A esclerose sistêmica (ES) é uma doença difusa do tecido conjuntivo caracterizada por anormalidades fibróticas, imunológicas e vasculares. O fator nuclear-kB (NF-kB), como um fator de transcrição essencial envolvido na regulação de respostas imunitárias, parece ser um bom candidato para estudos sobre a patogênese de doenças autoimunes, bem como a interleucina-10 (IL-10) e as quimiocinas, CXCL8 e CXCR2. Vários estudos demonstram o envolvimento dos genes CXCR2 e IL-10 na patogênese das doenças autoimunes. Acredita-se que combinações desses genes possam ser favoráveis para o desenvolvimento da ES, podendo seu conhecimento ser benéfico para o entendimento da patogênese da ES. O objetivo deste estudo é investigar o polimorfismo dos genes IL-10, CXCR2, CXCL8 e NFKB1 em um grupo de pacientes com ES, incluindo a forma difusa e limitada da doença. Nossos resultados confirmam a associação do fenótipo de alta produção (GCC + / GCC +) com risco aumentado para ES, mas não encontrou nenhuma correlação com polimorfismos do NF-KB. Nossos achados também sugerem um papel protetor da CXCL8 (- 251) A nos genótipos TT e TC do gene CXCR2 (+1208) e um risco aumentado do CXCL8 (-251) A em associação com o genótipo CC do CXCR2 (+1208) em pacientes com ES. Nenhuma diferença estatística no polimorfismo dos genes IL-10, CXCR2, CXCL8 e NFKB1 foram encontradas entre a forma difusa e a forma limitada. Estes resultados indicam um potencial papel do gene IL-10 e da combinação CXCR2/CXCL8 na patogênese da ES. / Systemic sclerosis (SSc) is a connective tissue disease characterized by fibrotic, immunological and vascular abnormalities. Nuclear factor-kB (NF-kB), as a key transcription factor involved in the regulation of immune responses, appears to be a good candidate for studies on the pathogenesis of autoimmune diseases, as well as the interleukin-10 (IL-10) polymorphism, and CXCL8 and CXCR2 chemokines. Several studies have demonstrated the involvement of genes CXCR2 and IL-10 in the pathogenesis of autoimmune diseases. It is believed that combinations of these genes may be favorable for the development of SSc, and this knowledge can contribute to the understanding of the pathogenesis of SSc. The objective of this study is to investigate the polymorphism of IL-10, CXCR2, CXCL8 and NFKB1 in a group of patients with SSc, including diffuse and limited subtypes of the disease. Our results confirm the association of high-producing phenotype (GCC/GCC) with increased risk for SSc, but found no correlation with NFKB1 polymorphisms. Our findings also suggest a protective role of CXCL8 (-251) A in the CXCR2 (+1208) TT and TC genotypes and an increased risk of CXCL8 (-251) A in association with the CXCR2 (+1208) CC genotype in SSc patients. No statistical difference in the polymorphism of IL-10, NFKB1, CXCR2 and CXCL8 were found between the diffuse and limited SSc. These results indicate a potential role of the IL-10 gene and the combination CXCR2/CXCL8 in the pathogenesis of SSc.

Introdução: A capilaroscopia periungueal (CPU) tem sido relacionada ao dano a órgãos-alvo na esclerose sistêmica (ES). No entanto, estudos relativos à gravidade das alterações da CPU com a mortalidade evidenciam resultados discrepantes. Este estudo tem como objetivo verificar associação da gravidade da microangiopatia periférica na CPU com o risco de morte na ES. Pacientes e métodos: Cento e setenta pacientes com ES foram prospectivamente avaliados e acompanhados em média de 9,3 anos. Além da avaliação clínica, os pacientes foram submetidos à sorologia, testes de função pulmonar, ecocardiograma e tomografia computadorizada pulmonar de alta resolução (TCAR). A perda capilar na CPU foi avaliada pelo escore avascular (EA), que varia de 0 a 3. O número médio de ectasias, megacapillaries e hemorragias por dedo também foi registrado. O modelo de Cox proporcional Uni e Multivariado foi utilizado para analisar a associação do escore avascular com o risco de morte através da associação Hazard ratio (HR). Resultados: Por análise de Cox univariada, o escore avascular associado à mortalidade foi estatisticamente significativo (HR = IC 1.54, 95%: 1.13-2.09, p = 0.006), mas outras variáveis capilaroscópicas (número de ectasias, megacapillaries e hemorragias por dedo) não foram (p> 0,40 para todos os testes). Após o ajuste para escore de pele, idade, sexo, origem étnica, e sinais de isquemia digital, a associação entre o escore avascular perdeu significância estatística (HR = 1.23, IC: 0.84-1.81, p = 0.276). Também não houve associação significativa do escore avascular quando ajustado para uma combinação de resultados de exames complementares. Conclusões: A gravidade da desvascularização na CPU está relacionada a um maior risco de mortalidade na ES; No entanto, a associação não é estatisticamente significativa após ajuste para outras variáveis clínicas e laboratoriais. Apesar do fato de não mostrar uma associação independente do EA com a mortalidade, consideramos que é útil na avaliação de pacientes com diagnóstico de esclerose sistêmica, uma vez que pode dar uma visão geral