Les raves sont des événements festifs dédiés à la musique techno et à la danse qui se distinguent des autres lieux de rassemblement tels que les bars et les discothèques notamment par le fait qu’ils se déroulent toute la nuit dans un lieu aménagé pour l’occasion et qu’il n’y a généralement pas de vente d’alcool. La consommation de drogues de synthèse telles que l’ecstasy et les speeds y est toutefois largement répandue. La tenue de ces rassemblements pose une série de problèmes du point de vue des autorités policières, tels que la présence de trafiquants de drogues ainsi que la sécurité des lieux où se déroulent les raves. Dans le contexte particulier de ces événements, les pratiques de contrôle social sont soumises à un certain nombre d’ambiguïtés. Le but général de l’étude est de permettre une compréhension de la façon dont se déterminent et s’appliquent les règles qui visent à encadrer la tenue de ce type de rassemblements. Trois objectifs spécifiques sont poursuivis, soit 1) de comprendre comment on a tenté de réguler ce type d’événements à Montréal, 2) de comprendre comment les différents acteurs responsables de l’organisation et du bon déroulement des événements établissent une série de règles, aussi bien formelles qu’informelles, et négocient leur application dans le cadre de leur pratique, et 3) de comprendre comment ces acteurs identifient certaines situations comme constituant un problème et éventuellement, y réagissent. La principale méthode de recueil des données a consisté à réaliser des entretiens semi-dirigés avec des promoteurs d’événements rave, des agents de sécurité ainsi que d’autres personnes impliquées dans le milieu telles que policier, pompier, artistes de la scène rave et intervenants. L’observation participante lors d’événements rave fut utilisée comme méthode complémentaire. L’étude démontre comment le service de police s’est vu confronté avec les raves à un vide juridique et comment l’encadrement de ce type d’événements s’est plutôt exercé par le service de prévention des incendies. Les autorités ont également tenté d’encadrer le phénomène par des modifications à certaines règlementations, dont celles sur les permis d’alcool. L’étude démontre également de quelle manière et en fonction de quoi les différents acteurs du milieu négocient les règles en cours d’action dans un contexte où la frontière entre le licite et l’illicite est floue. / Raves are festive events dedicated to dance and techno music, different from other places of gathering such as bars and discotheques by the fact that they take place in all night venues converted for the occasion and where there is generally no sale of alcohol. Synthetic drug consumption such as ecstasy and speed is largely widespread in these events. The existence of these gatherings poses a series of problems from the point of view of the police authorities, such as the presence of drug dealers as well as the safety of the venue where the raves are held. In the particular context of these events, social control practices are subjected to a certain number of ambiguities. The general goal of this study is to allow an understanding of the way the rules, that constitute the framework of this type of gathering, are determined and applied. Three specific objectives pursued in this study are 1) to understand how authorities tried to control these types of events in Montreal, 2) to understand how the various actors responsible for the organization of these events establish a series of rules, formal and informal, and negotiate their application within the framework of their practice, and 3) to understand how these actors identify certain situations as problematic and eventually react to them. The main data collection method consisted in carrying out semi-directed interviews with rave Producers, Security Agents, Police Officer, Fire Marshal, Artists of the rave scene and other parties involved. Participating observation in actual events was a complementary method. This study demonstrates how the police service faced a legal void regarding rave events and how the regulatory framework was rather introduced by the fire department. The authorities also tried to control the rave phenomenon by modifying certain regulations, such as those applicable to alcohol licence. The study also demonstrates how and why key stakeholders negotiate the rules in the course of action in this particular context where the frontier between the licit and the illicit is woolly.

