CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / A cistite hemorrÃgica (CH) à um fenÃmeno inflamatÃrio frequentemente associado à quimioterapia com oxazafosforinas. Trata-se de uma resposta inflamatÃria inata à aÃÃo da AcroleÃna (ACR), metabÃlito hepÃtico comum à Ifosfamida (IFO) e à ciclofosfamida (CTX). O papel da resposta ao recrutamento de receptores toll-like (TLR) e do estÃmulo por TNF-α e IL-1β com envolvimentto de iNOS e COX-2 tem sido demonstrado neste fenÃmeno. Estudos recentes demonstram que a Pentraxina 3 (PTX3) assume papel de mediador inflamatÃrio em modelos de resposta inflamatÃria inata in vivo, sobretudo relacionada ao recrutamento de TLR. Desta forma, o presente estudo pretende investigar o possÃvel envolvimento de PTX3 na patogÃnese da CH induzida por ifosfamida em camundongos. Para isso, foi realizada quantificaÃÃo de RNAm por RT-PCR para PTX3 e IL-1β em camundongos C57/ BL6 tratados com ifosfamida e salina. Em seguida, o modelo experimental da CH induzida por ifosfamida foi reproduzido em grupos de camundongos com hiperexpressÃo e nocauteados para PTX3 em comparaÃÃo com os respectivos controles do tipo selvagem e com grupos controle tratados com salina para posterior obtenÃÃo dos pesos vesicais Ãmidos (PVU), realizaÃÃo de anÃlise histomorfomÃtrica, imunohistoquÃmica e quantificaÃÃo de RNAm por RT-PCR para PTX3, IL-1β, TNF-α e iNOS. Os animais transgÃnicos e seus controles foram sacrificados com tempos de 3h e 12h apÃs o tratamento, enquanto os nocauteados e seus controles foram sacrificados com 12 horas do tratamento. Finalmente, a CH em animais C57/ BL6 foi modulada com o prÃ-tratamento com Talidomida, Pentoxifilina, MESNA, Amifostina e Aminoguanidina para a posterior marcaÃÃo imunohistoquÃmica com PTX3, IL-1β, TNF-α e iNOS. Observou-se que o RNAm de PTX3 està cerca de 70 vezes mais expresso em animais com CH, contra uma razÃo de expressÃo de 10 para IL-1β. Animais trangÃnicos para PTX3 tÃm reduÃÃo inicial da resposta inflamatÃria com expressÃo inferior de PTX3 e TNF-α e expressÃo aumentada de iNOS e intensificaÃÃo da inflamaÃÃo ao tempo de 12 horas, com expressÃo superior dos mediadores. NÃo houve diferenÃas significativas de intensidade da CH em animais KO em relaÃÃo aos controles. A modulaÃÃo da CH por talidomida e MESNA produziu reduÃÃo importante sobre a expressÃo de PTX3, enquanto a inibiÃÃo da CH por amifostina nÃo teve reduÃÃo expressiva da pentraxina. Em conjunto, estes dados apontam para um envolvimento inequÃvoco de PTX3 na fisiopatologia da inflamaÃÃo inata em modelo de CH murino com Ãntima relaÃÃo coma expressÃo de TNF-α / The Hemorrhagic Cystitis (HC) is an inflammatory reaction usually associated with Cancer Chemotherapy with Oxazaphosphorines. It is an innate inflammatory response to vesical irritation by Acrolein, an hepatic metabolite of the treatment with Iphosphamide and Cyclophosphamide. The role of toll-like receptor (TLR) engagement and TNF-α and IL-1β expression and the involvement of iNOS and COX-2 in the pathogenesis has been well demonstrated in a murine model of HC. Recent data configure pentraxin 3 (PTX3) as an inflammatory mediator in several experimental models of innate immune response in vivo, with a straight relation with TLR engagement. Because of that, this study looks at the involvement of PTX3 in the pathogenesis of iphosphamideâinduced HC in mice. For this purpose, the mRNA to PTX3 and IL-1β t was quantified by RT-PCR in groups of C57BL6 mice treated with Iphosphamide or Saline. After that, groups of transgenic and Knock-Out mice to PTX3 and its respectives wild-type controls were treated with Iphosphamide or saline with intention to measure the Bladder Wet Weight (BWW), histomorphometric scores and Immunohistochemistry and RT-PCR to PTX3, IL-1β, TNF-α e iNOS analysis. The transgenic mice and its controls were killed in 3h and 12h after the treatment, while the PTX3 KO and its controls were killed after 12 hours. Finally, the experimental HC was modulated by pretreatment with Talidomide, Pentoxiphiline, MESNA, Amifostine and Aminoguanidine and the bladders submitted to immunohistochemistry assay (PTX3, TNF-α, IL-1β and iNOS). By RT-PCR quantification, mRNA for PTX3 was expressed 70 times more in mice treated with iphosphamide than in controls, while IL-1β RNAm had an expression rate of 10 times. PTX3 transgenic mice had initial reduction of the inflammatory response with less expression of PTX3 and TNF-α and greater expression of iNOS. In the other hand, after 12 hours, the PTX3 transgenic mice had more inflammatory signs with superior expression of all the mediators. There was no difference between the PTX3 KO mice and its controls in the HC intensity although differences between groups were seen in cytokines expression. Talidomide and MESNA produced substantial reduction on the PTX3 expression, the same was seen to TNF-α, while the amifostine marked inhibition of HC had low effect on PTX3 expression. These data as a whole, point to an unequivocal involvement of PTX3 in the pathogenesis of innate inflammatory response of HC in mice with close relation with TNF-α engagement

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-10-18T12:20:57Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AtividadeAntiplasmodialModelagem.pdf: 2404946 bytes, checksum: f50c8e09794716ea2356ae20dc9b113b (MD5) / Approved for entry into archive by Irvana Coutinho (irvana@ufpa.br) on 2017-11-03T14:56:45Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AtividadeAntiplasmodialModelagem.pdf: 2404946 bytes, checksum: f50c8e09794716ea2356ae20dc9b113b (MD5) / Made available in DSpace on 2017-11-03T14:56:45Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AtividadeAntiplasmodialModelagem.pdf: 2404946 bytes, checksum: f50c8e09794716ea2356ae20dc9b113b (MD5) Previous issue date: 2008 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A malária é uma infecção causada pelo Plasmodium sp. e pode ser grave, se não tratada precocemente. Ela acomete importante fração da humanidade e tem profundo impacto sanitário mundial. Estima-se