e confiável da gravidade da doença. / Introduction: The nailfold capillaroscopy (NCF) has been related to end-organ damage in Systemic sclerosis (SSc). However, studies relating the severity of NCF alterations with mortality have rendered mixed results. This study aims to verify the association of the severity of peripheral microangiopathy in the NFC with the risk of death in SSc. Patients and methods: One hundred and seventy SSc patients were prospectively evaluated and followed a mean of 9.3 years. Besides clinical evaluation, patients underwent serology, pulmonary function tests, Doppler echocardiography, and pulmonary high resolution computed tomography (HRCT). Capillary loss on NCF was evaluated using the avascular score (AS), ranging from 0 to 3. The mean number of ectasias, megacapillaries and hemorrhages per finger was also recorded; univariate and multivariate Cox proportional models were used to analyze the association of the AS with the risk of death using hazard ratios (HR). Results: By univariate Cox analysis, the AS was statistically significantly associated with mortality (HR = 1.54, 95% CI: 1.13 to 2.09, p = 0.006), but other capillaroscopic variables (number of ectasias, megacapillaries and hemorrhages per finger) were not (p> 0.40 for all tests). After adjustment for skin score, age, gender, ethnic background, and signs of digital ischemia, the association between the AS weakened and lost statistical significance (HR = 1.23, CI: 0.84 to 1.81, p=0.276). There was also no significant association of the avascular score when adjusted for a combination of results of complementary tests. Conclusions: The severity of devascularization on NCF is related to a higher risk of mortality in SSc; however, the association disappeared after adjustment for other clinical and laboratory variables. Despite the fact that we were not able to show an independent association of the AS with mortality, we consider it useful in the evaluation in patients diagnosed with systemic sclerosis, since it can give a general view and reliable view of the severity of the disease.

A esclerose sistêmica (ES) é uma doença difusa do tecido conjuntivo caracterizada por anormalidades fibróticas, imunológicas e vasculares. O fator nuclear-kB (NF-kB), como um fator de transcrição essencial envolvido na regulação de respostas imunitárias, parece ser um bom candidato para estudos sobre a patogênese de doenças autoimunes, bem como a interleucina-10 (IL-10) e as quimiocinas, CXCL8 e CXCR2. Vários estudos demonstram o envolvimento dos genes CXCR2 e IL-10 na patogênese das doenças autoimunes. Acredita-se que combinações desses genes possam ser favoráveis para o desenvolvimento da ES, podendo seu conhecimento ser benéfico para o entendimento da patogênese da ES. O objetivo deste estudo é investigar o polimorfismo dos genes IL-10, CXCR2, CXCL8 e NFKB1 em um grupo de pacientes com ES, incluindo a forma difusa e limitada da doença. Nossos resultados confirmam a associação do fenótipo de alta produção (GCC + / GCC +) com risco aumentado para ES, mas não encontrou nenhuma correlação com polimorfismos do NF-KB. Nossos achados também sugerem um papel protetor da CXCL8 (- 251) A nos genótipos TT e TC do gene CXCR2 (+1208) e um risco aumentado do CXCL8 (-251) A em associação com o genótipo CC do CXCR2 (+1208) em pacientes com ES. Nenhuma diferença estatística no polimorfismo dos genes IL-10, CXCR2, CXCL8 e NFKB1 foram encontradas entre a forma difusa e a forma limitada. Estes resultados indicam um potencial papel do gene IL-10 e da combinação CXCR2/CXCL8 na patogênese da ES. / Systemic sclerosis (SSc) is a connective tissue disease characterized by fibrotic, immunological and vascular abnormalities. Nuclear factor-kB (NF-kB), as a key transcription factor involved in the regulation of immune responses, appears to be a good candidate for studies on the pathogenesis of autoimmune diseases, as well as the interleukin-10 (IL-10) polymorphism, and CXCL8 and CXCR2 chemokines. Several studies have demonstrated the involvement of genes CXCR2 and IL-10 in the pathogenesis of autoimmune diseases. It is believed that combinations of these genes may be favorable for the development of SSc, and this knowledge can contribute to the understanding of the pathogenesis of SSc. The objective of this study is to investigate the polymorphism of IL-10, CXCR2, CXCL8 and NFKB1 in a group of patients with SSc, including diffuse and limited subtypes of the disease. Our results confirm the association of high-producing phenotype (GCC/GCC) with increased risk for SSc, but found no correlation with NFKB1 polymorphisms. Our findings also suggest a protective role of CXCL8 (-251) A in the CXCR2 (+1208) TT and TC genotypes and an increased risk of CXCL8 (-251) A in association with the CXCR2 (+1208) CC genotype in SSc patients. No statistical difference in the polymorphism of IL-10, NFKB1, CXCR2 and CXCL8 were found between the diffuse and limited SSc. These results indicate a potential role of the IL-10 gene and the combination CXCR2/CXCL8 in the pathogenesis of SSc.