La toxicomanie est un problème bien réel dans la société québécoise. Cette problématique touche autant les hommes que les femmes, de tous les âges et de toutes les sphères de la société. Toutefois, les hommes adultes étant plus nombreux à utiliser les services en réadaptation des toxicomanies, le but de ce mémoire est de donner une voix à ces hommes, afin de connaitre leurs visions sur les trajectoires qui les ont menées vers cette problématique. Les témoignages de six hommes adultes ayant une dépendance à l’alcool ou aux drogues ont donc été recueillis à l’aide d’entrevues de type récit de vie. Les résultats qui se dégagent de ces histoires de vie viennent, d’un côté, corroborer certaines données de la littérature, mais mettent aussi en lumière de nouveaux éléments. En effet, les facteurs de risque de la littérature tel que l’influence des pairs, des parents consommateurs et un début précoce de la consommation font partie intégrante de la trajectoire des répondants de cette recherche. Par contre, certains éléments dont l’impulsivité qui est fortement ressortie comme facteurs de risque de la toxicomanie dans la recension des écrits n’a pas été soulevée comme notion principale par ces hommes. Les similitudes de certains éléments entre chacun des récits de vie des participants lèvent toutefois le voile sur de nouveaux facteurs de risque. Les liens pauvres avec la figure paternelle doivent être pris en considération comme facteurs puisqu’ils font partie de la majorité des histoires de vie des répondants. De plus, le revenu est aussi un élément qui a grandement été relaté par les participants puisqu’il influence la quantité ainsi que la substance consommée. Cette recherche permet de prendre davantage conscience de la réalité des hommes toxicomanes ainsi que des particularités de leur trajectoire de vie. / Drug addiction is an wellknown social problem in Québec. Men, women, young and old people could be affected by a drug addiction problem. Nevertheless, adult men are the most important group represented in the drug treatment services. Even if, the literature is well documented about the process of drug addiction, these treatments and their effects, we do not well know the drug users’ perspective. The purpose of this study is to give a voice to these men in order they give their own explanation about their drug addiction. Using life story methodology, we met six men, drugs or alcohol addicted to listen to their life narrative to understand how they become addicted, what are addiction effects on their life, their social network, how they are involved in their addiction treatment. Analysis process used was to compare what men explained about their life course and what the literature have documented about the addiction process. At this end, results make clear that literature and men’ perspective have some common features. Indeed, the risk factors associated to social network and the early consumption was used by men to explain their addiction as well as in the literature. This finding help us to understand that drug addiction in a life perspective, need to be considered as an environnemental exposition in family and with peer. However, men did not discuss about their personal risk factors, as impulsivity. But, they are agreed with the literature to report that the quantity, the drug used and the drugs’ availability are also factors to explain how they become addicted. Finally, this study give some keys to better adapt treatmen as the drug users’perspective.

L'un des aspects les plus problématiques de l’addiction est la vulnérabilité à la rechute qui persiste même longtemps après la disparition des symptômes de sevrage. Les modèles rongeurs d'auto-administration (AA) démontrent que la réexposition à la drogue, les stimuli associés à la drogue ou le stress sont des déclencheurs majeurs de la rechute. Bien que les différentes catégories de drogues varient dans leurs mécanismes pharmacologiques primaires, elles partagent toutes un effet aigu d'augmentation des niveaux de dopamine (DA) dans le striatum. Après une utilisation répétée, les propriétés addictives des psychostimulants tels que la cocaïne (COC) sont sous-tendues par la mise en place de neuroadaptations persistantes dans le système DA (SDA) mésocorticolimbique. Le striatum est une cible majeure du SDA et, dans cette région, la DA agit sur deux familles de récepteurs (D1R et D2R) séparées positionnées sur les neurones épineux moyens (NEM) et donnant naissance à deux voies de sorties striatales différenciées et ayant des rôles différents dans l’addiction.Des travaux antérieurs dans notre équipe ont montré une implication différentielle de ces deux sous-types de récepteurs DA sur le rétablissement du comportement de recherche de COC. Alors que l'administration systémique d'un agoniste D2R induisait de puissants effets de rétablissement de recherche de cocaïne sur des rats entraînés à s'autoadministrer de la COC, l'administration systémique de l'agoniste D1R n’avait aucun effet (Dias et al, 2003).Les sous-régions ventrale (noyau accumbens) et dorsale du striatum (caudate putamen) sont modulées par l’innervation dopaminergique du mésencéphale ventral (VTA, substance noire) et la plasticité induite par la cocaïne dans ces circuits est supposée sous-tendre plusieurs aspects du comportement de recherche de drogue (Pierce and Vanderschuren, 2010). C’est pourquoi la première section de ce travail comprend une description de trois expériences réalisées dans le but d'étudier la participation des récepteurs DA du striatum au niveau ventral et dorsal à la réinstallation du comportement de recherche de cocaïne. / For many, drug taking may continue on an occasional basis for a long time; however, some individuals lose control of their drug use and are unable to stop. The transition from casual use to