In dieser Arbeit untersuchten wir die Beziehung zwischen somatosensibel evozierten Potenzialen (SSEP) und die von mittels Diffusions-Tensor MRT erfassten mikrostrukturellen Veränderungen der weißen Substanz des Gehirns von Patientinnen und Patienten mit Multipler Sklerose. Hierzu korrelierten wir SSEP-Latenzen, explizit die N20- und CCT-Latenzen (Central Conducting Time), mit den durch die DTI gewonnenen Parametern fraktionelle Anisotropie (FA), radiale Diffusivität (RD) und axiale Diffusivität (AD). Die Untersuchungen wurden als retrospektive Subgruppenanalyse an den Datensätzen von 46 Patienten durchgeführt, die als Teil einer prospektiven Single-Center Studie (rhGh-Studie) erfasst wurden. Die Auswertung der Daten erfolgte mit dem FSL-Softwarepaket (FSL, FMRIB, Oxford). Wir fanden signifikante negative Korrelationen mit FA, als Marker für strukturelle Integrität, sowie signifikante positive Korrelation mit RD, als Parameter für Demyelinisierung, in zahlreichen Regionen der weißen Substanz. Insbesondere in Regionen der somatosensiblen Bahnen, in Bereichen sowohl mit als auch ohne morphologisch sichtbar MS-bedingten Läsionen, zeigten sich ausgeprägte Korrelationen für mN20-Latenzen (mean N20, der Mittelwert zwischen links und rechts), wohingegen wir für mCCT-Latenzen (mean CCT) lediglich Korrelationen für FA, jedoch nicht für RD fanden. Für nur linksseitig gemessene N20-Latenzen zeigten sich sowohl mit FA als auch für RD deutlich stärkere Korrelationen in mehr anatomischen Regionen mit größeren Clustern, als dies für mN20- und nur rechtsseitig gemessene N20-Latenzen der Fall war. Zudem zeigte sich eine Tendenz zu signifikanteren Korrelationen in der gegenseitigen Hemisphäre sowohl bei nur rechts-, als auch bei nur linksseitigen N20-Latenzen. Wir fanden keine Korrelationen zwischen SSEP und AD als Marker der axonalen Integrität. Generell fanden wir mehr Korrelationen von DTI-Parametern zu mN20-Latenzen als zu mCCT-Latenzen. Diese zeigten zudem höhere Signifikanzniveaus als auch größere Cluster in mehr Regionen. Ein Grund dafür könnte sein, dass längere SSEP, die Anteile des Rückenmarks in ihrem Verlauf beinhalten, besser mit DTI-Parametern korrelieren. In einer weiteren Auswertung unserer Daten fokussierten wir uns auf Hirnregionen, die somatsosensible Fasern führen. In unserer Studie fand sich die Region mit den höchsten Korrelationen (p<.004), die Teil des somatsensiblen Systems ist, in der Corona radiata posterior (PCR). Sowohl mN20 als auch mCCT-Latenzen zeigten starke Korrelationen in dieser Region. Hier verlaufen aszendierende und deszendierende sensible Fasern zum Gyrus postcentralis und motorische Fasern zum Gyrus präcentralis. Die in unserer Studie gezeigte signifikante und starke Korrelation mit SSEP in dieser anatomischen Region unterstreicht deren Bedeutung als einfach zu erhebender klinischer Surrogatmarker für mikrostrukturelle Veränderungen der weißen Substanz bereits in einem frühen Stadium der Erkrankung. Einen Aspekt unserer Ergebnisse konnten wir nicht abschließend klären: die ausgeprägten Seitenunterschiede in rechts- und linksseitigen N20-Latenzen in den Korrelationen mit FA und RD. Diese Unterschiede zeigten sich auch im Ansatz bei rechts- und linksseitigen CCT-Latenzen, erreichten jedoch nicht das geforderte Signifikanzniveau. Wir beobachteten mehr signifikante Voxel mit höheren p-Werten und stärkeren Korrelationen in kontralateralen Regionen der abgeleiteten SSEP. Als mögliche Erklärung für die gezeigten Seitenunterschiede könnte die Händigkeit der Probanden als Erklärung dienen, bei der es mehr Rechtshänder in einer Population als Linkshänder gibt. Dies konnten wir jedoch retrospektiv nicht sicher nachvollziehen, sodass dies nur vermutet werden kann.