A esclerose sistêmica (ES) é uma doença difusa do tecido conjuntivo caracterizada por anormalidades fibróticas, imunológicas e vasculares. O fator nuclear-kB (NF-kB), como um fator de transcrição essencial envolvido na regulação de respostas imunitárias, parece ser um bom candidato para estudos sobre a patogênese de doenças autoimunes, bem como a interleucina-10 (IL-10) e as quimiocinas, CXCL8 e CXCR2. Vários estudos demonstram o envolvimento dos genes CXCR2 e IL-10 na patogênese das doenças autoimunes. Acredita-se que combinações desses genes possam ser favoráveis para o desenvolvimento da ES, podendo seu conhecimento ser benéfico para o entendimento da patogênese da ES. O objetivo deste estudo é investigar o polimorfismo dos genes IL-10, CXCR2, CXCL8 e NFKB1 em um grupo de pacientes com ES, incluindo a forma difusa e limitada da doença. Nossos resultados confirmam a associação do fenótipo de alta produção (GCC + / GCC +) com risco aumentado para ES, mas não encontrou nenhuma correlação com polimorfismos do NF-KB. Nossos achados também sugerem um papel protetor da CXCL8 (- 251) A nos genótipos TT e TC do gene CXCR2 (+1208) e um risco aumentado do CXCL8 (-251) A em associação com o genótipo CC do CXCR2 (+1208) em pacientes com ES. Nenhuma diferença estatística no polimorfismo dos genes IL-10, CXCR2, CXCL8 e NFKB1 foram encontradas entre a forma difusa e a forma limitada. Estes resultados indicam um potencial papel do gene IL-10 e da combinação CXCR2/CXCL8 na patogênese da ES. / Systemic sclerosis (SSc) is a connective tissue disease characterized by fibrotic, immunological and vascular abnormalities. Nuclear factor-kB (NF-kB), as a key transcription factor involved in the regulation of immune responses, appears to be a good candidate for studies on the pathogenesis of autoimmune diseases, as well as the interleukin-10 (IL-10) polymorphism, and CXCL8 and CXCR2 chemokines. Several studies have demonstrated the involvement of genes CXCR2 and IL-10 in the pathogenesis of autoimmune diseases. It is believed that combinations of these genes may be favorable for the development of SSc, and this knowledge can contribute to the understanding of the pathogenesis of SSc. The objective of this study is to investigate the polymorphism of IL-10, CXCR2, CXCL8 and NFKB1 in a group of patients with SSc, including diffuse and limited subtypes of the disease. Our results confirm the association of high-producing phenotype (GCC/GCC) with increased risk for SSc, but found no correlation with NFKB1 polymorphisms. Our findings also suggest a protective role of CXCL8 (-251) A in the CXCR2 (+1208) TT and TC genotypes and an increased risk of CXCL8 (-251) A in association with the CXCR2 (+1208) CC genotype in SSc patients. No statistical difference in the polymorphism of IL-10, NFKB1, CXCR2 and CXCL8 were found between the diffuse and limited SSc. These results indicate a potential role of the IL-10 gene and the combination CXCR2/CXCL8 in the pathogenesis of SSc.

