Resumo não disponível.

Dados pré-clínicos e clínicos indicam que o canabidiol (CBD), um composto não-psicotomimético presente na planta Cannabis sativa, induz efeitos tipo-antipsicóticos. No entanto, poucos estudos em animais de laboratório investigaram as propriedades antipsicóticas do tratamento repetido com CBD. As alterações comportamentais induzidas pelo tratamento repetido com antagonistas dos receptores glutamatérgicos do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) têm sido propostas como um modelo animal de esquizofrenia. Evidências sugerem que uma hipofunção dos receptores NMDA estaria envolvida nos sintomas positivos, bem como nos sintomas negativos e cognitivos da esquizofrenia. Assim, no presente estudo, nós avaliamos se o tratamento repetido com CBD atenuaria as alterações comportamentais e moleculares induzidas pela administração crônica de um desses antagonistas, o MK-801. Camundongos C57BL/6J receberam injeções intraperitoneais diárias de MK-801 (0,1, 0,5 ou 1 mg/kg) durante 14, 21 ou 28 dias. Vinte e quatro horas após a última injeção, os animais foram submetidos ao teste de inibição pelo pré-pulso (PPI). Posteriormente, foi avaliado se o tratamento repetido com CBD (15, 30 e 60 mg/kg) atenuaria o prejuízo no teste de PPI induzido pelo MK-801 (1 mg/kg; por 28 dias). O tratamento com CBD iniciou-se no sexto dia após o início da administração de MK-801 e continuou até o final do tratamento. Nós também avaliamos se o tratamento com CBD atenuaria as alterações comportamentais induzidas pelo MK-801 nos testes de interação social e reconhecimento de objeto. Imediatamente após os testes comportamentais, os cérebros dos animais foram removidos e processados para posterior avaliação de alterações moleculares. Foram avaliadas as alterações na expressão das proteínas FosB/FosB e parvalbumina, um marcador de atividade neuronal e uma proteína de ligação ao cálcio expressa em uma subclasse de interneurônios GABAérgicos, respectivamente. Alterações na expressão do RNAm para o gene da subunidade obrigatória GluN1 do receptor NMDA (GRN1) também foram avaliadas. Adicionalmente, um número crescente de estudos indica que condições neuroinflamatórias e células gliais, como microglia e astrócitos, parecem estar envolvidas na patogênese da esquizofrenia. E, devido ao fato que o CBD, além de suas propriedades antipsicóticas, também induz efeitos anti-inflamatórios e neuroprotetores, nós também avaliamos possíveis alterações na expressão de NeuN (um marcador neuronal), Iba-1 (um marcador de microglia) e GFAP (um marcador de astrócitos) induzidas pelos tratamentos. Os efeitos do CBD foram comparados àqueles induzidos pelo antipsicótico atípico clozapina. A administração de MK-801, na dose de 1 mg/kg, por 28 dias induziu um prejuízo no teste de PPI, um efeito atenuado pelo tratamento repetido com CBD (30 e 60 mg/kg). Adicionalmente, o CBD também foi capaz de atenuar os prejuízos nos testes de interação social e reconhecimento de objeto induzidos pelo MK-801. Além das alterações comportamentais, o tratamento repetido com MK-801 aumentou a expressão da proteína FosB/FosB e diminuiu a expressão da parvalbumina no córtex pré-frontal medial (CPFm). Uma diminuição da expressão do mRNA para GRN1 no hipocampo também foi observada. O tratamento com MK-801 resultou ainda em aumento no número de astrócitos GFAP-positivos no CPFm e na porcentagem de células microgliais Iba-1-positivas apresentando um fenótipo reativo no CPFm e hipocampo dorsal, mas sem alterar o número total de células Iba-1-positivas. Nenhuma alteração no número de células NeuN-positivas foi observada. Assim como para as alterações comportamentais, as alterações moleculares induzidas pelo MK-801 também foram atenuadas pelo CBD. Entretanto, o CBD por si só não induziu qualquer efeito. Além disso, os efeitos do CBD foram semelhantes àqueles induzidos pelo tratamento repetido com clozapina. Estes resultados indicam que o tratamento repetido com o CBD, semelhante à clozapina, atenuou as alterações comportamentais tipo-esquizofrenia e as alterações moleculares observadas após a administração repetida de um antagonista dos receptores NMDA. Estes dados reforçam a proposta de que o CBD possui propriedades antipsicóticas. Embora os possíveis mecanismos de ação envolvidos nesses efeitos não estejam completamente elucidados, eles poderiam envolver as propriedades antiinflamatórias e neuroprotetoras do CBD. Além disso, nossos dados suportam a visão de que a inibição da microglia ativada pode ser benéfica para a melhora dos sintomas da esquizofrenia / Preclinical and clinical data suggest that cannabidiol (CBD), a major non-psychotomimetic compound from Cannabis sativa, induces antipsychotic-like effects. However, the antipsychotic properties of repeated CBD treatment have been poorly investigated. Behavioral changes induced by repeated treatment with glutamate NMDA receptor antagonists have been proposed