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Nous considérons les processus de diffusion biaisés et leur simulation. Notre étude se divise en quatre parties et se concentre majoritairement sur les processus à coefficients constants par morceaux dont les discontinuités se trouvent le long d'un hyperplan simple. Nous commençons par une étude théorique dans le cas de la dimension un pour une classe de coefficients plus large. Nous donnons en particulier un résultat sur la structure des densités des résolvantes associées à ces processus et obtenons ainsi une méthode de calcul. Lorsque cela est possible, nous effectuons une inversion de Laplace de ces densités et donnons quelques fonctions de transition. Nous nous concentrons ensuite sur la simulation des processus de diffusions baisées. Nous construisons un schéma numérique utilisant la densité de la résolvante pour tout processus de Feller. Avec ce schéma et les densités calculées dans la première partie, nous obtenons une méthode de simulation des processus de diffusions biaisées en dimension un. Après cela, nous regardons le cas de la dimension supérieure. Nous effectuons une étude théorique et calculons des fonctionnelles des processus de diffusions biaisées. Ceci nous permet d'obtenir entre autre la fonction de transition du processus marginal orthogonal à l'hyperplan de discontinuité. Enfin, nous abordons la parallélisation des méthodes particulaires et donnons une stratégie permettant de simuler de grand lots de trajectoires de processus de diffusions biaisées sur des architectures massivement parallèle. Une propriété de cette stratégie est de permettre de simuler à nouveau quelques trajectoires des précédentes simulations. / We consider the skew diffusion processes and their simulation. This study are divided into four parts and concentrate on the processes whose coefficients are piecewise constant with discontinuities along a simple hyperplane. We start by a theoretical study of the one-dimensional case when the coefficients belong to a broader class. We particularly give a result on the structure of the resolvent densities of these processes and obtain a computational method. When it is possible, we perform a Laplace inversion of these densities and provide some transition functions. Then we concentrate on the simulation of skew diffusions process. We build a numerical scheme using the resolvent density for any Feller processes. With this scheme and the resolvent densities computed in the previous part, we obtain a simulation method for the skew diffusion processes in dimension one. After that, we consider the multidimensional case. We provide a theoretical study and compute some functionals of the skew diffusions processes. This allows to obtain among others the transition function of the marginal process orthogonal to the hyperplane of discontinuity. Finally, we consider the parallelization of Monte Carlo methods. We provide a strategy which allows to simulate a large batch of skew diffusions processes sample paths on massively parallel architecture. An interesting feature is the possibility to replay some the sample paths of previous simulations.

Complex spatial structures in biology arise from random interactions of molecules. These molecular interactions can be studied using spatial stochastic models, such as Reaction Diffusion Master Equation (RDME), a mesoscopic model that subdivides the spatial domain into smaller, well mixed grid cells, in which the macroscopic diffusion-controlled reactions take place. While RDME has been widely used to study how fluctuations in number of molecules affect spatial patterns, simulations are computationally expensive and it requires a lower bound for grid cell size to avoid an apparent unphysical loss of bimolecular reactions. In this thesis, we propose Gaussian Reaction Diffusion Master Equation (GRDME), a novel model in the RDME framework, based on the discretization of the Laplace operator with Particle Strength Exchange (PSE) method with a Gaussian kernel. We show that GRDME is a computationally efficient model compared to RDME. We further resolve the controversy regarding the loss of bimolecular reactions and argue that GRDME can flexibly bridge the diffusion-controlled and ballistic regimes in mesoscopic simulations involving multiple species. To efficiently simulate GRDME, we develop Gaussian Next Subvolume Method (GNSM). GRDME simulated with GNSM up to six-times lower computational cost for a three-dimensional simulation, providing a significant computational advantage for modeling three-dimensional systems. The