que 3,3 bilhões de pessoas estejam expostas ao risco de transmissão. Um dos problemas inerentes à infecção é o progressivo aumento da resistência do parasito aos antimaláricos. Nesse contexto, fazem-se necessários estudos para o desenvolvimento de novas alternativas quimioterápicas. Muitas substâncias têm atividade antiplasmodial comprovada, como as chalconas. Entretanto, as propriedades fisico-químicas dessas moléculas, que são importantes para suas ações biológicas, não estão bem estabelecidas. Neste trabalho, foi realizada a modelagem molecular e avaliada a atividade antiplasmodial de duas chalconas (HBR1 e LH2) e quatro derivados de chalconas (GH3, IV4, LCH1 e LCH3). Para isso, foram determinadas: as concentrações inibitórias em 50% do crescimento do P. falciparum in vitro e as propriedades físico-químicas das substâncias, como HOMO, LUMO, potencial eletrostático, C log P, energia de hidratação, polarizabilidade e volume molecular, através de cálculos virtuais. Os resultados dos valores calculados foram correlacionados com a atividade biológica, a fim de se identificar parâmetros químicos que possam influenciar a ação antiplasmodial. As concentrações inibitórias em 50% do crescimento do P. falciparum variaram de 0,2 a 1,7 μM, sendo que estes valores foram menores do que os descritos na literatura. O estudo da correlação entre as atividades biológicas e as propriedades fisico-químicas mostraram parâmetros determinantes de atividade biológica, como LUMO, potencial eletrostático, C log P e energia de hidratação, que podem auxiliar na seleção de moléculas mais ativas contra o P. falciparum. Assim, essas propriedades moleculares podem ser utilizadas no planejamento racional de novas chalconas e/ou derivados com atividade antiplasmodial. / Malaria is an infection caused by Plasmodium sp. and It can be serious, if not treated precociously. It affects significant fraction of humanity and has profound health impact worldwide. It is estimated that 3.3 billion people are exposed to the risk of transmission. One of the problems of the infection is the growing emergence of parasite resistance to antimalarial drugs. In this context, studies are needed to develop new alternative chemotherapy. Many substances, such as the chalcones, have had their antiplasmodial activity proven. However, the physicochemical properties of these molecules, which are important for biological actions, are not well established. In this work, molecular modeling was performed and the antiplasmodial activity was evaluated of two chalcones (HBR1, and LH2) and four derivatives of chalcones (GH3, IV4, LCH1, and LCH3). For that, we determined the drug concentration inhibitory of 50% of the growth of P. falciparum in vitro as well as the physicochemical properties of derivatives of chalcones as HOMO, LUMO, electrostatic potential, C log P, hydration energy, polarizability and molecular volume through virtual calculations. The results of the calculated values were correlated with the biological activity in order to identify chemical parameters that can influence the antiplasmodial action. The inhibitory concentrations in 50% of the growth of P. falciparum ranged from 0,2 to 1,7 M, and these values were smaller than described them in the literature. The study of the correlation between the biological activities and the physicochemical properties showed determinating parameters for the biological activity, as LUMO, electrostatic potential, C log P and hydration energy, which may help in the selection of molecules more active against P. falciparum. Thus, these molecular properties can be used in the rational planning of new chalcones and/or derivatives with antiplasmodial activity.

Submitted by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2015-02-09T17:43:43Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22974 bytes, checksum: 99c771d9f0b9c46790009b9874d49253 (MD5) Dissertacao_IntensificacaoComportamentoAnsiedade.pdf: 965220 bytes, checksum: a80564a45b42482d8611ce52d7e7f125 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva (arosa@ufpa.br) on 2015-02-10T12:19:50Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22974 bytes, checksum: 99c771d9f0b9c46790009b9874d49253 (MD5) Dissertacao_IntensificacaoComportamentoAnsiedade.pdf: 965220 bytes, checksum: a80564a45b42482d8611ce52d7e7f125 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-02-10T12:19:50Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22974 bytes, checksum: 99c771d9f0b9c46790009b9874d49253 (MD5) Dissertacao_IntensificacaoComportamentoAnsiedade.pdf: 965220 bytes, checksum: a80564a45b42482d8611ce52d7e7f125 (MD5) Previous issue date: 2014 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / O crescente consumo de bebidas com elevado teor de cafeína pode resultar no aparecimento de sintomas provenientes do transtorno de ansiedade induzida por essa droga. Atualmente, tem-se utilizado a cafeína como um indutor farmacológico do comportamento tipo ansiedade e essa indução pode facilitar a melhor compreensão da relação entre alterações comportamentais e os mecanismos de ação envolvidos nesse efeito, portanto o presente trabalho propôs que a via nitrérgica poderia ser um mecanismo chave para explicar os efeitos comportamentais produzidos pela cafeína e que esses efeitos poderiam ser revertidos por um antioxidante, logo, no presente trabalho nós tivemos como objetivo avaliar o possível efeito do L-NAME e do α-tocoferol no comportamento tipo ansiedade ampliado pela cafeína nos testes de preferência claro/escuro (PCE) e distribuição vertical eliciada pela novidade (DVN) em Daniorerio. Foram utilizados peixes da espécie Daniorerio(n=178) subdivididos nos seguintes grupos experimentais: SAL – salina 0,9%; CAF – cafeína 100 mg/kg; DMSO – dimetilsulfóxido 0,1%; L-NAME - (N -Nitro-L-arginina-metil éster hidrocloreto) 10 mg/kg; TF – α-tocoferol 1 mg/kg (receberam apenas uma injeção por i.p); SAL + SAL; DMSO + SAL; SAL + CAF; L-NAME + SAL; L-NAME +CAF; TF + CAF (receberam duas injeções seguidas, uma injeção de cada substância na forma de