as an animal model of schizophrenia-like symptoms. Evidence suggests that NMDA receptor hypofunction could be involved, in addition to the positive, also to the negative symptoms and cognitive deficits found in schizophrenia patients. In the present study we evaluated if repeated treatment with CBD would attenuate the behavioral and molecular changes induced by chronic administration of one of these antagonists, MK-801. Male C57BL/6J mice received daily intraperitoneal injections of MK-801 (0.1, 0.5 or 1 mg/kg) for 14, 21 or 28 days. Twenty-four hours after the last injection animals were submitted to the prepulse inhibition (PPI) test. After that, we investigated if repeated treatment with CBD (15, 30 and 60 mg/kg) would attenuate the PPI impairment induced by chronic treatment with MK-801 (1 mg/kg; 28 days). We also evaluate if the repeated CBD treatment would attenuate the MK-801-induced behavioral changes in social interaction and novel object recognition tests. CBD treatment began on the 6th day after the start of MK-801 administration and continued until the end of the treatment. Immediately after the behavioral tests, the mice brains were removed and processed to evaluate molecular changes. We measured changes in FosB/FosB and parvalbumin expression, a marker of neuronal activity and a calcium-binding protein expressed in a subclass of GABAergic interneurons, respectively. Changes in the mRNA expression of the NMDA receptor GluN1 subunit gene (GRN1) were also evaluated. Additionally, an increasing number of data has linked schizophrenia with neuroinflammatory conditions, and glial cells, such as microglia and astrocytes, have become increasingly attractive as candidates accounting for the pathogenesis of schizophrenia. And besides its antipsychotic properties, CBD also induces anti-inflammatory and neuroprotective effects. Thus, we also evaluated changes in NeuN (a neuronal marker), Iba-1 (a microglia marker) and GFAP (an astrocyte marker) expression in the medial prefrontal cortex (mPFC), dorsal striatum, nucleus accumbens core and shell, and dorsal hippocampus by immunohistochemistry. CBD effects were compared to those induced by the atypical antipsychotic clozapine. MK-801 administration at the dose of 1 mg/kg for 28 days impaired PPI responses. Chronic treatment with CBD (30 and 60 mg/kg) attenuated MK801-induced PPI impairment. CBD treatment also attenuated the impairment in social interaction and NOR tests induced by MK-801 treatment. Besides behavioral disruption, MK-801 treatment increased FosB/FosB expression and decreased parvalbumin expression in the mPFC. A decreased mRNA level of GRN1 in the hippocampus was also observed. Repeated MK-801 treatment also increased the number of GFAP-positive astrocytes in the mPFC and increased the percentage of Iba-1-positive microglia cells with a reactive phenotype in the mPFC and dorsal hippocampus without changing the number of Iba-1-positive cells. In addition, no change in the number of NeuN-positive cells was observed. All the molecular changes were attenuated by CBD. CBD by itself did not induce any effect. Moreover, CBD effects were similar to those induced by repeated clozapine treatment. These results indicate that repeated treatment with CBD, similar to clozapine, reverses the psychotomimetic-like effects and attenuates molecular changes observed after chronic administration of an NMDA receptor antagonist. These data reinforce the proposal that CBD may induce antipsychotic-like effects. Although the possible mechanism of action of these effects is still unknown, it may involve CBD anti-inflammatory and neuroprotective properties. Furthermore, our data support the view that inhibition of microglial activation may improve schizophrenia symptoms

A Escala das Síndromes Positiva e Negativa (PANSS) é a escala mais amplamente utilizada para a avaliação da gravidade dos sintomas de esquizofrenia. As revisões das análises fatoriais (AFs) da PANSS sugerem que a melhor solução é o modelo de cinco - fatores (em geral os fatores Positivo, Negativo, Desorganização/Cognitivo, Excitação/Hostilidade, Ansiedade/ Depressão). Estudos atuais consideram que seria útil caracterizar a esquizofrenia resistente ao tratamento (ERT) como um subtipo de esquizofrenia, porém não há estudos que comparam adequadamente as dimensões psicopatológicas da PANSS entre pacientes resistentes e não resitentes ao tratamento (ENRT). Há apenas um estudo de análise fatorial exploratória (AFE) da PANSS nesta população. Não há estudos de análise fatorial confirmatória (AFC) em pacientes portadores de esquizofrenia resistente ao tratamento (ERT), a despeito da superioridade deste método quando comparado a AFE. O objetivo do presente estudo foi investigar por meio de análises fatoriais exploratória e confirmatória se a estrutura fatorial da PANSS difere em pacientes com ERT em comparação com ENRT. Foram utilizados dados da PANSS de