computational cost can be further lowered by increasing the so-called smoothing length of the Gassian jumps. We develop a guideline to estimate the grid resolution below which RDME and GRDME exhibit loss of bimolecular reactions. This loss of reactions has been considered unphysical by others. Here we show that this loss of bimolecular reactions is consistent with the well-established theory on diffusion-controlled reaction rates by Collins and Kimball, provided that the rate of bimolecular propensity is interpreted as the rate of the ballistic step, rather than the macroscopic reaction rate. We show that the reaction radius is set by the grid resolution. Unlike RDME, GRDME enables us to explicitly model various sizes of the molecules. Using this insight, we explore the diffusion-limited regime of reaction dynamics and discover that diffusion-controlled systems resemble small, discrete systems. Others have shown that a reaction system can have discreteness-induced state inversion, a phenomenon where the order of the concentrations differs when the system size is small. We show that the same reaction system also has diffusion-controlled state inversion, where the order of concentrations changes, when the diffusion is slow. In summary, we show that GRDME is a computationally efficient model, which enables us to include the information of the molecular sizes into the model.:1 Modeling Mesoscopic Biology 1.1 RDME Models Mesoscopic Stochastic Spatial Phenomena 1.2 A New Diffusion Model Presents an Opportunity For A More Efficient RDME 1.3 Can A New Diffusion Model Provide Insights Into The Loss Of Reactions? 1.4 Overview 2 Preliminaries 2.1 Reaction Diffusion Master Equation 2.1.1 Chemical Master Equation 2.1.2 Diffusion-controlled Bimolecular Reaction Rate 2.1.3 RDME is an Extention of CME to Spatial Problems 2.2 Next Subvolume Method 2.2.1 First Reaction Method 2.2.2 NSM is an Efficient Spatial Stochastic Algorithm for RDME 2.3 Discretization of the Laplace Operator Using Particle Strength Exchange 2.4 Summary 3 Gaussian Reaction Diffusion Master Equation 3.1 Design Constraints for the Diffusion Model in the RDME Framework 3.2 Gaussian-jump-based Model for RDME 3.3 Summary 4 Gaussian Next Subvolume Method 4.1 Constructing the neighborhood N 4.2 Finding the Diffusion Event 4.3 Comparing GNSM to NSM 4.4 Summary 5 Limits of Validity for (G)RDME with Macroscopic Bimolecular Propensity Rate 5.1 Previous Works 5.2 hmin Based on the Kuramoto length of a Grid Cell 5.3 hmin of the Two Limiting Regimes 5.4 hmin of Bimolecular Reactions for the Three Cases of Dimensionality 5.5 hmin of GRDME in Comparison to hmin of RDME 5.6 Summary 6 Numerical Experiments To Verify Accuracy, Efficiency and Validity of GRDME 6.1 Accuracy of the Diffusion Model 6.2 Computational Cost 6.3 hmin and Reaction Loss for (G)RDME With Macroscopic Bimolecular Propensity Rate kCK 6.3.1 Homobiomlecular Reaction With kCK at the Ballistic Limit 6.3.2 Homobiomlecular Reaction With kCK at the Diffusional Limit 6.3.3 Heterobiomlecular Reaction With kCK at the Ballistic Limit 6.4 Summary 7 (G)RDME as a Spatial Model of Collins-Kimball Diffusion-controlled Reaction Dynamics 7.1 Loss of Reactions in Diffusion-controlled Reaction Systems 7.2 The Loss of Reactions in (G)RDME Can Be Explained by Collins Kimball Theory 7.3 Cell Width h Sets the Reaction Radius σ∗ 7.4 Smoothing Length ε′ Sets the Size of the Molecules in the System 7.5 Heterobimolecular Reactions Can Only Be Modeled With GRDME 7.6 Zeroth Order Reactions Impose a Lower Limit on Diffusivity Dmin 7.6.1 Consistency of (G)RDME Could Be Improved by Redesigning Zeroth Order Reactions 7.7 Summary 8 Difussion-Controlled State Inversion 8.1 Diffusion-controlled Systems Resemble Small Systems 8.2 Slow Diffusion Leads to an Inversion of Steady States 8.3 Summary 9 Conclusion and Outlook 9.1 Two Physical Interpretations of (G)RDME 9.2 Advantages of GRDME 9.3 Towards Numerically Consistent (G)RDME 9.4 Exploring Mesoscopic Biology With GRDME Bibliography