cotratamento, por i.p). Os animais foram submetidos ao teste de preferência claro/escuro e de distribuição vertical eliciada pela novidade. Todos os testes foram filmados e os vídeos foram avaliados utilizando o X-PLO-RAT. Os dados foram expressos em média ± erro padrão. Foi aplicado o teste de normalidade utilizando o teste Shapiro-Wilk e o teste paramétrico ANOVA de uma via com pós-teste Tukey, considerando significativos valores com p<0,05. Nós demonstramos que o α-tocoferol na dose de 1 mg/kg reverteu todos os parâmetros do comportamento tipo ansiedade ampliado pela cafeína nos testes de PCE e do DVN e esse efeito foi semelhante ao observado quando administrado um inibidor da enzima óxido nítrico sintase (NOS), L-NAME. Portanto, o presente trabalho demonstrou pela primeira vez que o efeito comportamental ampliado pela cafeína no teste escotáxico e no DVN pode ser modulado pelo sistema nitrérgico e que o α-tocoferol reverte esse efeito comportamental induzido pela cafeína de forma total. / The growing consumption of beverages with high caffeine content can result in the appearance of symptoms from anxiety disorder induced by this drug. Currently, it has been used as a pharmacological caffeine inductor anxiety-like behavior and this induction may help facilitate better understanding of the relationship between behavioral changes and the mechanisms involved in this effect. Therefore, this study proposed that the nitrergic pathway could be a key mechanism to explain the behavioral effects produced by caffeine and that these effects could be reversed by an antioxidant, hence, the present work we had to evaluate the possible effect of L –NAME and - tocopherol expanded in anxiety-like behavior by caffeine in light/dark preference (LDP) test and novel tank dividing (NTD) test in Daniorerio. Zebrafish fish species (N=178) used were divided into the following experimental groups: SAL - 0.9% saline; CAF - Caffeine 100 mg/kg; DMSO - dimethylsulfoxide 0.1% ; L-NAME - (N -nitro -L - arginine methyl ester hydrochloride) 10 mg/kg; TF - -tocopherol 1 mg/kg (received only one injection by i.p.); SAL + SAL; DMSO + SAL; SAL + CAF , L-NAME + SALT , L-NAME + CAF ; TF + CAF, received two followed injections, one injection of each substance in the form of co-treatment, by i.p. The animals were submitted to the light/dark preference test and novel tank dividing test. All tests were filmed and the videos were evaluated using X-PLO-RAT. Data were expressed as mean ± SEM. The normality test was applied using the Shapiro-Wilk test and the ANOVA parametric test one-way with Tukey post-hoc, with the significance level set at p<0.05. The - tocopherol at a dose of 1 mg/kg, reversed all anxiety-like behavior parameters expanded by caffeine in LDP and NTD tests and this effect was similar to that observed when given one inhibitor of the enzyme nitric oxide synthase (NOS), L- NAME. Therefore, this study first demonstrated that the behavioral effect magnified by caffeine in scotaxis test and DVN test can be modulated by the nitrergic pathway and that the -tocopherol reverses completely this anxiety-like behavioral effect induced by caffeine.

Submitted by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2015-06-08T17:13:02Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_ExposicaoConcentracaoSubletal.pdf: 1719211 bytes, checksum: 64e13c368ada463d2fc33aa27b42debb (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva (arosa@ufpa.br) on 2015-06-17T16:05:56Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_ExposicaoConcentracaoSubletal.pdf: 1719211 bytes, checksum: 64e13c368ada463d2fc33aa27b42debb (MD5) / Made available in DSpace on 2015-06-17T16:05:56Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_ExposicaoConcentracaoSubletal.pdf: 1719211 bytes, checksum: 64e13c368ada463d2fc33aa27b42debb (MD5) Previous issue date: 2015 / FAPESPA - Fundação Amazônia de Amparo a Estudos e Pesquisas / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O mercúrio é um metal que se destaca dos demais por se apresentar líquido em temperatura e pressão normais. Este xenobiótico se apresenta como a maior fonte de poluição em várias partes do mundo e tem como característica ser altamente tóxico ao Sistema Nervoso Central (SNC). O despejo é na forma líquida diretamente no solo e leito dos rios. Este metal pesado é complexado com vários elementos presentes no solo ou sedimentos sendo convertido à metilmercúrio (MeHg) pela microbiota aquática. O MeHg apresenta a capacidade de se acumular ao longo da cadeia trófica, um evento conhecido como biomagnificação, o qual afeta diretamente a vida humana. Nesse sentido, a Região Amazônica se destaca por possuir todos os componentes necessários para a manutenção do ciclo biogeoquímico do mercúrio, além de populações cronicamente expostas a este metal pesado, sendo este fato considerado um problema de saúde pública. Tem-se conhecimento que este xenobiótico após a exposição aguda a altas doses promove desordens relacionadas ao surgimento de processos degenerativos no SNC, entretanto, os efeitos a baixas concentrações ainda não são totalmente conhecidos. Nesse sentido, se destacam as células gliais que atuam como mediadores no processo de neurotoxicidade desse metal, principalmente em baixas concentrações. Apesar de este tipo celular exibir um importante papel no processo de intoxicação mercurial, a ação deste metal sobre as células glias é pouco conhecida, principalmente sobre o genoma e a proliferação celular. Desta forma, este trabalho se propõe a avaliar o efeito da exposição a este xenobiótico em baixa concentração sobre o material genético e a proliferação celular em células da linhagem glial C6. As avaliações bioquímica (atividade mitocondrial – medida pelo ensaio de MTT –) e morfofuncional (integridade da membrana – avaliada pelo ensaio com os corantes BE e AA –) confirmaram a ausência de morte celular após a exposição ao metal pesado na concentração de 3 μM por um intervalo de 24 horas. Mesmo sem promover processos de morte celular, o tratamento com esta concentração