entrada de 1429 pacientes que participaram do estudo PATTERN (Um Estudo Prospectivo de Não Intervenção em Pacientes com Sintomas Persistentes de Esquizofrenia). Para a definição de ERT, utilizamos um critério pragmático baseado no uso atual de clozapina. A AFE se baseou na extração de componentes principais utilizando a rotação Varimax. O número de fatores foi escolhido de acordo com o critério de Kaiser-Meyer-Oklin (\"autovalor\" igual ou superior a 1). Para a intepretação de cada um dos fatores gerados utilizamos como válida a carga fatorial maior ou igual à 0,5. Para realização da AFC foram utilizados os os seguintes índices: NNFI (non-normed fit index), CFI (comparative fit index), RMEA (root-mean square error of approximation). As análises foram realizadas usando SPSS 23.0 e o programa R versão 3.2.2. Observou-se que pacientes portadores de ERT apresentam características sociodemográficas e clínicas diferentes de pacientes portadores de ENTR, condizente com dados da literatura. A análise fatorial exploratória encontrou um modelo de cinco fatores composto respectivamente pelas seguintes dimensões: Negativa, Positiva, Afetiva, Cognitiva e Excitação nos dois grupos. A Análise Fatorial Confirmatória indicou que o modelo VDGAAG forneceu o melhor ajuste aos dados de ambos os grupos. Apesar da limitação referente à definição de resistência ao tratamento pelo uso de clozapina, nossos resultados mostraram que não há diferença na estrutura fatorial da PANSS em paciente portadores de ERT e ENRT obtida através de AFE e AFC. Os resultados foram condizentes com o único estudo que avaliou a estrutura fatorial da PANSS em pacientes portadores de esquizofrenia resistente ao tratamento / The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) is the most widely used scale for assessing the severity of schizophrenia symptoms. The reviews of PANSS factor analyses (FAs) suggest that the best solution is the five-factor model (usually Positive, Negative, Disorganization/Cognitive, Excitement/ Hostility, Anxiety/Depression). Current studies consider that it is useful to characterize treatment resistant schizophrenia (TRS) as a subtype of schizophrenia, but there are no studies that adequately compared the psychopathological dimensions of PANSS among resistant (TRS) and nontreatment resistant patients (NTRS). There is only one exploratory factor analysis (EFA) study of the PANSS in this population. There are no confirmatory factor (CFA) studies in patients with treatment resistant schizophrenia (TRS), despite the superiority of this method when compared to EFA. The present study aimed to investigate by use of EFA and CFA if the factorial structure of PANSS differs between patients with TRS and NTRS. We used baseline PANSS data from 1429 patients who participated in the PATTERN study (A Non Intervention Prospective Study of Patients With Persistent Symptoms of Schizophrenia). For the definition of TRS we used a pragmatic criterion based on the current use of clozapine. The EFA was based on the principal component analysis using the Varimax rotation. The number of factors was chosen according to the Kaiser-Meyer-Oklin criterion (\"eigenvalue\" equal to or greater than 1). For the interpretation of each of the generated factors, we used as valid the factorial load greater or equal to 0.5. The following indexes were used to perform the confirmatory factorial analysis: NNFI (non-normed fit index), CFI (comparative fit index), RMEA (root-mean square error of approximation). The analyzes were performed using SPSS 23.0 and R program version 3.2.2. TRS and NTRS patients presented different sociodemographic and clinical characteristics, consistent with data from the literature. The exploratory factorial analysis found a five factor model composed respectively of the following dimensions: Negative, Positive, Affective, Cognitive and Excitation in both groups. The Confirmatory Factor Analysis indicated that the VDGAAG model provided the best fit to the data of both groups. Despite the limitation regarding the definition of resistance to treatment by the use of clozapine, our results showed that there is no difference in the factorial structure of PANSS in patients with ERT and ENRT obtained through AFE and AFC. The results were consistent with the only study that evaluated the factorial structure of PANSS in patients with treatment-resistant schizophrenia