A esclerodermia sistêmica (ES) é caracterizada por fibrose da pele e órgãos internos, ativação imunológica e vasculopatia. Os modelos animais de ES sofrem com a falta de uma prova definitiva para o envolvimento vascular observado na doença humana. Um novo modelo induzido por colágeno do tipo V (COLV) reproduz muitas características da ES como fibrose e fenômenos imunológicos. No entanto, o estudo da vasculopatia ainda não foi abordado. O objetivo desse estudo foi investigar as alterações estruturais e funcionais das células endoteliais das artérias pulmonares do modelo de ES induzido pelo COLV, assim como determinar a doença pulmonar com ênfase especial no depósito de colágeno e síntese de RNAm de colágenos. Coelhos fêmeas Nova Zelândia (n = 8) foram imunizados com COLV humano emulsificado em adjuvante de Freund ou apenas com adjuvante de Freund (controle; n = 8). Após 7, 75 e 210 dias, os animais foram sacrificados e os pulmões foram analisados por microscopia eletrônica, hematoxilina e eosina, e marcações especiais incluindo imunomarcação para neovascularização (CD31), apoptose de células endoteliais (induzida pela caspase-3) e atividade endotelial (endotelina-1 e VEGF). A resposta vascular a acetilcolina (Ach) foi estudada em anéis de artéria pulmonar isolada. Para determinar o conteúdo de colágeno, expressão RNAm dos colágenos I, III e V e quantidade de colágeno (hidroxiprolina aminoácido específico), os pulmões foram submetidos a imunofluorescência, PCR em tempo real e análise bioquímica. Foi observado que os coelhos imunizados com COLV apresentaram um aumento progressivo de apoptose e atividade das células endoteliais a partir de 7 dias quando comparados aos coelhos controle (p 0,01). Em contrapartida, apenas aos 210 dias os coelhos imunizados com COLV apresentaram aumento significativo na neovascularização quando comparados com o grupo controle (p < 0,001). Coincidente com esses achados, a microscopia eletrônica mostrou alterações das células endoteliais caracterizada por apoptose, alterações degenerativas das organelas e tumefação citoplasmática. As células endoteliais pareciam estar destacadas da membrana basal. Os coelhos imunizados com COLV de 210 dias necessitaram de uma dose maior de Ach do que os controles para alcançar o relaxamento máximo de 50% (EC50) dos anéis de artéria pulmonar (p = 0,02). Por fim, foi observado que os coelhos de 210 dias imunizados com COLV apresentaram uma intensa expressão de COLV no interstício broncovascular, acompanhado de um aumento na expressão do RNAm (p < 0,001) quando comparado ao grupo controle. Os coelhos imunizados com COLV apresentaram uma maior quantidade de conteúdo de colágeno, quando comparados com os controles, nos diferentes tempos estudados (p < 0,01). Este estudo fornece evidência para a disfunção pulmonar do endotélio vascular em coelhos com ES induzida pelo COLV. As alterações observadas, nesse estudo, reforçam o papel do endotélio como evento patogênico primário na ES. Desta forma, o modelo ES induzido pelo COLV pode fornecer informações importantes sobre a patogênese da doença humana / The hallmarks of systemic sclerosis (SSc) are fibrosis of skin and internal organs, immune activity and vasculopathy. Animal models of SSc suffer from lack of a definitive evidence for vascular involvement observed in human disease. A novel model induced by collagen type V (COLV) reproduces many features of SSc, however vascular study has not been addressed. The aim of the present study was therefore evaluate pulmonary arteries for structural and functional alterations in endothelial cells in the COLV-induced SSc model, as well as determine the lung disease with special emphasis on collagen deposition and mRNA collagen synthesis. Female New Zealand rabbits (n = 8) were immunized with human COLV/Freund´s adjuvant or Freund´s adjuvant alone (control; n = 8). After 7, 75 