subletal de MeHg foi capaz de aumentar significativamente os níveis dos marcadores de genotoxicidade (fragmentação do DNA, formação de micronúcleos, pontes nucleoplásmica e brotos nucleares). Ao mesmo tempo, foi possível observar uma alteração no ciclo celular através do aumento do índice mitótico e uma mudança no perfil do ciclo celular com aumento da população celular nas fases S e G2/M, sugerindo um aprisionamento nessa etapa. Esta mudança no ciclo celular, provocada por 24h de exposição ao MeHg, foi seguida de uma redução no número de células viáveis e confluência celular 24h após a retirada do MeHg e substituição do meio de cultura, além do aumento no tempo de duplicação da cultura do mesmo. Este estudo demonstrou pela primeira vez que a exposição ao metilmercúrio em concentração baixa e subletal é capaz de promover eventos genotóxicos e distúrbios na proliferação celular em células de origem glial. / Mercury is a metal that stands out from the rest for present liquid under normal temperature and pressure. This xenobiotic is the largest source of pollution in many parts of the world and has been characterized toxic to the central nervous system (CNS). After dumping in liquid form directly into soil and riverbed, this heavy metal complex with various organic elements or it is converted to methylmercury (MeHg) by aquatic microbiota. The MeHg can move up the food chain, an event known as biomagnification, which directly affects human life. Thereby, the Amazon stands out for having all the components necessary for the maintenance of biogeochemical cycle of mercury as well as populations chronically exposed with this heavy metal. And this metal is considered a public health problem. It is well known that this xenobiotic after acute exposure to high doses promotes disorders related to the emergence of degenerative processes in the CNS, however, the effects at low concentrations are not yet fully described. Despite this cell type play an important role in the mercury intoxication process, the role of this metal on glial cells is not well known, especially on the genome and cell proliferation. Thus, this study aimed to evaluate the effect of exposure to this xenobiotic at low concentration on DNA and cell proliferation in C6 glial lineage cells. The biochemical (mitochondrial activity - measured by MTT assay -) and morphofunctional evaluations (membrane integrity - measured by the assay with dyes and AA BE -) confirmed the absence of cell death after exposure to heavy metals in a concentration of 3 μM for 24 hours. Even without causing cell death processes, the treatment with sublethal concentration of MeHg that was able to significantly increase the levels of markers of genotoxicity (DNA fragmentation, micronuclei, nuclear nucleoplasmic bridges and nuclear bud). At the same time, it was possible to observe a change in the cell cycle by increasing the mitotic index and a change in the cell cycle profile with increased cell population in S and G2 / M phases, suggesting an arrest cell cycle arrest. This change in cell cycle caused by MeHg exposure was followed by number of viable cells and cell confluence decrease, 24 hours after the withdrawal of MeHg of culture medium. The C6 cell line culture in addition showed an increase on doubling time parameter. This study demonstrates for the first time exposure to methylmercury low and sublethal concentration can promote genotoxic events and disturbances in cell proliferation in glial cell origin.

A nanomedicina aborda o uso de nanopartículas direcionadas ao sítio de ação como plataformas para construção de imagens e agentes terapêuticos contra o câncer e outras doenças humanas. Em particular, as nanopartículas de ouro (AuNps) já demonstraram ser eficientes para o diagnóstico e terapia. O interesse pelo desenvolvimento das AuNps deve-se as suas extraordinárias propriedades físicas e químicas resultantes do efeito de seu tamanho em escala nano, de possuir uma superfície de fácil modificação e pelo ouro radioativo ser um emissor &#61543; e &#946; (198Au; E= 0,411 MeV, &#946;máx = 0,96 MeV; T1/2 = 2,69 dias), tendo como vantagem a possibilidade de ser aplicado como instrumento de diagnóstico molecular para tomografia de emissão de fóton único (SPECT) utilizando apenas uma pequena quantidade de ouro radioativo. Neste trabalho foram sintetizadas AuNps, cuja superfície foi funcionalizada com um polímero biocompatível (polietilenoglicol modificado ) e com o ácido fólico, afim de, torná-las furtivas e específicas a tumores que superexpressam receptores de folato. As técnicas de Espalhamento Dinâmico de Luz (DLS), potencial zeta (&#61562; ), Microscopia Eletrônica de Transmissão (MET) e Espectroscopia de absorção UV-Visível foram empregadas para caracterização do tamanho e da geometria das nanopartículas, além de confirmar sua ligação ao Tiol-PEG e Tiol-PEG-Folato. Os resultados de MET e UV-Vísivel mostraram a formação de AuNps dispersas com tamanhos entre 8 a 12 nm com forte absorção entorno de 520 nm, referente ao máximo de ressonância plasmônica de superfície. Resultados de DLS mostraram um diâmetro hidrodinâmico de 10 e 14 nm. Os valores de potencial das dispersões preparadas (pH ~ 5,0 a 6,0) variaram entre -16,2 e -42,1 mV, indicando suspensões coloidais estáveis. Para determinarmos a concentração real de ouro nas amostras, as mesmas passaram pelo processo de ativação neutrônica no reator nuclear TRIGA MARK I IPR-R1 do CDTN/CNEN de Belo Horizonte. Estudos de biocompatibilidade in vitro e in vivo das amostras foram realizados demonstrando que as mesmas possuem baixa toxicidade nos modelos utilizados. Foi avaliada também a internalização das nanopartículas de ouro funcionalizadas com Tiol-PEG-Folato-FITC em células que superexpressam receptores de folato. Verificou-se que as nanopartículas são capazes de penetrar na célula, distribuindo-se pelo citoplasma e núcleo. De acordo com os resultados obtidos, pode-se concluir que foram produzidas nanopartículas de ouro dispersas, furtivas e específicas para tumores que superexpressam folato.