Made available in DSpace on 2015-04-14T14:51:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 389154.pdf: 376076 bytes, checksum: 42625af3d28cd5491852ff5969f589f9 (MD5) Previous issue date: 2007-03-02 / A esquizofrenia ? uma doen?a neuropsiqui?trica grave que atinge aproximadamente 1% da popula??o mundial. Gera um enorme custo social direto (hospitaliza??es, atendimentos, medica??es) e indireto (improdutividade, repercuss?es familiares). A esquizofrenia ? uma doen?a complexa e multifatorial, com alta herdabilidade (cerca de 80%). Nas d?cadas passadas, v?rias pesquisas realizadas com familiares demonstraram uma correla??o linear e direta entre o grau de parentesco e os riscos de surgimento da esquizofrenia. A mitoc?ndria ? o maior s?tio de produ??o de energia na c?lula e, por esta raz?o, muta??es no DNAmt (dele??es e/ou polimorfismos) podem causar altera??es no metabolismo mitocondrial, ocasionando danos aos tecidos. Altera??es na produ??o de energia podem implicar em muitas doen?as neurodegenerativas, como, por exemplo, o Mal de Parkinson, Alzheimer e a Esclerose Amiotr?fica Lateral. Algumas muta??es no DNAmt diminuem a atividade da citocromo c oxidase e podem estar relacionadas com o aumento do risco para esquizofrenia na popula??o. No presente trabalho, foi investigada a preval?ncia de alelos em dois polimorfismos no DNAmt de pacientes esquizofr?nicos e de controles. Foram analisados os polimorfismos C6489A e C7028T presentes no gene CO1 que codifica para a citocromo c oxidase. Foram utilizados oligonucleot?deos espec?ficos com o objetivo de amplificar as regi?es polim?rficas. Os produtos de PCR foram purificados e seq?enciados (MegaBACE 1000 / GE Helthcare TM), e as seq??ncias geradas analisadas, utilizando o programa Chromas vers?o 2.31. Foram analisados 80 pacientes esquizofr?nicos e 80 controles. Na an?lise estat?stica, foramutilizados o teste Q quadrado e Teste T de Student de uma via. Foram considerados significantes somente os resultados com p<0,05. N?o foi encontrado o alelo mutante A, na regi?o mutada C6489A. Em rela??o ao polimorfismo C7028T, dos 80 pacientes, 64% apresentam o alelo mutante T e, entre os controles, este alelo est? presente em 55% indiv?duos. Foi encontrada significativa associa??o entre o alelo T e o risco para desenvolver esquizofrenia. Veri ficou-se que o alelo T pode ser considerado um fator de risco para esquizofrenia, j? que, na compara??o com o alelo C, ele ? mais de tr?s vezes prevalente no grupo de pacientes esquizofr?nicos. Dessa forma, demonstrou-se uma forte associa??o entre a esquizofrenia e o alelo mutante T

Made available in DSpace on 2016-07-27T13:54:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Felipe Rosa Epaminondas.pdf: 2765246 bytes, checksum: 035e32b2e018f18babd276e2515fc642 (MD5) Previous issue date: 2010-09-10 / The objective of the present study was to utilize differential reinforcement of target behaviors in the repertoire of a person with the diagnosis of schizophrenia observing the general changes in his social repertoire and vocalizations. Procedures of Applied Behavior Analysis were used. The participant was a 47 years, single, semianalphabet male, descendant of a family with few economic resources and had been internalized in several psiquiatric institutions since he was 18. The participant was chosen based on direct observations of his behaviors in the institution. Three classes of problem behaviors were chosen to undergo intervention: low visual contact, low volume of voice and short sentences. The frequency of delusional speech was also quantified. The multiple baseline design was used to control de procedures. The interventions were made in individual sessions of free talks between the researcher and the participant. The researcher presented social reinforcements contingent to the target behaviors, changing it when it stabilized at a high frequency. The intervention proved effective to raise the frequency of the target behaviors. No alteration was observed on the delusional speech. / O objetivo do presente estudo foi utilizar o reforçamento diferencial de comportamentos alvos no repertório de uma pessoa com o diagnóstico de esquizofrenia observando as mudanças gerais em seu repertório social e suas vocalizações. Para essa finalidade foram utilizados os procedimentos da Análise Aplicada do Comportamento. O participante foi uma pessoa do sexo masculino, de 47 anos, viúvo, semi-analfabeto, descendente de família de poucos recursos econômicos e que houvera sido internado em várias instituições especializadas para tratamentos psiquiátricos desde os 18 anos de idade. A escolha do participante foi feita a partir de observações diretas dos seus comportamentos no pátio da instituição em que se encontrava. Foram selecionados três classes de comportamentos-problema para sofrerem intervenção: o baixo contato ocular, baixo volume de voz e falas curtas. Também foi quantificada a frequência de falas delirantes durante as sessões. Para o controle dos procedimentos foi utilizado o Delineamento de Linha de Base Múltipla. As intervenções foram feitas em sessões individuais de conversa livre entre o pesquisador e o participante. O pesquisador apresentava reforçadores sociais contingentes ao comportamento alvo, trocando o mesmo quando este se estabilizava em uma alta frequência. A intervenção se mostrou eficaz para aumentar a frequência dos comportamentos alvo. Nenhuma alteração foi observada quanto às falas delirantes.