and 210 days, the animals were sacrificed and the lungs were examined by electron microscopy, hematoxylin&eosin and special stains including immunostaining for neovascularization (CD31), endothelial cells apoptosis (caspase-3 induced) and endothelial activity (endothelin-1 and VEGF). Vascular response to acetylcholine (Ach) on isolated pulmonary artery rings was evaluated. To determine collagen content, mRNA expressions of COL I, III and V, and the quantity of collagen-specific amino acid hydroxyproline, the lungs were submitted to immunofluorescence, real-time qPCR and biochemical examination. The COLV rabbits demonstrated an endothelial cells apoptosis and activity compared to control rabbits starting at day-7 (p 0.01). A significant increase in neovascularization was observed only in the COLV-rabbits at day-210 (p < 0,001). Coincident with these findings, the electron microscopy revealed extensive endothelial cells abnormalities characterized by apoptosis, degenerative organelle changes and cytoplasmic tumefaction. Endothelial cells appeared to be detached from the basement membrane. Ach dose required to achieve 50% maximum relaxation (EC50) of pulmonary artery rings was increased in COLV rabbits at day-210 (p = 0.02). The content of hydroxyproline was increased in COLV rabbits compared with that observed in control rabbits, at the different days studied (p < 0,01). Ultimately, the COLV rabbits at 210-day showed an intense expression of COLV in the bronchovascular interstitium, followed by a markedly up-regulation of COLV mRNA (p < 0.001) as compared to controls. This study provides evidence for pulmonary vascular endothelial cell dysfunction in rabbits with COLV-induced SSc. The findings of this study reinforce the role of endothelial cells as a primary pathogenic event in SSc. The COLV model may provide insight into the pathogenesis of human disease

OBJETIVO: Diversos estudos demonstraram que pacientes com Esclerose Sistêmica possuem capacidade aeróbia reduzida. É relevante avaliar se o exercício aeróbio é seguro e eficaz para estes pacientes. MÉTODO: Sete pacientes com Esclerose Sistêmica e sete controles saudáveis participaram de um programa de oito semanas, que consistiu em atividade aeróbia de intensidade moderada duas vezes por semana. RESULTADOS: Pacientes e controles apresentaram aumento significativo no pico de consumo de oxigênio, e foram capazes de executar uma intensidade de exercício significativamente maior em relação ao pré-teste. O grupo Esclerose Sistêmica demonstrou aumento na saturação de oxigênio no pico do exercício. O escore de Rodnan foi similar antes e após a intervenção, e as úlceras digitais e o fenômeno de Raynaud permaneceram estáveis. CONCLUSÃO: O exercício aeróbio foi seguro e eficaz para pacientes com Esclerose Sistêmica, portanto, aumentar a capacidade aeróbia é uma meta possível no tratamento desta doença. / OBJECTIVES: Several studies have established that Systemic Sclerosis patients have a reduced exercise capacity. It is relevant to evaluate whether aerobic exercise consists in a safe and effective intervention for these patients. METHODS: Seven Systemic Sclerosis patients and seven healthy sedentary controls were enrolled in an eight-week program consisting of moderate intensity aerobic exercise twice a week. RESULTS: Systemic Sclerosis patients and controls had a significant improvement in their peak oxygen consumption and were able to perform a significantly higher exercise intensity when compared to baseline. Systemic sclerosis group improved peak exercise oxygen saturation. Rodnan score was similar before and after the intervention. Digital ulcers and Raynauds phenomenon remained stable. CONCLUSIONS: Aerobic exercise was safe and effective in patients with Systemic Sclerosis, therefore increasing aerobic capacity is a feasible goal in the management of this disease.