Submitted by Irvana Coutinho (irvana@ufpa.br) on 2012-10-25T14:03:37Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_DiagnosticoCitologicoMolecular.pdf: 701891 bytes, checksum: 1fd18558ff7e2c6eacda50e75a158382 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva(arosa@ufpa.br) on 2012-10-25T18:00:16Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_DiagnosticoCitologicoMolecular.pdf: 701891 bytes, checksum: 1fd18558ff7e2c6eacda50e75a158382 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-10-25T18:00:16Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_DiagnosticoCitologicoMolecular.pdf: 701891 bytes, checksum: 1fd18558ff7e2c6eacda50e75a158382 (MD5) Previous issue date: 2010 / O HPV (Papilomavírus humano) foi apontado pela OMS (Organização Mundial de Saúde - WHO) como principal fator de risco para o desenvolvimento do câncer de colo uterino, tornando-se assim um importante e gravíssimo problema de saúde pública, especialmente nos países subdesenvolvidos ou em desenvolvimento. A precocidade das atividades sexuais, múltiplos parceiros e sexo casual, o tabagismo, a imunossupressão (por exemplo, na população de pacientes aidéticos), gravidez, doenças sexualmente transmissíveis prévias como herpes e clamídia, além do não cumprimento das medidas já adotadas como prevenção de Doenças Sexualmente Transmissíveis (DST), como por exemplo, o simples uso de preservativos, está reconhecidamente associado à incidência da infecção por HPV. Essa pesquisa teve como objetivo avaliar o desempenho diagnóstico das metodologias de citologia convencional (Exame de Papanicolau) em relação à citologia em base líquida, além de determinar a prevalência dos genótipos 16 e 18 do HPV em mulheres sem efeito citopático compatível com HPV e relacionar a presença de quadros inflamatórios, associados ou não ao HPV, com dados epidemiológicos como idade, escolaridade, condição sociocultural de mulheres provenientes do município de Barcarena – Pará – Brasil. Para tanto, participaram deste estudo, voluntariamente, 50 mulheres atendidas na Unidade de Saúde de Barcarena – Pará, através de campanha para coleta de Exame de Papanicolau como método de prevenção de câncer do colo do útero. Estas mulheres receberam informações referentes a todos os procedimentos realizados pelo corpo de saúde deste estudo e aos resultados desta pesquisa e somente após as voluntárias terem assinado o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, as mesmas foram incluídas para as coletas de amostras. As análises e os resultados dos testes de citologia de base líquida e convencional foram realizados segundo a Classificação de Bethesda e revisados cegamente por dois citopatologistas. Para a análise estatístca foi utilizado o teste exato de Fisher e o "Screening Test" visando determinar a especificidade/ sensibilidade dos métodos, considerando significativo o valor de p ≤ 0,05. Como resultado, observamos que o uso da citologia de base líquida tem demonstrado uma série de vantagens em relação à citologia convencional. No diagnóstico molecular (PCR) foram observadas ocorrências de HPV dos tipos 16 e 18 em 10% das mulheres atendidas. Dentre os casos que apresentaram PCR positivo para os tipos 16 ou 16/18 a maioria das mulheres tinham 27,4 anos de idade em média; com maior escolaridade; que exercem atividades domésticas e rurais; e com ocorrências de co-infecção por agentes infecciosos causadores de outras doenças sexualmente transmissíveis. Os resultados obtidos neste estudo reforçam a importância da manutenção de campanhas gratuitas de prevenção do câncer de colo do útero como uma medida preventiva no combate desta doença, principalmente no Estado do Pará onde, provavelmente, o perfil epidemiológico da doença está associado às grandes distâncias que as mulheres de comunidades ribeirinhas têm que percorrer para realizar este exame de forma gratuita; ao tipo de atividade econômica da região; ao preconceito local ainda existente com o exame; e ao grau de dificuldade de implementação de ações efetivas de retorno das pacientes às consultas médicas após a obtenção do resultado do exame e mesmo o encaminhamento para diagnóstico molecular dos casos positivos para lesões do tipo ASC-H e NIC I, II e III. / HPV (human papillomavirus) was appointed by the WHO (World Health Organization - WHO) as the main risk factor for developing cervical cancer, thus becoming an important and very serious public health problem, especially in underdeveloped countries or under development. The early sexual activity, multiple partners and casual sex, smoking, immunosuppression (eg, the population of AIDS patients), pregnancy, sexually transmitted diseases like herpes and chlamydia prior, in addition to non-compliance with the measures already taken to prevent Sexually Transmitted Diseases (STDs), such as the simple use of condoms is admittedly associated with the incidence of HPV infection. This research aimed to evaluate the diagnostic performance of the methodologies of conventional cytology (Pap test) compared to liquid based cytology, and to determine the prevalence of genotypes 16 and 18 of HPV in women without HPV cytopathic effect compatible with and relate to presence of inflammatory conditions, or not associated with HPV, with epidemiological data such as age, education, socio-cultural condition of women from the municipality of Barcarena - Pará - Brazil. To do so, in this study voluntarily, 50 women attended at the Health Unit Barcarena - Brazil, through the campaign to collect Pap test as a method of preventing cancer of the cervix. These women were informed about all procedures performed by the body of this health study and the results of this search and only after the volunteers have signed the Deed of Consent, they were included for sampling. The analysis and test results of liquid based cytology and conventional were performed according to the Bethesda Classification and reviewed blindly by two pathologists. For the analysis statistic was used Fisher's exact test and the "Screening Test" to determine the specificity / sensitivity of the methods, considering the significant value of p ≤ 0.05. Our results indicate that the use of liquid based cytology has demonstrated a number of advantages over conventional cytology. In molecular diagnostics (PCR) were observed occurrences of HPV types 16 and 18 in 10% of women attended. Among the cases that were PCR positive for types 16 and 16/18 most of the women were 27.4 years old on average, with more schooling, performing household chores and rural areas, and with instances of co-infection by infectious agents cause other sexually transmitted diseases. The results of this study reinforce the importance of maintaining free campaigns to prevent cervical cancer as a preventive measure in combating this disease, especially in Pará State, where, probably, the epidemiological profile of disease is associated with the large distances that women in river communities have to travel to perform this test free of charge, the type of economic activity in the region, the local bias still exists with the test, and the degree of difficulty of implementing effective return of patients to medical appointments after obtaining the test result and the same routing for molecular diagnosis of positive cases for type lesions ASC-H and CIN I, II and III.