Métodos: Foi utilizado o SCID-IP para o diagnóstico de esquizofrenia e do TOC. Sessenta pacientes responderam às escalas DY-BOCS, Y-BOCS, PANSS e CGI. Os testes Qui-quadrado com correção de Yates, Mann-Whitney U e Kruskal-Wallis foram usados na análise estatística. Resultados: Dentre os sessenta pacientes avaliados, dez (16,7%) apresentavam critérios diagnósticos pelo DSM-IV para esquizofrenia e TOC; treze (21,7%) tinham SOC, mas não TOC e trinta e sete (61,6%) não tinham TOC ou SOC. A prevalência de TOC ou SOC foi semelhante em pacientes tomando clozapina ou haloperidol (40% VS 35%, respectivamente). Contudo, pacientes tomando clozapina apresentaram maior gravidade dos SOC quando comparados aos pacientes tomando haloperidol. (P= 0.027). Pacientes com esquizofrenia e TOC apresentaram maior gravidade dos sintomas da esquizofrenia quando comparados aos pacientes com esquizofrenia sem SOC (P= 0.002). Conclusões: Apesar da presença de SOC ou TOC ter sido semelhante entre os grupos tomando clozapina ou haloperidol, pacientes em uso de clozapina apresentaram escores mais elevados na YBOCS. Estes resultados podem sugerir uma associação entre a exacerbação do fenômeno obsessivo-compulsivo e o uso de clozapina. Pacientes com esquizofrenia e TOC apresentaram uma maior gravidade dos sintomas da esquizofrenia comparativamente aos demais grupos / Objective: We conducted a cross-sectional study to compare the prevalence and severity of obsessive-compulsive symptoms (OCS) and obsessive-compulsive disorder (OCD) in patients with schizophrenia treated with clozapine or haloperidol. Methods: SCID-I/P was used for the diagnoses of schizophrenia and OCD. Sixty subjects completed Y-BOCS, PANSS and CGI scales. Chi-square with Yates correction, Mann-Whitney U and Kruskal-Wallis tests were used for the statistical analyses. Results: Among the sixty schizophrenia patients evaluated, ten (16,7 %) met DSM-IV criteria for both schizophrenia and OCD; thirteen (21,7 %) had OCS but not OCD and thirty-seven (61,6 %) had neither OCD nor OCS. The prevalence of OCD or OCS was similar in patients taking clozapine or haloperidol (40% vs 35%, respectively). However, patients using clozapine showed higher severity of OCS than patients using haloperidol (P= 0,027). Patients with schizophrenia and OCD also showed higher severity of schizophrenic symptoms when compared to patients with schizophrenia without OCS (P= 0,002). Conclusions: Although the presence of OCS or OCD was similar between the groups taking clozapine or haloperidol, patients using clozapine showed higher scores in the YBOCS. These results may support an association between the exacerbation of obsessive-compulsive phenomena and the use of clozapine. Patients with schizophrenia and OCD showed a higher severity on psychotic symptoms than the other groups

A estimulação da reserva cognitiva e encefálica (BCR), através do enriquecimento ambiental (EA), por exemplo, influencia positivamente funções cognitivas e induz alterações neuroanatômicas, sendo sugerido muitas vezes como uma terapia complementar aos tratamentos farmacológicos convencionais em pacientes com distúrbios neurológicos. A esquizofrenia é um distúrbio neurológico o qual tem sido associado a um estado de hipoativação de receptores NMDA (NMDAR). O bloqueio de NMDAR durante períodos iniciais do desenvolvimento encefálico induz alterações duradouras nas redes neurais. Estas alterações estão associadas a prejuízos no aprendizado espacial, memórias de trabalho, memórias de curta e longa duração, comportamento exploratório e emocionalidade, apresentando alta relevância para o estudo da esquizofrenia. Durante estágios precoces do desenvolvimento encefálico a subunidade GluN2 predominantemente expressa nos NMDAR é a subunidade GluN2B. Desta forma, torna-se de extrema importância investigar se a hipoativação seletiva de NMDAR contendo a subunidade GluN2B durante períodos iniciais do desenvolvimento é capaz de induzir alterações comportamentais causando um fenótipo tipo-esquizofrênico similar as induzidas pela hipoativação de toda a população de NMDAR. Na presente Tese, investigamos se o EA durante a infância é capaz de prevenir a evolução das alterações comportamentais induzidas pela hipoativação de NMDAR durante o neurodesenvolvimento. Para atingir esses objetivos, primeiramente nós propusemos a utilização de uma ferramenta estatística alternativa, a Análise de Componentes Principais (PCA), para investigar se o período do dia em que os testes eram realizados afetava o comportamento de animais naive (Capítulo I) ou submetidos ao EA (Capítulo II). No Capítulo I nós validamos a utilização da PCA para o estudo do comportamento, a qual revelou que além do padrão de atividade dos animais, o período do dia também alterou a micro estrutura do comportamento exploratório. No Capítulo II, nós mostramos que algumas alterações comportamentais induzidas pelo EA (tais como diminuição na exploração e na auto-exposição a ambientes potencialmente perigosos) são observadas durante o período diurno, mas não durante o período noturno. Contudo, o EA melhorou o desempenho dos animais em uma tarefa que avalia a formação de memórias episódicas independentemente do período em que foram testados. Após validar a PCA e estabelecer os períodos do dia ideais para o estudo dos comportamentos de interesse, nós avaliamos os efeitos do EA durante a infância e do bloqueio neonatal de NMDAR sobre o comportamento e também sobre o metabolismo encefálico de glicose em animais adultos. No