, shock treatment, as well as in several other diseases. The disruption of tissue perfusion (ischemia) and recovery (reperfusion) induce hemodynamic and metabolic dysfunction. Gut ischemia/reperfusion is often presented as the main source of lactate and the motor of the inflammatory response, such as cardiogenic, hypovolemic and septic shock. In parallel, gut reperfusion produces numerous mediators such as reactive oxygen metabolites, pro-inflammatory cytokines, and high concentrations of nitric oxide. In a model of ischemia/reperfusion induced by hemorrhagic shock, we found that 1) NaHS an injectable form of H2S, limited the decrease in arterial pressure induced by shock and decreased plasmatic lactate, a witness of tissue suffering, 2) this hemodynamic improvement was associated with a fall in myocardial iNOS mRNA expression, a reduction in the concentration of plasmatic NOx and a reduction of aortic and myocardial concentrations of NO and superoxide anion and 3) the inhibition of H2S with DL-propargylglycine worsened hemodynamics and tissue consequences of shock An experimental model of intestinal I/R has been developed, we demonstrated that the administration of APC or Dexa : 1) Improves MAP and vascular reactivity, 2) increased pH and decreased lactate, 3) decreased pro-inflammatory cytokines production and 4) inhibited apoptosis mediators expression. These results are related to a down regulation of iNOS, to a restoration of the AKT/eNOS pathway, and to alpha-adrenoreceptor resensitization. These results open new perspectives in clinical treatment of I/R

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Background: Lithium augmentation is a first-line strategy for depressed patients resistant to antidepressive therapy, but little is known about patients’ subsequent long-term course or outcome predictors. We investigated long-term outcomes of unipolar depressed patients who had participated in a study on the effects of lithium augmentation on the hypothalamic-pituitary-adrenocortical system using the combined dexamethasone/corticotrophin-releasing hormone (DEX/CRH) test. Methods: Twelve to 28 months (mean 18.6 ± 4.6 months) after lithium augmentation, 23 patients were assessed with a standardized interview, of which 18 patients had complete DEX/CRH test results. Relapse was diagnosed by DSM-IV criteria (Structured Clinical Interview for DSM-IV; SCID I). Results: Only 11 patients (48%) had a favorable follow-up, defined as absence of major depressive episodes during the observation period. Patients with a favorable and an unfavorable course did not differ in clinical or sociodemographic parameters, endocrinological results or continuation of lithium. However, fewer previous depressive episodes tended to correlate (p = 0.09) with a favorable course. Conclusion: Results from studies using the DEX/CRH test to predict relapse in depressed patients treated with antidepressants were not replicated for lithium augmentation. Our finding could reflect the elevation of DEX/CRH results by lithium, independent of clinical course. Limitations of the study are its small sample size, the heterogeneous clinical baseline conditions and the lack of lithium serum levels. The fact that lithium continuation did not predict the course might be related to the difference between the efficacy of lithium in controlled studies and its effectiveness in naturalistic settings. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.