Cette thèse est consacrée à l'étude de systèmes d'équations aux dérivées partielles paraboliques issus de modèles de cinétique chimique, de dynamique des populations et de la théorie de l'électromigration. On s'intéresse à des questions d'existence de solutions globales en temps, à l'unicité de solutions faibles, ainsi qu'à la limite de réaction rapide dans un système de réaction-diffusion. Dans un premier chapitre, on étudie deux systèmes aux diffusions croisées. On commence par s'intéresser à un modèle de dynamique des populations, où les effets croisés dans les interactions entre les différentes espèces sont modélisés par des opérateurs non locaux. Pour toute dimension d'espace, on prouve l'existence et l'unicité de solutions globales régulières. On s'intéresse ensuite à un système aux diffusions croisées qui apparait comme la limite de réaction rapide d'un système classique associé à la réaction chimique C1+C2=C3. On prouve alors la convergence lorsque k tend vers l'infini de la solution du système avec une vitesse de réaction finie k vers une solution globale du système limite. Le second chapitre contient de nouveaux résultats d'existence globale pour des systèmes de réaction-diffusion. Pour des réseaux de réactions chimiques élémentaires du type Ci+Cj=Ck qui suivent la loi d'Action de Masse, on montre l'existence et l'unicité de solutions globales fortes, pour des dimensions en espace N<6 dans le cas semi-linéaire et N<4 dans le cas quasi-linéaire. On montre aussi l'existence de solutions globales faibles pour une classe de systèmes paraboliques quasi-linéaires dont les non-linéarités sont au plus quadratiques et dont les données initiales sont seulement supposées positives et intégrables. Dans le dernier chapitre, on généralise un résultat d'existence globale de solutions fortes pour des systèmes de réaction-diffusion dont les non-linéarités ont une structure "triangulaire", pour lesquels on prend désormais en compte des termes d'advection et des coefficients de diffusion dépendant du temps et de la variable d'espace. Ce résultat est ensuite utilisé dans un argument de point fixe de Leray-Schauder pour prouver l'existence en toute dimension de solutions globales à un problème d'électromigration-diffusion. / This thesis is devoted to the study of parabolic systems of partial differential equations arising in mass action kinetics chemistry, population dynamics and electromigration theory. We are interested in the existence of global solutions, uniqueness of weak solutions, and in the fast-reaction limit in a reaction-diffusion system. In the first chapter, we study two cross-diffusion systems. We are first interested in a population dynamics model, where cross effects in the interactions between the different species are modeled by non-local operators. We prove the well-posedness of the corresponding system for any space dimension. We are then interested in a cross-diffusion system which arises as the fast-reaction limit system in a classical system for the chemical reaction C1+C2=C3. We prove the convergence when k goes to infinity of the solution of the system with finite reaction speed k to a global solution of the limit system. The second chapter contains new global existence results for some reaction-diffusion systems. For networks of elementary chemical reactions of the type Ci+Cj=Ck and under Mass Action Kinetics assumption, we prove the existence and uniqueness of global strong solutions, for space dimensions N<6 in the semi-linear case, and N<4 in the quasi-linear case. We also prove the existence of global weak solutions for a class of parabolic quasi-linear systems with at most quadratic non-linearities and with initial data that are only assumed to be nonnegative and integrable. In the last chapter, we generalize a global well-posedness result for reaction-diffusion systems whose nonlinearities have a "triangular" structure, for which we now take into account advection terms and time and space dependent diffusion coefficients. The latter result is then used in a Leray-Schauder fixed point argument to prove the existence of global solutions in a diffusion-electromigration system.

Ce travail regroupe cinq articles et porte sur l'étude de certaines propriétés des diffusions en milieux aléatoires et des marches multi-excitées.<br /><br />Dans la première partie, nous considérons le modèle de la diffusion aléatoire dans un potentiel aléatoire ainsi que son analogue discret : la marche aléatoire en milieu aléatoire. On étudie, dans le cas récurrent, le comportement asymptotique presque sûr de ces processus lorsque le potentiel sous-jacent est dans le domaine d'attraction d'un processus stable. On caractérise ensuite les différents régimes de croissance d'une diffusion transiente lorsque son potentiel est un processus de Lévy sans sauts positifs. <br /><br />Dans la seconde partie, nous étudions le modèle récent de la marche multi-excitée. Nous établissons en particulier un critère permettant de déterminer si la vitesse asymptotique de la marche est strictement positive. Nous caractérisons de plus, dans le cas d'une vitesse nulle, tous les régimes de transiences possibles.