Capítulo III, nós mostramos que bloquear seletivamente NMDAR contendo a subunidade GluN2B durante períodos iniciais do desenvolvimento altera o comportamento dos animais de maneira diferente do bloqueio não-seletivo de NMDAR, sugerindo diferentes funções das diferentes populações de NMDAR nesta etapa do desenvolvimento. Além disso, nós observamos que o EA durante a infância é capaz de prevenir as alterações comportamentais induzidas pelo bloqueio de NMDAR contendo a subunidade GluN2B. Resultados parciais do Capítulo IV indicam que a hipoativação neonatal de NMDAR não induz macro-alterações na captação encefálica de glicose. Contudo, alterações no padrão regional de utilização de glicose pelo encéfalo não podem ser descartados. Além disso, animais submetidos ao EA apresentaram uma tendência a aumentarem a captação de glicose encefálica, o que pode indicar um aumento de atividade encefálica. Contudo, novos estudos são necessários para melhor elucidação deste fenômeno. Como conclusões da presente tese, nossos resultados permitem sugerir que diferentes populações de NMDAR estão envolvidas em diferentes processos de maturação encefálica, e que interferências no funcionamento das distintas populações de NMDAR durante períodos críticos de desenvolvimento podem alterar o funcionamento encefálico gerando adaptações nas comunicações neurais e modificando o fenótipo comportamental de maneira duradoura. A estimulação da BCR apresenta potencial para prevenir estas alterações, contudo, novos estudos são necessários para completa elucidação deste tema. / Brain and cognitive reserve (BCR) stimulation has been suggested as a complementary therapy to conventional pharmacological treatments in patients with neurological disorders since BCR stimulation, through environmental enrichment (EE) for instance, positively influences cognitive functions and induces neuroanatomical changes. Schizophrenia is a neurological disorder which has been associated with a NMDA receptor (NMDAR) hypoactivation state. NMDAR hypoactivation during early periods of brain development induces long-lasting changes in neural networks. These brain alterations are associated with impairments in spatial learning, working memory, short- and long-term memories besides exploration and emotionality, presenting high relevance to schizophrenia. Since GluN2B subunit is the predominant GluN2 subunit expressed during early stages of brain development, it becomes of extreme importance to investigate whether GluN2B-containing NMDAR hypoactivation during early periods of brain development is sufficient to induce schizophrenic-like behavioral changes similar to those induced by the entire NMDAR population hypoactivation. In the present Thesis, we investigated whether early life EE may prevent the evolution of schizophrenic-like behavioral changes induced by NMDAR hypoactivation during early periods of brain development. In order to reach these objectives, we first proposed the use of an alternative statistical tool, the Principal Component Analysis (PCA), to investigate whether the time-of-day in which tests were performed affected the behavior of naive animals (Chapter I) or EE submitted animals (Chapter II). In Chapter I, we validated the use of PCA to study animal behavior. PCA revealed that time-of-day influenced activity pattern of animals and altered the micro structure of exploratory behavior. In Chapter II, we have shown that some behavioral changes induced by EE (such as decreased exploitation and self-exposure to potentially dangerous places) are observed during the light period but not during the dark period of light/dark photoperiod cycle. However, EE improved the performance of animals in a task that evaluates the formation of episodic memories regardless of the time-of-day they were tested. After validating PCA and establishing the ideal time-of-day for investigation of the behaviors of interest, we evaluated the effects of neonatal NMDAR blockade and early life EE on behavior and brain glucose metabolism in adult animals. In Chapter III, we showed that selectively blocking GluN2B-containing NMDAR during early periods of brain development alters animals’ behavior differently from neonatal non-selective NMDAR blockade, suggesting different functions for the different NMDAR populations at this stage of development. In addition, we have observed that early life EE is able to prevent the behavioral changes induced by neonatal GluN2B-containing NMDAR blockade. Partial results from Chapter IV indicate that neonatal NMDAR hypoactivation does not induce macro-alterations in brain glucose uptake. However, changes in the regional pattern of glucose utilization by the brain cannot be ruled out. In addition, animals submitted to EE presented a trend to increase the brain glucose uptake, which may indicate an increase brain activity in these animals. However, additional studies are needed to complete elucidation of this phenomenon. As conclusions of the present Thesis, our results allow us to suggest that different populations of NMDAR are involved in different processes of brain maturation. We can also suggest that interferences in the different NMDAR populations’ activity during critical periods of brain development can alter brain functioning, which can generates adaptations in the neural communications and induce long-lasting behavioral alterations. BCR stimulation presents potential to prevent these alterations. However, additional studies are necessary to complete elucidation of this theme.