addiction is accompanied by drug-induced changes in the brain, followed by associated changes in behavioral functions. One of the most problematic aspects of addiction is the enduring vulnerability to relapse that persists even long after withdrawal symptoms have abated. Rodent models of drug self-administration (SA) show that re-exposure to the drug itself, drug associated cues or stress are major triggers of relapse. While different classes of drugs vary in their primary pharmacological mechanisms, they all share an acute effect of raising dopamine (DA) levels in the striatum. Following repeated use, the addictive properties of psychostimulants such as cocaine (COC) are believed to take place through the induction of neuroadaptations within the mesocorticolimbic DA system.The striatum is a major target of the DA system, where DA acts on two families of metabotropic receptors (D1-like or D2-like) that are segregated into two pathways of medium spiny neurons (MSNs) and have different roles in addiction and relapse. For instance, while systemic D2 receptor (D2R) stimulation induces reinstatement of COC seeking in rats, D1 receptor (D1R) stimulation does not. DA signaling in the nucleus accumbens (NAcc) responds to rewarding and aversive stimuli; in turn, the dorsolateral striatum (DLS) plays a key role in the transition to compulsive use, and the habitual aspects of drug-seeking after prolonged drug SA. Despite several works examining their role in relapse, the results remain somewhat unclear. Given their critical but differential involvement in COC seeking, here we investigated the role of D1R and D2R receptors of the NAcc and DLS in relapse, employing pharmacological manipulations, as well as assessing their protein expression using an animal model of COC SA. Our results showed a double dissociation between the actions of both DA receptors (DARs) in the striatum. Pharmacological activation of the D1R, but not D2R of the NAcc induces reinstatement of COC seeking, whereas the same effect is triggered by the activation of D2R, but not D1R of the DLS. Also, the reinstating effects of the systemic D2R stimulation is blocked by D1R or D2R antagonists injected into the NAcc or D1R antagonist into the DLS, while being blunted by the D2R inhibition in the DLS. These results convey an interaction between both receptor subtypes, likely relying on ascending spiraling connections associating the ventral and the dorsal striatum through midbrain-reaching loops. Finally, we found the reinstatement of COC seeking elicited by D1R or D2R agonists in either region is not due to changes in DAr expression.These results enticed us to examine the behavioral mechanisms underpinning reinstating behavior. Though initially goal-directed, COC seeking is argued to become habitual after extended training. This progression is believed to initially elicit functional changes within the NAcc, and gradually hijack the circuitry of the dorsal striatum. The activation of D1R in the NAcc and D2R in the DLS has been associated with the processing of rewarding properties and habitual responding for drugs, respectively. Therefore, we aimed to assess whether the reinstatement of COC seeking triggered by the D2R stimulation within the DLS would involve incentive motivational or reinforcing processes likely underlying those induced by the D1R stimulation within the NAcc. Also, we aimed to assess whether the D1R stimulation within the NAcc involves the overtaking of the behavioral control by habitual stimulus-response mechanisms which may be involved in the reinstatement of drug-seeking after the D2R stimulation in the DLS.

L’étude des articles sur la Colombie, publiés par El País, entre 1991 et 2002, constitue l’objet central de cette recherche. Une première partie, condense les relations presse et pouvoir et débouche sur une réflexion sur la presse et son histoire en Espagne, jusqu'à l’apparition du journal El País. Un parcours à travers l’histoire colombienne sert de cadre pour préciser l’espace où se déroulent les événements évoqués par le journal. La Colombie, ancienne colonie espagnole, fut d’abord connue en Espagne à travers les "Chroniqueurs des Indes", qui contribuèrent à la représentation négative de "l’Autre". Dans quelle mesure ces imaginaires persistent-ils dans El País? L’analyse quantitative et statistique de 1059 articles, signale dix catégories, dont trois se détachent : politique, conflit armé, et trafic de drogue.La deuxième partie comporte l´analyse qualitative des articles publiés entre 1996 et 2002, à partir des postulats de Teun Van Dijk. El País élabore comme "quatrième pouvoir", une image de la Colombie qui semblerait être déterminée par des préjugés et stéréotypes. / The research of the articles about Colombia published by El País from 1991 to 2002 is the main objective of this investigation. The first part summarizes the relationship between the press and power, while it reflects upon the press and its history in Spain until arriving the establishment of the newspaper El País. A journey through Colombian history serves as a framework to set the stage of the span of time investigated through the Madrid newspaper.Colombia, former Spanish colony, was known in Spain, firstly through the writings of the Cronista de Indias, which decided to present the Other. To what extent do these images persevere through El País? The quantitative and statistical analysis of 1,059 articles demonstrates 10 categories, three standing out: politics, armed conflict, and drug trafficking.The second part deals with the quantitative analysis of the published articles by the newspaper from 1996 and 2002 from the assertions of Teun Van Dijk. El País, from its structure, gives details as a “fourth power,” an image of Colombia that seems to be determined from prejudices and stereotypes.