Introdução: A doença intersticial pulmonar (DIP) é uma forma de acometimento visceral grave pela esclerose sistêmica (ES), correspondendo na atualidade à principal causa de mortalidade pela doença. Atualmente, a tomografia computadorizada de alta resolução pulmonar (TCAR) é considerada o padrão-ouro no seu diagnóstico. Estudos recentes têm proposto diversos algoritmos clínicos para a predição diagnóstica e prognóstica da DIP-ES, objetivando ampliar sua detecção precoce e auxiliar na determinação de sua evolução e prognóstico. Objetivo: Testar os algoritmos clínicos propostos na literatura na predição diagnóstica e prognóstica na DIP-ES, estimar sua prevalência e avaliar a associação da extensão do acometimento pulmonar na TCAR com mortalidade em uma coorte de pacientes com ES. Métodos: Estudo de coorte prospectivo, incluindo 177 pacientes com ES recrutados no período de abril de 2000 a abril de 2009, avaliados através de entrevista, exame físico, exames laboratoriais, provas de função pulmonar e TCAR. Algoritmos clínicos (A, B e C), combinando dados da ausculta pulmonar, radiografia de tórax e capacidade vital forçada (CVF), foram aplicados para o diagnóstico de diferentes extensões da pneumopatia intersticial na TCAR. Curvas de Kaplan-Meier e Regressão de Cox uni e multivariada foram utilizadas para analisar a associação dos algoritmos e da extensão de DIP na TCAR com a mortalidade. Resultados: A prevalência estimada de DIP na TCAR do baseline foi de 57,1% e 79 pacientes (44,6%) morreram em uma mediana de 11,1 anos de seguimento. Para identificação de DIP com extensão ≥10 e ≥20% na TCAR, todos os algoritmos apresentaram uma alta sensibilidade (>89%) e um likelihoodratio negativo muito baixo (<0,16). Para fins prognósticos, sobrevida foi reduzida para todos os algoritmos, com destaque para o algoritmo C, o qual identifica DIP considerando a presença de crepitantes na ausculta pulmonar, alterações na radiografia de tórax ou CVF <80% (HR 3,47; IC 95% 1,62-7,42). Pacientes com doença extensa como proposto por Goh e Wells (extensão >20% na TCAR ou, em casos indeterminados, CVF <70%) apresentam uma significativa redução na sobrevida (HR 3,42; IC 95% 2,12-5,52). Sobrevida não foi diferente entre pacientes com extensão ≥10 ou ≥20% na TCAR e análise de mortalidade em 10 anos sugere que extensão >10% na TCAR apresenta uma boa capacidade preditiva para mortalidade, embora não haja um ponto de corte claro a partir do qual ocorra um maior incremento na mortalidade. Conclusão: Algoritmos clínicos apresentam uma alta sensibilidade e um likelihood ratio negativo muito baixo para o diagnóstico de extensões de DIP com relevância clínica e prognóstica (≥10 e ≥20%) e foram fortemente associados com mortalidade. Assim sendo, a utilização desses algoritmos pode evitar a necessidade de realização de TCAR em alguns casos. / Introduction: Interstitial lung disease (ILD) is a form of severe visceral involvement by systemic sclerosis (SSc) and currently is the primary cause of death by disease. Thoracic high-resolution computed tomography (HRCT) is considered the gold standard for diagnosis. Recent studies have proposed several clinical algorithms to predict the diagnosis of SSc-ILD, aiming to expand its early detection and estimate prognosis. Objective: To test the clinical algorithms to predict the presence and prognosis of SSc-ILD, to estimate the prevalence of SSc-ILD, and to evaluate the association of extent of ILD with mortality in a cohort of SSc patients. Methods: Prospective cohort study, including 177 SSc patients assessed by clinical evaluation, laboratory tests, pulmonary function tests, and HRCT. Clinical algorithms, combining lung auscultation, chest radiography and % predicted forced vital capacity (FVC), were applied for the diagnosis of different extents of ILD on HRCT. Univariate and multivariate Cox proportional models were used to analyze the association of algorithms and the extent of ILD on HRCT with the risk of death using hazard ratios (HR). Results: The prevalence of ILD was 57.1% on baseline HRCT and 79 patients died (44.6%) in a median follow-up of 11.1 years. For identification of ILD with extent ≥10 and ≥20% on HRCT, all algorithms presented a high sensitivity (>89%) and a very low negative likelihood ratio (<0.16). For prognosis, survival was decreased for all algorithms, especially the algorithm C (HR 3.47, 95% CI 1.62-7.42), which identified the presence of ILD based on crackles on lung auscultation, findings on chest X-ray or FVC <80%. Extensive disease as proposed by Goh and Wells (extent of ILD >20% on HRCT or, in indeterminate cases, FVC <70%) had a significantly higher risk of death (HR 3.42, 95% CI 2.12 to 5.52). Survival was not different between patients with extent of 10 or 20% of ILD on HRCT, and analysis of 10-year mortality suggested that a threshold of 10% may also have a good predictive value for mortality. However, there is no clear cutoff above which mortality is sharply increased. Conclusion: Clinical algorithms had a good diagnostic performance for extent of SSc-ILD on HRCT with clinical and prognostic relevance (≥10 and ≥20%), and were also strongly related to mortality. Therefore, they probably could be used to obviate the requirement of HRCT in some cases.

OBJETIVO: Diversos estudos demonstraram que pacientes com Esclerose Sistêmica possuem capacidade aeróbia reduzida. É relevante avaliar se o exercício aeróbio é seguro e eficaz para estes pacientes. MÉTODO: Sete pacientes com Esclerose Sistêmica e sete controles saudáveis participaram de um programa de oito semanas, que consistiu em atividade aeróbia de intensidade moderada duas vezes por semana. RESULTADOS: Pacientes e controles apresentaram aumento significativo no pico de consumo de oxigênio, e foram capazes de executar uma intensidade de exercício significativamente maior em relação ao pré-teste. O grupo Esclerose Sistêmica demonstrou aumento na saturação de oxigênio no pico do exercício. O escore de Rodnan foi similar antes e após a intervenção, e as úlceras digitais e o fenômeno de Raynaud permaneceram estáveis. CONCLUSÃO: O exercício aeróbio foi seguro e eficaz para pacientes com Esclerose Sistêmica, portanto, aumentar a capacidade aeróbia é uma meta possível no tratamento desta doença. / OBJECTIVES: Several studies have established that Systemic Sclerosis patients have a reduced exercise capacity. It is relevant to evaluate whether aerobic exercise consists in a safe and effective intervention for these patients. METHODS: Seven Systemic Sclerosis patients and seven healthy sedentary controls were enrolled in an eight-week program consisting of moderate intensity aerobic exercise twice a week. RESULTS: Systemic Sclerosis patients and controls had a significant improvement in their peak oxygen consumption and were able to perform a significantly higher exercise intensity when compared to baseline. Systemic sclerosis group improved peak exercise oxygen saturation. Rodnan score was similar before and after the intervention. Digital ulcers and Raynauds phenomenon remained stable. CONCLUSIONS: Aerobic exercise was safe and effective in patients with Systemic Sclerosis, therefore increasing aerobic capacity is a feasible goal in the management of this disease.