Made available in DSpace on 2016-08-19T17:47:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ANILDES IRAN PEREIRA SOUSA.pdf: 116617 bytes, checksum: 14ba38e42bfb1dbd3eba6477cff88f65 (MD5) Previous issue date: 2008-04-16 / The babassu mesocarp (Orbignya phalerata, Arecaceae) is popularly used in Maranhão, northeast of Brazil, as food and as medicine. It was the aim of this work to evaluate the effect of the babassu mesocarp extract (BME) on the biochemical parameters in mice bearing Ehrlich Ascitic tumor. C3H/HePas (N = l0 for group) with age of 120 and 240 days, were treated orally with BME (2mg/mL) during 15 or 30 days. At the end of this period the animals received, by intraperitoneal route, l06 cells of Ehrlich tumor. The animals were sacrificed ten days after the tumor implantation, when it was obtained the serum and the tumoral cells. The total number of tumoral cells was quantified in Neubauer chamber with aid of an optic microscope. The concentration of cholesterol, LDL, HDL, VLDL, triglicérides, total proteins and albumin was determined in serum, by colorimetric assay. The oral treatment with BME significantly increases on the number of tumoral cells. BME also affect the lipidic profile due to a strong reduction on the concentration of total cholesterol and HDL, LDL fractions. It was also observed a significant increase on the triglycerides concentration. Besides, the values of VLDL and total proteins were larger than the control in animals treated with EAB. Based on this, it is reasonable to propose that the reduction of cholesterol seems to be increased the tumor virulence. Additionally it was observed that BME induced a variable effect on blood biochemistry. Those results altogether makes BME unfeasible for using in the treatment of tumors with the same characteristics of the Ehrlich ascitic tumor. / O mesocarpo de babaçu (Orbignya phalerata, Arecaceae) é popularmente usado no Maranhão, nordeste do Brasil, como alimento e medicamento. Esse trabalho avaliou o efeito do tratamento com extrato bruto aquoso do mesocarpo de babaçu (EAB) na bioquímica sanguinea de camundongos C3H/HePas que desenvolveram o tumor de Ehrlich. Camundongos C3H/HePas (n= l0 por grupo), com idade de 120 e 240 dias, receberam, via oral, ad libitum, EAB (2mg/mL) durante 15 ou 30 dias. Em seguida ao último dia do tratamento os animais receberam, via intraperitoneal, l06 células de tumor de Ehrlich. Os animais foram sacrificados dez dias após a implantação do tumor, quando foram obtidos o soro e as células tumorais. As células foram quantificadas em câmara de Neubauer com auxílio de microscópio ótico de luz comum e o soro foi utilizado para determinar, por ensaios colorimétricos, a concentração de colesterol, triglicérides, proteínas totais e albumina. O tratamento com EAB induziu aumento significativo no número de células tumorais em camundongos C3H/HePas. A determinação do perfil lipídico mostrou que o tratamento com EAB resultou na redução da concentração de colesterol total e das frações HDL, LDL e no aumento da concentração de triglicérides . Além disso, os valores de VLDL e de proteínas totais foram maiores do que o controle em animais tratados previamente com EAB. Assim, é possível concluir que o tratamento oral com EAB aumenta a invasividade do tumor, possivelmente por reduzir a concentração de colesterol. Adicionalmente, o consumo de EAB tem efeitos variáveis sobre alguns parâmetros bioquímicos do sangue, dependendo da idade e do tempo de tratamento, o que inviabiliza o seu uso no tratamento de tumores com as mesmas características do tumor ascítico de Ehrlich.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Campylobacter jejuni e Campylobacter coli sÃo importantes agentes etiolÃgicos de doenÃa diarrÃica na populaÃÃo mundial. A infecÃÃo por Campylobacter sp. à usualmente identificada por cultivo microbiolÃgico que leva aproximadamente 72 horas para identificaÃÃo do gÃnero. Nosso objetivo principal foi pesquisar a prevalÃncia de C. jejuni e C. coli em populaÃÃo infantil, com idade entre 2-36 meses, da Ãrea urbana de Fortaleza/CE, Brasil, em estudo do tipo epidemiolÃgico observacional caso-controle, utilizando, como ferramenta de detecÃÃo, a reaÃÃo em cadeia da polimerase (PCR). Outros objetivos consistiram em: investigar o impacto nutricional da infecÃÃo (casos) ou da colonizaÃÃo (controles) por Campylobacter sp.; determinar a presenÃa de trÃs genes de virulÃncia para a toxina citoletal distensora (CDT) de C. jejuni e avaliar a ocorrÃncia de inflamaÃÃo intestinal nas infecÃÃes causadas por Campylobacter sp. A populaÃÃo estudada consistiu de 83 casos e 83 controles, sendo os casos, crianÃas com histÃrico de diarrÃia nos 14 dias pregressos à seleÃÃo para o estudo. Foram avaliados parÃmetros sÃcio-econÃmicos atravÃs de questionÃrio epidemiolÃgico. Medidas antropomÃtricas foram coletadas para determinaÃÃo de escores-z no intuito de avaliar o perfil nutricional das crianÃas. A detecÃÃo de Campylobacter nas amostras congeladas foi realizada por ensaio imuno-enzimÃtico (ELISA) e PCR. Pela PCR tambÃm investigamos a presenÃa dos genes cdtA, cdtB e cdtC da CDT de C. jejuni. A avaliaÃÃo da inflamaÃÃo intestinal foi realizada pela pesquisa de lactoferrina fecal (LFF), atravÃs de ELISA semiquantitativa. Foi detectado, por PCR, C. jejuni em 9,6% dos casos (8/83) e 7,2% dos controles (6/83). C. coli foi detectado em 6,0% dos casos (5/83) e 1,2% dos controles (1/83). Os genes cdtA, cdtB e cdtC foram encontrados em 50% das amostras hipO+ (7/14). Houve diferenÃa significativa (p<0,05) dos escores WAZ e WHZ entre casos e controles portadores de C. jejuni, sendo que casos portadores apresentaram mÃdia inferior de WAZ e WHZ, quando comparados com os controles portadores. No grupo Casos, os portadores de C. jejuni apresentavam valor mÃdio de WHZ inferior ao valor mÃdio apresentado pelos casos nÃo-portadores. Mais de 80,0% das crianÃas estudadas apresentaram inflamaÃÃo intestinal