Ce travail s'inscrit dans le cadre général de la mise au point et de l'étude d'agents potentiellement photothérapeutiques. Dans cette optique, les recherches menées dans notre laboratoire sont consacrées principalement à l'étude de complexes photooxydants de ruthénium(II) contenant des ligands &61552;-déficients TAP (1,4,5,8-tétraazaphénanthrène). Ces composés sont en effet capables, sous illumination, d'oxyder différentes biomolécules pour mener, notamment, à la formation de photoadduits qui pourraient perturber le fonctionnement d'enzymes cellulaires in vivo.<p><p>La première partie de ce travail a été consacrée à la mise au point d'un nouveau système d'ancrage de ces complexes. Elle décrit les voies de synthèse et de purification de deux nouveaux ligands fonctionnalisés: la phen" et le TAP", ainsi que celles de trois nouveaux complexes chélatés par ces nouveaux ligands: le &61531;Ru(TAP)2phen"&61533;2+, le &61531;Ru(TAP)2TAP"&61533;2+ et le &61531;Ru(phen)2phen"&61533;2+. Ces composés ont été attachés, via une liaison oxime, sur oligonucléotides synthétiques et sur polymères biodégradables.<p>La seconde partie de notre travail a été consacrée à l'étude photochimique de conjugués oligonucléotide-complexe sous forme de simples et de doubles brins. Pour les conjugués à base du &61531;Ru(TAP)2phen&61533;2+, nous avons pu mettre en évidence un photocrosslinking lorsque des guanines étaient présentes dans le brin complémentaire. La formation de ce photoadduit est moins efficace que celle observée avec l'ancien système et montre une dépendance en l'extrémité d'ancrage du complexe (5' ou 3'). Pour les conjugués fonctionnalisés avec le &61531;Ru(TAP)3&61533;2+, nous avons montré que le photocrosslinking, dans le duplexe avec guanines, était moins efficace à cause de la photodéchélation de ce composé. De plus, nous avons pu mettre en évidence un quenching de la luminescence par les bases adénines dans les conjugués simples et doubles brins sans guanine ainsi qu'un photocrosslinking dans le duplexe sans guanine. Enfin, nous avons pu déterminer pour la première fois le rendement quantique de la réaction de photojonction via les bases guanines.<p>Nous avons ensuite étudié, d'un point de vue photophysique et photochimique, des conjugués complexe-polymère biodégradable dont le rôle sera de faire pénétrer les composés photoréactifs à l'intérieur des cellules. D'une part, nous avons montré que la présence du polymère avait peu d'influence sur les propriétés photophysiques des complexes. D'autre part, l'utilisation de différentes techniques, nous a permis de démontrer que les complexes ancrés chimiquement sur ces macromolécules sont toujours capables de photooxyder la guanine et de mener à la formation de photoadduits sur GMP et sur oligonucléotides.<p>Finalement, la dernière partie de notre travail a été consacrée à l'étude des complexes photoréactifs &61531;Ru(TAP)2phen&61533;2+ et &61531;Ru(TAP)3& / Doctorat en sciences, Spécialisation chimie / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Cette thèse propose d’étudier la trajectoire des femmes incarcérées dans la prison péruvienne Chorrillos I à Lima et d’analyser l’influence des inégalités sociales et du parcours de vie des détenues sur les dynamiques carcérales de cet établissement. Les entretiens menés avec les détenues révèlent un ensemble de similitudes dans leur parcours avant l’incarcération, parmi lesquelles ressortent des schémas de domination genrée, des situations de précarité socioéconomique, des expériences de mères célibataires, ainsi que la recherche de stratégies de survie. Le croisement de l’étude de leur trajectoire et de l’analyse des rapports sociaux, ethniques et genrés permet de comprendre leurs formes d’adaptation au milieu carcéral ainsi que les relations qui lient l’ensemble des acteurs en présence, pour dévoiler les ressorts d’un univers carcéral particulier. / This thesis studies the trajectory of incarcerated women in the Peruvian prison Chorrillos I in Lima and analyzes the influence of social inequalities and detainees’ life-paths on the dynamics of this prison. Interviews with the inmates reveal a range of similarities in their trajectories before incarceration, from gendered domination schemes, socio-economic insecurity and life as single-mothers, to the search for survival strategies. Cross-examining the study of their trajectories with analyses of social, ethnic and gender relations provides an understanding of strategies used by these women to adapt to the prison environment, as well as the relationships between all the actors, and reveals the specific characteristics of a particular prison universe. / Esta tesis propone estudiar la trayectoria de las mujeres encarceladas en el establecimiento penitenciario peruano Chorrillos I en Lima, y analizar la influencia de las desigualdades sociales y del recorrido de vida de las internas sobre las dinámicas carcelarias de este penal. Las entrevistas realizadas con las internas revela un conjunto de similitudes en su trayectoria antes del encarcelamiento, dentro de las cuales sobresalen esquemas de dominación de género, situaciones de precariedad socioeconómica, experiencias de madres solteras, así como la búsqueda de estrategias de supervivencia. El cruce del estudio de su trayectoria con el análisis de las relaciones sociales, étnicas y de género permite comprender sus formas de adaptación al ámbito carcelario y las relaciones que vinculan al conjunto de los actores, para develar los mecanismos de un universo carcelario particular.