A esclerodermia sistêmica (ES) é caracterizada por fibrose da pele e órgãos internos, ativação imunológica e vasculopatia. Os modelos animais de ES sofrem com a falta de uma prova definitiva para o envolvimento vascular observado na doença humana. Um novo modelo induzido por colágeno do tipo V (COLV) reproduz muitas características da ES como fibrose e fenômenos imunológicos. No entanto, o estudo da vasculopatia ainda não foi abordado. O objetivo desse estudo foi investigar as alterações estruturais e funcionais das células endoteliais das artérias pulmonares do modelo de ES induzido pelo COLV, assim como determinar a doença pulmonar com ênfase especial no depósito de colágeno e síntese de RNAm de colágenos. Coelhos fêmeas Nova Zelândia (n = 8) foram imunizados com COLV humano emulsificado em adjuvante de Freund ou apenas com adjuvante de Freund (controle; n = 8). Após 7, 75 e 210 dias, os animais foram sacrificados e os pulmões foram analisados por microscopia eletrônica, hematoxilina e eosina, e marcações especiais incluindo imunomarcação para neovascularização (CD31), apoptose de células endoteliais (induzida pela caspase-3) e atividade endotelial (endotelina-1 e VEGF). A resposta vascular a acetilcolina (Ach) foi estudada em anéis de artéria pulmonar isolada. Para determinar o conteúdo de colágeno, expressão RNAm dos colágenos I, III e V e quantidade de colágeno (hidroxiprolina aminoácido específico), os pulmões foram submetidos a imunofluorescência, PCR em tempo real e análise bioquímica. Foi observado que os coelhos imunizados com COLV apresentaram um aumento progressivo de apoptose e atividade das células endoteliais a partir de 7 dias quando comparados aos coelhos controle (p 0,01). Em contrapartida, apenas aos 210 dias os coelhos imunizados com COLV apresentaram aumento significativo na neovascularização quando comparados com o grupo controle (p < 0,001). Coincidente com esses achados, a microscopia eletrônica mostrou alterações das células endoteliais caracterizada por apoptose, alterações degenerativas das organelas e tumefação citoplasmática. As células endoteliais pareciam estar destacadas da membrana basal. Os coelhos imunizados com COLV de 210 dias necessitaram de uma dose maior de Ach do que os controles para alcançar o relaxamento máximo de 50% (EC50) dos anéis de artéria pulmonar (p = 0,02). Por fim, foi observado que os coelhos de 210 dias imunizados com COLV apresentaram uma intensa expressão de COLV no interstício broncovascular, acompanhado de um aumento na expressão do RNAm (p < 0,001) quando comparado ao grupo controle. Os coelhos imunizados com COLV apresentaram uma maior quantidade de conteúdo de colágeno, quando comparados com os controles, nos diferentes tempos estudados (p < 0,01). Este estudo fornece evidência para a disfunção pulmonar do endotélio vascular em coelhos com ES induzida pelo COLV. As alterações observadas, nesse estudo, reforçam o papel do endotélio como evento patogênico primário na ES. Desta forma, o modelo ES induzido pelo COLV pode fornecer informações importantes sobre a patogênese da doença humana / The hallmarks of systemic sclerosis (SSc) are fibrosis of skin and internal organs, immune activity and vasculopathy. Animal models of SSc suffer from lack of a definitive evidence for vascular involvement observed in human disease. A novel model induced by collagen type V (COLV) reproduces many features of SSc, however vascular study has not been addressed. The aim of the present study was therefore evaluate pulmonary arteries for structural and functional alterations in endothelial cells in the COLV-induced SSc model, as well as determine the lung disease with special emphasis on collagen deposition and mRNA collagen synthesis. Female New Zealand rabbits (n = 8) were immunized with human COLV/Freund´s adjuvant or Freund´s adjuvant alone (control; n = 8). After 7, 75 and 210 days, the animals were sacrificed and the lungs were examined by electron microscopy, hematoxylin&eosin and special stains including immunostaining for neovascularization (CD31), endothelial cells apoptosis (caspase-3 induced) and endothelial activity (endothelin-1 and VEGF). Vascular response to acetylcholine (Ach) on isolated pulmonary artery rings was evaluated. To determine collagen content, mRNA expressions of COL I, III and V, and the quantity of collagen-specific amino acid hydroxyproline, the lungs were submitted to immunofluorescence, real-time qPCR and biochemical examination. The COLV rabbits demonstrated an endothelial cells apoptosis and activity compared to control rabbits starting at day-7 (p 0.01). A significant increase in neovascularization was observed only in the COLV-rabbits at day-210 (p < 0,001). Coincident with these findings, the electron microscopy revealed extensive endothelial cells abnormalities characterized by apoptosis, degenerative organelle changes and cytoplasmic tumefaction. Endothelial cells appeared to be detached from the basement membrane. Ach dose required to achieve 50% maximum relaxation (EC50) of pulmonary artery rings was increased in COLV rabbits at day-210 (p = 0.02). The content of hydroxyproline was increased in COLV rabbits compared with that observed in control rabbits, at the different days studied (p < 0,01). Ultimately, the COLV rabbits at 210-day showed an intense expression of COLV in the bronchovascular interstitium, followed by a markedly up-regulation of COLV mRNA (p < 0.001) as compared to controls. This study provides evidence for pulmonary vascular endothelial cell dysfunction in rabbits with COLV-induced SSc. The findings of this study reinforce the role of endothelial cells as a primary pathogenic event in SSc. The COLV model may provide insight into the pathogenesis of human disease