caracterizada por elevados nÃveis de LFF, independente da presenÃa de diarrÃia e Campylobacter sp. Em conclusÃo, nossos achados corroboram dados da literatura cientÃfica relacionados à prevalÃncia de C. jejuni e C. coli na populaÃÃo infantil, existÃncia de portadores assintomÃticos e associaÃÃo entre a detecÃÃo do microorganismo e desnutriÃÃo. AlÃm disso, nossos dados apontam para ocorrÃncia de variabilidade genÃtica dentre as cepas de C. jejuni detectadas na populaÃÃo estudada em relaÃÃo à presenÃa ou ausÃncia dos genes de CDT. / Campylobacter jejuni and Campylobacter coli are important etiologic agents of worldwide diarrheal disease. Campylobacter sp. infection is usually identified by a 72 hour microbiological culture that identifies the genus of the responsible organism. Our main goal was to investigate the prevalence of C. jejuni and C. coli in children, aged 2-36 months, from urban Fortaleza, CE, Brazil, in an observational epidemiological case-control study using, as a tool of detection, the polymerase chain reaction (PCR). Our other goals were to investigate the nutritional impact of infection (cases) or colonization (controls) for Campylobacter sp., to determine the presence of three virulence genes of C. jejuni cytolethal distending toxin (CDT), and to evaluate the occurrence of inflammation in intestinal infections caused by Campylobacter sp. The study population consisted of 83 cases and 83 controls, where the cases consisted of children with a history of diarrhea in the 14 days prior to selection for the study. We assessed socioeconomic parameters through an epidemiological questionnaire. Anthropometric measurements were collected to determine z-score parameters for assessing the nutritional status of the children. Detection of Campylobacter from frozen samples was performed by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and PCR. Also, using PCR technology, we investigated the presence of C. jejuni genes cdtA, cdtB and cdtC. Intestinal inflammation was assessed by semi-quantitative ELISA detection of fecal lactoferrin (LFF). PCR technology detected C. jejuni in 9.6% of the cases (8/83) and 7.2% of the controls (6/83), while C. coli was detected in 6.0% of the cases (5/83) and 1.2% of the controls (1/83). CDT genes were found in 50% of hipO+ samples (7/14). There was a significant difference (p <0.05) in the weight for age z-scores (WAZ) and the weight for height z-scores (WHZ) between case and control carriers of C. jejuni, where case carriers showed lower average WAZ and WHZ than control carriers. Moreover, in the case group, carriers of C. jejuni showed a lower WHZ average than that of non-carrier cases of C. jejuni. More than 80.0% of the children studied had intestinal inflammation characterized by high levels of LFF regardless of the presence of diarrhea and Campylobacter sp. In conclusion, our findings corroborate data in the scientific literature related to the prevalence of C. jejuni and C. coli in pediatric populations, the existence of asymptomatic carriers and an association between the detection of the microorganism and malnutrition. In addition, our data suggest a genetic variability among the strains of C. jejuni detected in the study population, related to presence o absence of CDT genes.

Submitted by Cleide Dantas (cleidedantas@ufpa.br) on 2014-03-07T11:50:15Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_PapelOxidoNitrico.pdf: 1177312 bytes, checksum: 3e68e77c84db988c269f620ff0cec7eb (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva (arosa@ufpa.br) on 2014-04-28T13:18:35Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_PapelOxidoNitrico.pdf: 1177312 bytes, checksum: 3e68e77c84db988c269f620ff0cec7eb (MD5) / Made available in DSpace on 2014-04-28T13:18:35Z (GMT). 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Atualmente duas hipóteses principais são apontadas como potencializadoras na patogênese. Uma, que a MC é causa da superprodução de NO, produzido pela Óxido Nítrico Sintase Neuronal (nNOS), após um quadro de hipóxia. Outra, diz que a MC é a causa da resposta exacerbada do sistema imunológico com produção de NO pela Óxido Nítrico Sintase Induzida (iNOS), presente nos macrófagos quando ativados pro determinantes antigênicos. Devido grande relevância da doença e dificuldade em enteder a patologia, modelos experimentais têm sido estabelecidos com a finalidade de esclarecer vias potenciais da evolução para MC, dentre eles o modelo de malária aviária causada pelo Plasmodium gallinaceum. Pouco se sabe sobre o seu papel do NO em modelos de malária aviária, principalmente devido inexistência de marcadores específicos para avaliar expressão das enzimas de síntese. Diante disso é importante estabelecer protocolos de purificação da iNOS de galinhas para a produção de um possível marcador. Para tanto se faz necessário investigar o papel do NO durante a malária aviária, em modelo experimental in vivo e in vitro, com linhagens de macrófagos de galinha HD11. Animais infectados com P. gallinaceum tratados com aminoguanidina (AG), um inibidor da produção de NO, tiveram maior sobrevida, além de menores níveis de nitrito no plasma e em macrófagos derivados de monócitos do sangue periférico, sugerindo a inibição da iNOS. Nos experimentos in vitro, células HD11 tratadas com LPS mostraram produção aumentada de NO, inferindo aumento na expressão e atividade da iNOS. Na separação proteica, observamos padrões diferentes que podem ser associados a uma elevada expressão da iNOS nos macrófagos ativados com LPS. Esse estudo proporcionará o melhor entendimento do modelo de malária aviária em galinhas, incluindo a cerebral, e envolvimento do sistema nitrérgico em galinhas infectadas com P. gallinaceum. / Malaria is a severe infectious disease caused by parasites of the genus Plasmodium that infect different types of vertebrate’s hosts and is responsible for a huge number of deaths. The severe Malaria can lead to death and