Tem sido postulado que os distúrbios psiquiátricos, incluindo a esquizofrenia, estão relacionados com uma redução da expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). Nos últimos anos um número crescente de estudos clínicos que avaliaram BDNF no sangue (soro ou plasma obtido do sangue, nesta tese também designado como “periférico”) de indivíduos com esquizofrenia, transtorno bipolar e transtorno depressivo maior foram publicados. Nossos objetivos nesta tese foram verificar se o BDNF periférico está diminuído na esquizofrenia em conjunto com as sintomatologias positiva e negativa, e se aumenta posteriormente no decurso de um tratamento com antipsicóticos. Para isso, realizamos duas metanálises distintas de BDNF periférico em esquizofrenia, incluindo um total de 41 estudos e mais de 7.000 participantes. Níveis periféricos de BDNF no soro e no plasma estão moderadamente reduzidos em pessoas com esquizofrenia quando comparados com controles saudáveis a partir do primeiro episódio psicótico, e esta diminuição é acentuada com a progressão da doença. Além disso, a diminuição do BDNF periférico não se correlaciona com a gravidade dos sintomas positivos e negativos No plasma, mas não no soro, os níveis periféricos de BDNF são sempre aumentados após o tratamento com antipsicóticos, independentemente da resposta do paciente ao medicamento. Depois, queríamos verificar a especificidade dos níveis de BDNF no soro e plasma nos transtornos psiquiátricos maiores. Para isso, foi realizada uma metanálise comparativa de 99 estudos de BDNF no soro e plasma na esquizofrenia, transtorno bipolar e transtorno depressivo maior, e verificamos que os níveis periféricos de BDNF estão igualmente reduzidos em todas essas condições, mas que ele retorna ao normal durante a fase de remissão de transtorno bipolar e transtorno depressivo maior. Em conclusão, há evidências de que a esquizofrenia está relacionada com níveis alterados de BDNF periférico. Se estes níveis de BDNF estão causalmente relacionados com o desenvolvimento da esquizofrenia ou se eles são apenas um epifenômeno nesta patologia ainda precisa ser determinado. Além disso, os níveis de BDNF no soro e plasma são inespecíficos para a esquizofrenia, transtorno bipolar e transtorno depressivo maior, mas podem ser considerados um biomarcador de atividade de doença nessas condições. / It has been postulated that psychiatric disorders, including schizophrenia, are related with a lower expression of brain-derived neurotrophic factor (BDNF). In the last few years an increasing number of clinical studies assessing BDNF in serum and plasma of subjects with schizophrenia, bipolar disorder, and major depressive disorder have been published. The aims in this thesis were to verify if peripheral BDNF is decreased in SZ in tandem with positive and negative symptomatology, and if it increases subsequently in the course of antipsychotic treatment. For this, we conducted two distinct meta-analyses of peripheral BDNF in SZ including a total of 41 studies and more than 7,000 participants. Peripheral BDNF levels in serum and plasma are moderately reduced in persons with SZ when compared to controls following the first episode of psychosis, and this decrease is accentuated with the progression of the disorder. Mostly notably, the extent peripheral BDNF level decrease does not correlate with the severity of positive and negative symptoms. In plasma, but not serum, peripheral BDNF levels are always increased after antipsychotic treatment irrespective of the patient’s response to the medication After, we wanted to verify the specificity of serum and plasma BDNF levels in major psychiatric disorders. For this, we conducted a comparative meta-analysis of 99 studies of serum and plasma BDNF in schizophrenia, bipolar disorder, and major depressive disorder, and verified that peripheral BDNF levels are equally reduced in all these conditions, but that it returns to normal during the remission phase of bipolar disorder and major depressive disorder. In conclusion, there is compelling evidence that SZ is related to altered levels of peripheral BDNF. Whether these BDNF levels are causally related to the development of SZ or if they are merely a pathology epiphenomenon remains to be seen. In addition, serum and plasma BDNF levels are unspecific for schizophrenia, bipolar disorder and major depressive disorder, but can be considered a biomarker of disease activity in these conditions.