Le cannabis est la substance illicite la plus consommée à l’adolescence et ce, mondialement. Nous savons qu’un usage problématique de cannabis est susceptible d’entraîner une multitude de conséquences sur les plans physiques, psychologiques, sociaux et économiques. Or, les consommateurs constituent un groupe au profil hétérogène et n’expérimenteront pas tous des problèmes significatifs reliés à cet usage. Il s’avère donc important d’identifier les usagers à risque élevé de conséquences et de spécifier la nature de ces problèmes afin d’intervenir de façon efficace auprès de cette clientèle. Pourtant, bien que la littérature scientifique soulève l’idée que certains types de consommateurs présentent davantage de risques, l’état des connaissances ne révèle que peu d’informations de nature empirique qui permettraient de distinguer des autres usagers les profils d’adolescents davantage à risque. À cet effet, les typologies disponibles à ce jour sont généralement théoriques ou limitées aux études cliniques, font référence à des problèmes particuliers ou se basent sur des indicateurs spécifiques de la consommation tels que la fréquence d’usage. De plus, aucune étude jusqu’à maintenant n’est en mesure de nous pister quant aux types de problèmes associés plus spécifiquement à certains profils de consommation ni de préciser quels profils sont davantage représentés pour des conséquences données. Cette étude est basée sur les classes latentes de consommation découvertes dans l’étude de Fallu, Brière et Janosz (2014) à partir de plusieurs caractéristiques de consommation et comparées sur plusieurs prédicteurs et problèmes associés à la consommation. Son échantillon est constitué de 1618 élèves consommateurs de cannabis en secondaire 4. Cette étude examine quels sont les problèmes attribués et non-attribués les plus fréquents pour chacune des classes. Elle examine également quelles sont les classes les plus représentées pour différents problèmes attribués et non-attribués. Enfin, elle compare les résultats obtenus pour les problèmes attribués et non-attribués. La stratégie analytique employée a consisté à conduire des analyses descriptives, des analyses de Chi carrés ainsi que des analyses de variance univariée, parfois suivies d’une analyse post-hoc. Les résultats ont démontré que la classe d’appartenance peut prédire la survenue des différents problèmes que rencontrent les jeunes consommateurs, que certaines classes sont plus représentées pour certains problèmes et que les adolescents aux profils les plus lourds sont à risque de sous-estimer certains problèmes liés à leur consommation. L’une des principales découvertes concerne les deux classes précoces. Il semble que la classe des consommateurs modérés précoces présente un profil de problèmes davantage intériorisé et la classe des polyconsommateurs lourds précoces, davantage extériorisé. Les implications de ces résultats sont finalement discutées. / Cannabis is the most widely used illicit substance among adolescents worldwide. We know that cannabis misuse is likely to cause a variety of effects at physical, psychological, social and economic levels. However, consumers are a heterogeneous group and not all will experience significant problems associated with such use. It is therefore important to identify high-risk users and to specify the nature of these problems in order to intervene effectively with this clientele. Yet, although the scientific literature raises the idea that certain types of consumers are at higher risk, the current state of knowledge reveals little empirical information that would distinguish adolescents with higher risk profiles. To this end, the typologies available today are generally limited to theoretical or clinical studies, refer to specific problems, or are based on specific consumption indicators such as frequency of use. Furthermore, no study has yet been able to reveal the types of problems associated specifically with certain consumer profiles or to specify which profiles are more prone to various consequences. The present study is based on a latent class consumption model developed from several consumer characteristics found in the study by Fallu, Briere and Janosz (2014). They were compared with several predictors and problems associated with the consumption. The sample comes from within the context of evaluation of the New Approaches New Solutions (NANS) dropout prevention program, and consists of 1618 students who used cannabis in 10th grade. The subjects were annually evaluated from the 7th grade until the 11th. This study examines which attributed and non-attributed problems are most common for each class. It also examines which classes are most frequently assigned to different attributed and non-attributed problems. Finally, it compares the results obtained for the attributed and non-attributed problems. The analytical strategy used was to conduct descriptive analysis, chi-square analysis and univariate analysis of variance (ANOVA), sometimes followed by post-hoc tests when relevant. The results show that the class can predict the occurrence of various problems that young people face, that some classes are more represented for some problems, and that teenagers with heavier profiles are at risk of underestimating certain problems associated with their consumption. One of the main findings regarding the two early classes. It seems that early-moderate use students have a more internalized problems profile and those with early-heavy and polydrug use, a more externalized problems profile. Finally, the implications of these results are discussed.