In der vorliegenden Arbeit wird der Hypothalamus, eine kleine, aber bedeutsame Struktur des Zwischenhirns untersucht. Er spielt unter anderem eine Rolle bei der Regulation des Schlaf-Wach-Rhythmus, des Sexualverhaltens, der Stimmungslage, autonomer und Stoffwechsel-Funktionen. Veränderungen einzelner oder mehrerer spezifischer Kerngruppen sind bei neuropsychiatrischen bzw. -endokrinologischen Erkrankungen, wie Narkolepsie, Schizophrenie, affektiver Störung, Demenz, Borderline-Persönlichkeitsstörung, Pädophilie oder Adipositas zu beobachten. Die Substrukturierung und Darstellung der einzelnen Kerngruppen gelang bisher nur in Postmortem-Studien. Im Rahmen dieser Studie konnte mit Hilfe der Diffusions-Tensor-Bildgebung erstmals eine in-vivo Substrukturierung des Hypothalamus konsistent bei zehn gesunden Probanden vorgenommen werden. Dabei wurden nach einem Algorithmus zunächst die Segmentierung und anschließend die Parzellierung durchgeführt, woraus sich drei konsistente Cluster ergaben. Der topografische Vergleich der erhaltenen Cluster mit Postmortem-Studien der Literatur ergab vergleichbare und anatomisch plausible Korrelate. Mit der von uns entwickelten Methode könnten anhand einer größeren Patientengruppe pathophysiologische Zusammenhänge neuropsychiatrischer und –endokrinologischer Störungen genauer eruiert werden und zu einem besseren Verständnis des Krankheitsverlaufs und der Therapie beitragen.:1 Einleitung 1.1 Topographie und Funktion des Hypothalamus 1.2 MRT- Kartierung des Hypothalamus 1.3 Diffusions-Tensor- Bildgebung 1.3.1 Diffusionsellipsoid 1.3.2 Fraktionelle Anisotropie 1.3.3 Clusteranalyse 1.3.4 k-means- Clusteralgorithmus 1.4 Pathomorphologische Veränderungen des Hypothalamus bei neuropsychiatrischen Erkrankungen 1.4.1 Narkolepsie 1.4.2 Schizophrenie 1.4.3 Affektive Störung 1.4.4 Demenz 1.4.5 Borderline- Persönlichkeitsstörung 1.4.6 Pädophilie 1.4.7 Adipositas 1.4.8 Zusammenfassung 2 Fragestellung: Ist eine Subpartialisierung des Hypothalamus in-vivo mit struktureller Bildgebung möglich? 3 Material und Methoden 3.1 Probanden 3.2 Bilderfassung und -bearbeitung 3.3 Segementierung des Hypothalamus - Definition der ROI`s („region of interest“) 3.3.1 Präoptischer Hypothalamus 3.3.2 Anteriorer Hypothalamus 3.3.3 Tuberaler Hypothalamus 3.3.4 Posteriorer Hypothalamus, Mamillarkörperchen 3.4 Parzellierung und Clusteranalyse 4 Ergebnisse: Mit qualitativen Analysen konnte gezeigt werden, dass eine Subpartialisierung des Hypothalamus möglich ist. 4.1 Segmentierung des Hypothalamus 4.2 Substrukturen/Cluster 5 Diskussion der Ergebnisse 5.1 Neuroanatomie des Hypothalamus 5.1.1 Kerngruppen des Hypothalamus 5.1.2 Faserverbindungen des Hypothalamus 5.1.3 Zusammenfassung der Faserverbindungen der Kerngruppen 5.2 Interpretation der einzelnen Cluster 5.2.1 Anteriore Substruktur 5.2.2 Posteromediale Substruktur 5.2.3 Laterale Substruktur 5.3 Topografische Beziehung der drei Cluster untereinander 5.3.1 Ähnlichkeiten der Cluster der zehn Probanden 5.3.2 Unterschiede der Cluster der zehn Probanden 5.4 Verbesserung der Hypothalamusmaske 6 Zusammenfassung 7 Literaturverzeichnis

Zur Modellierung der Ausbreitung von Aktionspotentialen im menschlichen Vorhof wurde in der Vergangenheit eine Vielzahl von Modellen entwickelt, welche den Einfluss der zahlreichen Ionenströme, die durch die Zellmembran fließen, im Detail berücksichtigen. Mit dem Ziel einer vereinfachten Beschreibung ist kürzlich das Modell von Bueno-Orovio, Cherry und Fenton (BOCF-Modell) an die Elektrophysiologie des Vorhofs angepasst worden, welches ursprünglich für die elektrische Erregungsausbreitung in den Herzkammern entwickelt wurde. In dieser Arbeit wird dieses angepasste BOCF-Modell in Bezug auf seine Fähigkeit untersucht, raum-zeitliche Erregungsmuster zu erzeugen, die beim anatomischen und spiralförmigen Reentry gefunden werden. Hierzu werden die