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A esquizofrenia é um transtorno mental que provoca a desorganização de diversos processos mentais. Trata-se de uma condição crônica com expressivo impacto em termos de sobrecarga pessoal e social. O tratamento medicamentoso contínuo é necessário para evitar recaídas e manter o paciente no melhor nível de funcionamento possível. Este estudo teve como objetivo compreender o significado da terapêutica medicamentosa para a pessoa com esquizofrenia, em sua perspectiva e na de seu familiar, e formular um modelo teórico sobre o fenômeno estudado. Para tanto, foi adotado como referencial teórico o Interacionismo Simbólico e, como referencial metodológico, a Teoria Fundamentada nos Dados. A pesquisa foi desenvolvida em um Serviço Ambulatorial de Clínica Psiquiátrica de um hospital universitário, um Núcleo de Saúde Mental e um CAPS II, localizados no interior do estado de São Paulo - Brasil. Pelo processo de amostragem teórica, foram selecionados para o estudo 36 pessoas com esquizofrenia e 36 familiares. A entrevista e a observação foram as principais estratégias utilizadas para a obtenção dos dados que foram coletados no período de 2008 a 2010. Os dados coletados foram transcritos e, posteriormente, analisados em três etapas: codificação aberta, axial e seletiva. Verificou-se que, ao ser acometido pela esquizofrenia, o paciente percebe-se \"vivendo dias difíceis\" e identifica no medicamento uma possibilidade de melhora. \"Pesando o custo-benefício do medicamento\" e \"identificando obstáculos e incentivos para o tratamento\" o paciente implementa estratégias \"agindo em busca de alívio\" para o sofrimento causado pela esquizofrenia ou pelo tratamento medicamentoso. Entretanto, esse indivíduo se julga \"permanecendo em um labirinto\", pois não encontra uma saída para livrar-se do transtorno e da necessidade da farmacoterapia. A experiência descrita se centraliza no fenômeno \"CONVIVENDO COM UMA AJUDA QUE ATRAPALHA\" que representa o significado da terapêutica medicamentosa para a pessoa com esquizofrenia. A teoria aqui apresentada fornece uma compreensão abrangente, contextualizada, motivacional e empática da realidade vivenciada pelo paciente. Desse modo, o presente estudo oferece subsídios para o planejamento da assistência a essa clientela e aponta elementos a serem investigados. / Schizophrenia is a mental disorder that provokes the disorganization of several mental processes. It is a chronic condition with considerable impact in terms of personal and social burden. Continuous medication treatment is needed to avoid relapses and maintain the patient at the best possible functioning level. This study aimed to understand the meaning of medication therapy for schizophrenia patients, from their own perspective and that of their relative, and to formulate a theoretical model for the study phenomenon. Therefore, Symbolic Interactionism was adopted as the theoretical framework, and Grounded Theory as the methodological framework. The research was developed at a Psychiatric Clinical Outpatient Service of a teaching hospital, a Mental Health Center and a CAPS II located in the interior of São Paulo State - Brazil. Through a theoretical sampling process, 36 schizophrenia patients and 36 relatives were selected for the study. Interview and observation were the main strategies used for data collection, between 2008 and 2010. The collected data were transcribed and later analyzed in three phases: open, axial and selective coding. It was verified that, when the schizophrenia affects them, the patients perceive that they are \"going through difficult times\" and identify the medication as a possibility for improvement. \"Weighing the cost-benefit of the medication\" and \"identifying treatment obstacles and incentives\", the patients put in practice strategies \"acting in search of relief\" for the suffering the schizophrenia or medication treatment causes. These patients, however, consider that they \"continue in a labyrinth\", as they do not find a way out to get rid of the disorder and the need for the drug therapy. The described experience centers on the phenomenon \"LIVING WITH HELP THAT BOTHERS\", which represents the meaning of the medication therapy for schizophrenia patients. The theory presented here provides a broad, contextualized, motivational and empathetic understanding of the reality these patients experience. Thus, this study offers support to plan care for these clients and appoints elements for further research.