involves different pathophysiological signs as well as anemia and inflammation. Experimental models are necessary to improve the knowledge about mechanisms involved at the pathogenesis of the disease and the developing new protocols of treatment. Chickens infected with P. gallinaceum are a good model of malaria due to phylogenetic relatedness with human Plasmodium and because both species presents common clinical signs as cerebral malaria. The Nitric Oxide (NO) is an important effector molecule, but little is known about their role in malaria on chickens, meanly due to the lack of specific markers to evidence the NO production in this model. It is known that chickens infected with P. gallinaceum has a high mortality and causes an overproduction of nitrite by macrophages. The animals, when treated with aminoguanidine (AG), an inhibitor of inducible oxide nitric synthase (iNOS), showed a higher level of parasitemia. However, the rate of survivor was superior, beyond the clinical manifestations, as milder anemia. It is necessary to achieve a better comprehension about physiological aspects of avian malaria with the inhibition of NO’s production by the AG. In the context , the present study aims to investigate NOS activity and the role of NO during the avian malaria infection, with in vivo models, using P. gallinaceum as pathological agent , and in vitro with chicken’s macrophage of HD11 strain. This research will give a better understanding of avian malaria in chickens, including cerebral, and the involvement of nitrergic system in infected chickens.

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-06-28T21:56:04Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_MonitoramentoReacoesAdversas.pdf: 742370 bytes, checksum: 6667fc62896e732678806682bf64cf14 (MD5) / Approved for entry into archive by Irvana Coutinho (irvana@ufpa.br) on 2017-06-29T12:17:09Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_MonitoramentoReacoesAdversas.pdf: 742370 bytes, checksum: 6667fc62896e732678806682bf64cf14 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-29T12:17:09Z (GMT). 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Com o intuito de reduzir este problema e minimizar as reações adversas, a OMS, em 2006, recomendou um novo esquema terapêutico: 2RHZE (Fase intensiva) e 4RH (Fase de manutenção), o qual foi adotado pelo Brasil em 2010. Porém, a ocorrência de reações adversas que requeiram a interrupção do tratamento não foi estimada com o novo esquema terapêutico, o que justifica a realização deste estudo que objetivou analisar a ocorrência de reações adversas em sujeitos com tuberculose em uso do novo esquema terapêutico de tratamento (Izoniazida, Rifampicina, Etambutol, Pirazinamida). Um estudo longitudinal prospectivo envolvendo 57 sujeitos com diagnóstico clínico, laboratorial e radiológico de tuberculose. As provas de função renal (ureia e creatinina) e hepática (AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubinas e gama GT) foram realizadas a cada mês do tratamento. No estudo, a doença acometeu mais indivíduos do sexo masculino, com baixa escolaridade, que faziam uso de tabaco e álcool e independente da faixa etária. Houve elevação dos valores de uréia nos dois últimos meses de tratamento, porém a creatinina mostrou-se normal durante o tratamento. Em relação à avaliação da função hepática, foram observadas flutuações nos parâmetros bioquímicos analisados, contudo se mantiveram no intervalo de normalidade. Destaca-se que um sujeito desenvolveu quadro de doença colestática, a qual regrediu com a interrupção do tratamento. O diagnóstico precoce, somado ao tratamento imediato, possibilita ao paciente um resultado eficaz no combate à tuberculose, uma vez que mantém os parâmetros bioquímicos sem grandes alterações, permitindo uma melhor adesão e melhora do quadro clínico do paciente. / Tuberculosis is an infectious disease that despite the effective prophylactic and therapeutic resources is one of the most serious problems of global public health. In 2014, there were 67,966 new cases of the disease in Brazil, with the highest incidence rate in the states of Amazonas, Rio de Janeiro, Acre, Pernambuco, Mato Grosso and Pará. Three factors contribute to continuity of tuberculosis in Brazil: the HIV pandemic the development of multiresistant strains and failure of BCG. The lack of adherence to treatment is one of the main reasons the spread of resistance. In order to reduce this problem and minimize adverse reactions, WHO in 2006 recommended a new regimen: 2RHZE (intensive phase) and 4R (maintenance phase), which was adopted by Brazil in 2010. However, adverse reactions requiring discontinuation of treatment has not been estimated with the new regimen, which justifies this study aimed to analyze the occurrence of adverse events in subjects with tuberculosis in the use of new treatment regimen (Isoniazid, Rifampin, Ethambutol, Pyrazinamide). A prospective longitudinal study of 57 subjects with clinical diagnosis, laboratory and radiological tuberculosis. The renal function tests (urea and creatinine) and liver (AST, ALT, alkaline phosphatase, bilirubin and gamma GT) were performed every month of treatment. In the study, Disease affected more males with low education, who used tobacco and alcohol and regardless of age. There were increasing urea values in the last two months of treatment, but creatinine was normal during treatment. Regarding the assessment of liver function, fluctuations were observed in biochemical parameters analyzed, but remained in the normal range. It is noteworthy that a subject has developed framework of cholestatic liver disease, which resolved upon discontinuation of treatment. Early diagnosis, coupled with immediate treatment enables the patient an effective outcome in the fight against tuberculosis, as it keeps the biochemical parameters without major changes, allowing for a better adherence and clinical improvement of the patient.