Ergebnisse des BOCF-Modells mit denen des detaillierten Modells von Courtemanche, Ramirez und Nattel (CRN-Modell) verglichen. Es zeigt sich, dass die charakteristischen Merkmale von Reentry-Mustern im CRN-Modell gut mit dem BOCF-Modell wiedergegeben werden. Dies eröffnet die Möglichkeit, die Ursprünge des Vorhofflimmerns basierend auf einer vereinfachten, aber immer noch zuverlässigen Beschreibung der Elektrophysiologie zu untersuchen. Eine effektive Methode wird entwickelt, um empirische Aktionspotentiale von Patienten in den menschlichen Vorhöfen anhand des BOCF-Modells zu modellieren. Grundlage dieser Methode ist die Anpassung von drei relevanten Zeitkonstanten im BOCF-Modell mit Hilfe eines nicht-linearen Optimierungsverfahrens. Die Methode ermöglicht, spezifische Aktionspotentiale mit einer gegebenen Amplitude, Breite und Form zu reproduzieren. Sie kann als Prädiktor für pathologische Befunde verwendet werden.

Depuis l’article fondateur de Jordan, Kinderlehrer et Otto en 1998, il est bien connu qu’une large classe d’équations paraboliques peuvent être vues comme des flots de gradient dans l’espace de Wasserstein. Le but de cette thèse est d’étendre cette théorie à certaines équations et systèmes qui n’ont pas exactement une structure de flot de gradient. Les interactions étudiées sont de différentes natures. Le premier chapitre traite des systèmes avec des interactions non locales dans la dérive. Nous étudions ensuite des systèmes de diffusions croisées s’appliquant aux modèles de congestion pour plusieurs populations. Un autre modèle étudié est celui où le couplage se trouve dans le terme de réaction comme les systèmes proie-prédateur avec diffusion ou encore les modèles de croissance tumorale. Nous étudierons enfin des systèmes de type nouveau où l’interaction est donnée par un problème de transport multi-marges. Une grande partie de ces problèmes est illustrée de simulations numériques. / Since 1998 and the seminal work of Jordan, Kinderlehrer and Otto, it is well known that a large class of parabolic equations can be seen as gradient flows in the Wasserstein space. This thesis is devoted to extensions of this theory to equations and systems which do not have exactly a gradient flow structure. We study different kind of couplings. First, we treat the case of nonlocal interactions in the drift. Then, we study cross diffusion systems which model congestion for several species. We are also interested in reaction-diffusion systems as diffusive prey-predator systems or tumor growth models. Finally, we introduce a new class of systems where the interaction is given by a multi-marginal transport problem. In many cases, we give numerical simulations to illustrate our theorical results.

Cette thèse est consacrée à l'étude des systèmes d'équations différentielles ordinaires, et ceux aux dérivées partielles paraboliques issus de modèles de dynamique des populations et de la biologie. L'objectif principal est de faire l'analyse mathématique, la simulation numérique ainsi que l'identification des diffusions croisées dans les modèles construits. Nous présentons d'abord un système de réaction-diffusion modélisant la croissance de plantes en compétition spatiale dans un milieu saturé. Nous effectuons par la suite l'étude théorique et numérique de tels systèmes, ainsi que l'étude des problèmes d'identification des termes de diffusions croisées. Ensuite, nous proposons un modèle proie-prédateur de type Leslie-Gower modifié avec une fonction de réponse de type Crowley-Martin. Nous étudions dans un premier temps la dynamique temporelle globale du modèle considéré, et nous présentons des simulations numériques pour illustrer les résultats théoriques. En outre, nous introduisons la dimension spatiale dans le modèle dynamique considéré, et nous effectuons une analyse théorique complète de la dynamique spatio-temporelle du modèle.