L’émergence des cryptomarchés, ayant mené au développement de nouvelles méthodes de distribution de drogues et autres produits et services illicites (Walsh et Phil, 2011), pose divers défis aux forces de l’ordre. Ces dernières, souhaitant limiter la portée de leurs actions, adoptent habituellement des stratégies similaires à celles utilisées auprès de réseaux de drogues traditionnels (Décary-Hétu et Giommoni, 2016). Toutefois, les différences entre ces marchés et ceux en ligne génèrent des questionnements quant à l’efficacité de ces techniques. Jusqu’à présent, peu d’études s’y sont intéressées, mais celles qui ont été recensées sont effectivement parvenues à des résultats peu enthousiastes. Ces recherches ont conclu que les activités tentées jusqu’à présent par la police n’avaient pas influencé le marché de façon significativement durable (Décary-Hétu et Giommoni, 2016; Van Buskirk, Roxburgh, Farrell et Burns; 2014; Soska et Christin, 2015). Dans cette optique, ce mémoire pose un regard sur l’impact d’une opération policière n’ayant toujours pas été analysée à ce jour, qui, en collaboration avec les services postaux, a mené à une arrestation et à plusieurs saisies en lien avec des vendeurs de cannabis canadiens opérant sur les cryptomarchés. Après avoir analysé les données recueillies selon un modèle d’évaluation d’impact considérant l’offre, la demande et le prix, les résultats démontrent qu’au contraire de ce que nous dicte la littérature, l’opération a eu pour effet de diminuer significativement à long terme certains indicateurs tels que le nombre de transactions, les parts des marchés de transactions, le nombre de vendeurs actifs, les revenus engendrés et les parts de marchés de revenus, le tout au sein du marché de cannabis canadien. Le modèle de prédiction utilisé, se basant sur des analyses de séries chronologiques interrompues (ARIMA), nous a permis de déterminer que l’opération étudiée avait contribué à éviter 2452 transactions sur ce qui était normalement prévu par la tendance pré-intervention, soulignant une baisse considérable de 101%, versus 91% internationalement (différence de 10%) 18 mois après le début de l’intervention. / The emergence of cryptomarkets, which has led to the development of new methods of distributing drugs and other illicit products and services (Walsh and Phil, 2011), poses various challenges to the police. The latter, wishing to limit the scope of their actions, usually adopt strategies similar to those used with traditional drug networks (Décary-Hétu and Giommoni, 2016). However, the differences between these markets and those online raise questions about the effectiveness of these techniques. So far, few studies have focused on that topic, but those that have been identified have achieved unenthusiastic results. This research concluded that the activities attempted to date by the police have not influenced the market in a significantly sustainable manner (Décary-Hétu and Giommoni, 2016, Van Buskirk, Roxburgh, Farrell and Burns, 2014, Soska and Christin, 2015). With this in mind, this Masters thesis looks at the impact of a police operation that has not yet been analyzed, which, in collaboration with the postal services, has made an arrest and several seizures in connection with cryptomarket sellers. After analyzing the data collected according to an impact evaluation model considering supply, demand and price, the results show that, contrary to what the literature dictates, the operation had the effect of reducing significantly long-term indicators such as the number of transactions, shares of trading markets, the number of active sellers, income generated and market share of income, all within the Canadian cannabis market. The prediction model used, based on interrupted time series analyzes (ARIMA), allowed us to determine that the study had avoided 2452 transactions normally planned by the trend before the intervention, showing us a considerable drop of 101%, comparatively to 91% internationally (difference of 10%) 18 months after the beginning of the intervention.

La métastase et la chimiorésistance sont les principales causes de mortalité chez les patients atteints d’un cancer. La compréhension des mécanismes moléculaires régissant ces deux processus devient donc un domaine de recherche important pour la conception de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans ma thèse, je me concentre sur la compréhension du rôle du facteur d’initiation de la traduction chez les eucaryotes 4E (eIF4E) dans l’invasion du cancer, et je décris un nouveau mécanisme de résistance que nous avons découvert en étudiant le développement de la résistance à un inhibiteur connu d’eIF4E, la ribavirine. eIF4E est un puissant oncogène qui est connu pour être élevé dans une multitude de cancers comprenant entre autres les sous-types M4 / M5 de la leucémie myéloïde aiguë (AML). Il fonctionne dans la traduction et l'exportation nucléocytoplasmique d'ARNm en se liant à la coiffe m7G des ARNm possédant des codes USER spécifiques dans leur région UTR 5' et/ou 3'. En reconnaissant ces codes USER, le complexe dans lequel se trouve eIF4E régule de manière coordonnée l'expression de gènes essentiels à la croissance, à la prolifération et à la survie, et ainsi, eIF4E a été placée en tant que nœud central d'un régulon d'ARN régissant la prolifération. En analysant les voies dans lesquelles l’export est régulé de façon coordonnée par eIF4E et les effets physiologiques qui en découlent, j'ai trouvé un enrichissement de la voie biosynthétique de l'acide hyaluronique (HA) et de son principal récepteur CD44 qui sont des médiateurs clés connus des métastases cancéreuses. J’ai également démontré que l'élévation d’eIF4E modifie la surface des cellules cancéreuses en les recouvrant de protrusions riches en HA de type microvillus et enrichies d'armes de destruction métastatique. Heureusement, en dégradant le manteau HA ou en utilisant des inhibiteurs de CD44 en combinaison avec la ribavirine, nous pouvons alors nous défendre. Compte tenu de l'avantage prolifératif que confère la surexpression d’eIF4E, il est devenu un talon d'Achille attrayant pour le traitement de cancers ayant un niveau élevé d'eIF4E. En effet, lors d'un essai clinique de phase II parmi des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë M4 / M5 réfractaire et récidivante, la ribavirine a conduit au ciblage d'eIF4E et a donné lieu à des réponses cliniques significatives, incluant des réponses complètes ou partielles. Cependant, tel qu’attendu lors d’un traitement monothérapique, les patients ayant répondu finissent par développer une résistance au médicament. Mon analyse a révélé que cette résistance est due à un mécanisme nouveau caractérisé par l'élévation du facteur de transcription Sonic Hedgehog GLI1 qui conduit à la glucuronidation du médicament et donc à la perte de l'interaction entre la drogue et sa cible. Heureusement, ce mécanisme peut être inversé en utilisant des inhibiteurs de la voie Hedgehog. En conclusion, ces découvertes fournissent de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement des cellules cancéreuses agressives et résistantes. / Metastasis and chemoresistance are the leading cause of mortality among cancer patients. The discovery of molecular mechanisms governing these two processes is becoming an important area of research for the design of novel therapeutic strategies. In my thesis, I focus on understanding the role of the eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E) in cancer invasion and describe a novel mechanism of resistance that we discovered while studying the development of resistance to a known eIF4E inhibitor, ribavirin. eIF4E is a potent oncogene that is known to be elevated in a multitude of cancers including M4/M5 subtypes of acute myeloid leukemia (AML). It functions in mRNA translation and nucleocytoplasmic export by binding to the m7G cap of mRNAs possessing specific USER codes in their 5’ and/or 3’ UTRs. By recognizing these USER codes, eIF4E complex coordinately regulates the expression of genes essential for growth, proliferation and survival and as such has been placed as a central node of an RNA regulon governing proliferation. When analyzing which pathways have their export coordinately regulated by eIF4E and what physiological effects arise from it, I found an enrichment in the hyaluronic acid (HA) biosynthetic pathway as well as its major receptor CD44 which are known key mediators of cancer metastasis. I demonstrate that eIF4E elevation changes the surface of cancer cells sugar-coating them with HA-rich microvillus-like protrusions that are enriched with weapons of metastatic destruction. Luckily, through degrading the HA-coat or using inhibitors of CD44 in combination with ribavirin we can strike back. Given the proliferative advantage that eIF4E overexpression conveys, this rendered it as an attractive Achilles heel for the treatment of cancers where eIF4E levels are high. Indeed, in a phase II clinical trial in refractory and relapsed poor prognosis M4/M5 AML patients, ribavirin led to eIF4E targeting and resulted in significant clinical responses including complete and partial remissions. However, as it is expected for monotherapy treatment, all responding patients eventually developed resistance to the drug. My analysis revealed that resistance is due to a novel mechanism characterized by elevation of the Sonic Hedgehog transcription factor GLI1 which leads to drug glucuronidation and the subsequent loss of drug-to-target interaction. Fortunately, this mechanism can be reversed using Hedgehog pathway inhibitors. Taken together, these findings provide novel therapeutic venues for the treatment of aggressive and resistant cancer cells.