Introdução: A doença intersticial pulmonar (DIP) é uma forma de acometimento visceral grave pela esclerose sistêmica (ES), correspondendo na atualidade à principal causa de mortalidade pela doença. Atualmente, a tomografia computadorizada de alta resolução pulmonar (TCAR) é considerada o padrão-ouro no seu diagnóstico. Estudos recentes têm proposto diversos algoritmos clínicos para a predição diagnóstica e prognóstica da DIP-ES, objetivando ampliar sua detecção precoce e auxiliar na determinação de sua evolução e prognóstico. Objetivo: Testar os algoritmos clínicos propostos na literatura na predição diagnóstica e prognóstica na DIP-ES, estimar sua prevalência e avaliar a associação da extensão do acometimento pulmonar na TCAR com mortalidade em uma coorte de pacientes com ES. Métodos: Estudo de coorte prospectivo, incluindo 177 pacientes com ES recrutados no período de abril de 2000 a abril de 2009, avaliados através de entrevista, exame físico, exames laboratoriais, provas de função pulmonar e TCAR. Algoritmos clínicos (A, B e C), combinando dados da ausculta pulmonar, radiografia de tórax e capacidade vital forçada (CVF), foram aplicados para o diagnóstico de diferentes extensões da pneumopatia intersticial na TCAR. Curvas de Kaplan-Meier e Regressão de Cox uni e multivariada foram utilizadas para analisar a associação dos algoritmos e da extensão de DIP na TCAR com a mortalidade. Resultados: A prevalência estimada de DIP na TCAR do baseline foi de 57,1% e 79 pacientes (44,6%) morreram em uma mediana de 11,1 anos de seguimento. Para identificação de DIP com extensão ≥10 e ≥20% na TCAR, todos os algoritmos apresentaram uma alta sensibilidade (>89%) e um likelihoodratio negativo muito baixo (<0,16). Para fins prognósticos, sobrevida foi reduzida para todos os algoritmos, com destaque para o algoritmo C, o qual identifica DIP considerando a presença de crepitantes na ausculta pulmonar, alterações na radiografia de tórax ou CVF <80% (HR 3,47; IC 95% 1,62-7,42). Pacientes com doença extensa como proposto por Goh e Wells (extensão >20% na TCAR ou, em casos indeterminados, CVF <70%) apresentam uma significativa redução na sobrevida (HR 3,42; IC 95% 2,12-5,52). Sobrevida não foi diferente entre pacientes com extensão ≥10 ou ≥20% na TCAR e análise de mortalidade em 10 anos sugere que extensão >10% na TCAR apresenta uma boa capacidade preditiva para mortalidade, embora não haja um ponto de corte claro a partir do qual ocorra um maior incremento na mortalidade. Conclusão: Algoritmos clínicos apresentam uma alta sensibilidade e um likelihood ratio negativo muito baixo para o diagnóstico de extensões de DIP com relevância clínica e prognóstica (≥10 e ≥20%) e foram fortemente associados com mortalidade. Assim sendo, a utilização desses algoritmos pode evitar a necessidade de realização de TCAR em alguns casos. / Introduction: Interstitial lung disease (ILD) is a form of severe visceral involvement by systemic sclerosis (SSc) and currently is the primary cause of death by disease. Thoracic high-resolution computed tomography (HRCT) is considered the gold standard for diagnosis. Recent studies have proposed several clinical algorithms to predict the diagnosis of SSc-ILD, aiming to expand its early detection and estimate prognosis. Objective: To test the clinical algorithms to predict the presence and prognosis of SSc-ILD, to estimate the prevalence of SSc-ILD, and to evaluate the association of extent of ILD with mortality in a cohort of SSc patients. Methods: Prospective cohort study, including 177 SSc patients assessed by clinical evaluation, laboratory tests, pulmonary function tests, and HRCT. Clinical algorithms, combining lung auscultation, chest radiography and % predicted forced vital capacity (FVC), were applied for the diagnosis of different extents of ILD on HRCT. Univariate and multivariate Cox proportional models were used to analyze the association of algorithms and the extent of ILD on HRCT with the risk of death using hazard ratios (HR). Results: The prevalence of ILD was 57.1% on baseline HRCT and 79 patients died (44.6%) in a median follow-up of 11.1 years. For identification of ILD with extent ≥10 and ≥20% on HRCT, all algorithms presented a high sensitivity (>89%) and a very low negative likelihood ratio (<0.16). For prognosis, survival was decreased for all algorithms, especially the algorithm C (HR 3.47, 95% CI 1.62-7.42), which identified the presence of ILD based on crackles on lung auscultation, findings on chest X-ray or FVC <80%. Extensive disease as proposed by Goh and Wells (extent of ILD >20% on HRCT or, in indeterminate cases, FVC <70%) had a significantly higher risk of death (HR 3.42, 95% CI 2.12 to 5.52). Survival was not different between patients with extent of 10 or 20% of ILD on HRCT, and analysis of 10-year mortality suggested that a threshold of 10% may also have a good predictive value for mortality. However, there is no clear cutoff above which mortality is sharply increased. Conclusion: Clinical algorithms had a good diagnostic performance for extent of SSc-ILD on HRCT with clinical and prognostic relevance (≥10 and ≥20%), and were also strongly related to mortality. Therefore, they probably could be used to obviate the requirement of HRCT in some cases.