Dans cette thèse, j'ai essayé d'identifier le mode d'action de composés biscationiques récemment synthétisés et leurs interactions avec les parasites résistants à la chloroquine. Les activités de divers représentants des composés ammonium bisquaternaire, des amidines alkyl (provenant du groupe de professeur Vial, Montpellier, France), des amidines bisbenzyl (provenant du groupe Chimie de l'Université de Liverpool, Royaume-Uni) ont été comparés à la chloroquine et la pentamidine. Leurs potentiels de résistance croisée avec la chloroquine ont également été étudiés. Dans ce but, deux lignées cellulaires modifiées génétiquement par échange allélique, C3Dd2 et C2GCO3 furent utilisées.Parmi les amidines bisbenzyl, une série de composés appartenant aux guanidines, thiazoles et triazoles ont été criblés pour leur activité contre des souches résistantes et sensibles à la chloroquine chez Plasmodium falciparum. Une hypersensibilité significative est observée pour les amidines bisbenzyl parmi les isolats affichant un PfCRT mutant. Aucune différence n'est observée pour les composés provenant du groupe Vial. Pour comprendre le mode d'action et le rôle de PfCRT, j'ai réalisé des expériences de fixation compétitives (competitive binding') et de cristallisation d'hème. Tous les composés ont montré à différents degrés des interactions avec l'hème, cependant il fut observé que leur activité ne corrélait pas avec l'inhibition de la cristallisation d'hème. Une des raisons possibles à cela est que les différences structurales peuvent jouer un rôle important dans le transport du composé. De plus, j'ai étudié l'effet du pH sur l'activité des composés en utilisant les lignées cellulaires modifiées génétiquement par échange allélique afin d'observer l'effet du gradient de proton sur le transport de la chloroquine et de la pentamidine. Des différences significatives de l'activité de la chloroquine furent observées chez les deux souches. Malgré les valeurs de pKa élevées pour la pentamidine, il y avait une différence significative dans la sensibilité pour ce composé chez les souches quand le pH a changé.Car les diamidines requièrent des transporteurs pour traverser les barrières membranaires et qu'un possible transporteur de choline a été caractérisé chez Plasmodium falciparum, j'ai également réalisé des études initiales sur la caractérisation moléculaire de ce transporteur. Un gène qui encode une protéine chez P. falciparum avec une similarité significative aux eucaryotes supérieurs fut identifié en utilisant des analyses bioinformatiques et fut employé dans une transformation et des études analyses fonctionnelles.En conclusion, ce travail suggère qu'il est possible d'utiliser de nouveaux amidines bisbenzyl pour cibler spécifiquement les souches résistantes à la quinoléine chez Plasmodium falciparum, arborant des allèles de PfCRT mutantes. En adhérant à cette hypothèse et sachant que les deux classes de composés fixent la même cible non parasitaire (soit l'hème), il serait possible de créer rationnellement une combinaison de composés quinoléine / diamidine. Ainsi, les souches résistantes à un des deux composés seraient plus sensibles à l'autre partenaire, retardant ainsi l'apparition de résistance. / In this thesis I have attempted to subject the issues of mode of action of recently synthesized bis cationic compounds and their possible interactions with chloroquine resistance. Antimalarial activities of representatives of various bis quarternary ammonium compounds, alkyl amidines (received from Dr.Vial group, Montpellier) and of bisbenzyl amidines (received from Chemistry group, Liverpool) activity have been investigated with chloroquine and pentamidine and looked for cross resistance with chloroquine. For this purpose two genetically modified allelically exchanged cell lines C3Dd2 and C2GCO3 modified on the chloroquine resistance-related PfCRT (P.falciparum chloroquine Resistance Transporter) gene were used. Among the benzyl amidines, a significant hypersensitivity tobis benzyl amidines was observed among the isolates bearing the mutant PfCRT. No such difference is observed for the bisalkyl amidines. To understand the mode of action and role of PfCRT, competitive binding assay to heme (which may mediate the well-known cellular accumulation of the compounds) and effect on heme crystallization assays (which is involved in the toxic effect against the intracellular parasite) were performed. All these compounds were shown to interact with heme in various degrees. Their activity was observed not to be correlating with heme crystallization inhibition. This is likely due to the structural differences between the compound which discriminate the compounds in the transport of the compound to the parasite and their mechanism of antimalarial activities. In addition I have studied the effect of pH on the pharmacological activity of the drugs using allelically exchanged genetically modified cell lines (for PfCRT) to characterize the importance of proton gradient on the transport of chloroquine and pentamidine to the intracellular parasite. Significant difference (reduced antimalarial activity with increased pH) in the activity of chloroquine was observed for both the strains. Despite of the high pKa values for pentamidine, there was significant difference in the sensitivity of the strains to this compound, when the pH is changed. As both the diamidines and choline analogs require transporters to cross the membrane barriers and enter the parasite where they accumulate I have also performed initial studies on the molecular characterization of a potential carrier in P.falciparum. Using basic bioinformatic tools, a gene encoding a P.falciparum protein with significant similarity to higher eukaryotes choline transporter was identified and preliminary work for its functional analysis was performed. In conclusion, this work establishes substantial differences between the various classes of bis-cationic compounds essentially (based on benzamidine and choline-analogs alkylkamidine series) concerning their interaction with the infected erythrocyte and their antimalarial activity. The series are diffentallly affected by the PfCRT mutation and the chloroquine resistance. Results suggest that it may be possible to use novel bisbenzyl amidines to specifically target quinoline resistant Plasmodium falciparum malaria, harbouring mutant pfcrt alleles. Taking this idea further and since both classes of compound target the same non-parasite target (heme), it may even be possible to rationally design a quinoline / diamidine drug combination, in which isolates resistant to one partner drug become more sensitive to the other partner, thus delaying the onset of resistance.