L’asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires. C’est une maladie complexe et hétérogène, présentant un large spectre de manifestations cliniques dans lequel l’âge de début joue un rôle important. L’asthme résulte de nombreux facteurs génétiques et environnementaux et des interactions entre ces facteurs.Afin d’identifier de nouveaux gènes de susceptibilité à l’asthme et aux maladies allergiques, nous avons réalisé des études d’association pan-génomiques et de clonage positionnel en prenant en compte des mécanismes complexes : 1) empreinte parentale, 2) hétérogénéité de la maladie et 3) interactions gène-environnement.Nous avons tout d’abord réalisé une étude de clonage positionnel pour le phénotype asthme-plus-rhinite dans des familles d’origine européenne de quatre études indépendantes (770 familles recensées par un asthmatique et incluant 3200 sujets) en prenant en compte l'effet de l'origine parentale. L’intégration de données génétiques et épigénétiques, nous a permis d’identifier un mécanisme de médiation de l’effet d’un variant génétique transmis par le père sur le phénotype combiné asthme-plus-rhinite, par une méthylation différentielle d’un site CpG localisé dans le gène MTNR1A.Nous avons ensuite pris en compte la variabilité de l’âge de début de l'asthme dans la modélisation de la maladie par des méthodes d’analyse de survie et avons réalisé une méta-analyse d’études d'association pan-génomiques du délai de survenue de l’asthme dans neuf populations d’origine européenne (5462 asthmatiques et 8424 non asthmatiques). Nous avons ainsi identifié un nouveau locus de susceptibilité à l’asthme localisé dans la région 16q12. Nous avons également mis en évidence que les variants génétiques des régions 9p24 et 17q12-q21 étaient associés à un asthme précoce alors que les variants en 16q12 étaient associés à un asthme plus tardif. Enfin, nous avons réalisé une méta-analyse de cinq études d’interaction pan-génomiques du délai de survenue de l’asthme avec l’exposition au tabagisme passif dans l’enfance (3643 exposés et 5275 non-exposés). Nous avons montré que l’effet des variants génétiques des régions 9p24 et 17q12-q21 sur le délai de survenue de l’asthme était augmenté par l’exposition au tabagisme parental dans l’enfance.La prise en compte de mécanismes complexes dans les études génétiques, nous a permis d’identifier de nouveaux gènes de susceptibilité à l’asthme et de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques à l'origine de l’asthme et de son expression variable au cours de la vie. / Asthma is a chronic airway inflammatory disease. It is a complex and heterogeneous disease with a wide spectrum of clinical manifestations in which the age of onset plays an important role. Asthma results from many genetic and environmental factors and from interactions between these factors.To identify new susceptibility genes to asthma and allergic diseases, we performed genome-wide association studies and positional cloning studies, while taking into account complex mechanisms: 1) parental imprinting, 2) heterogeneity of the disease and 3) gene-by-environment interactions.We first conducted a positional cloning study for asthma-plus-rhinitis in European families of four independent studies (770 families ascertained through an asthmatic and including 3200 subjects) while taking into account parent-of-origin effects. The integration of genetic and epigenetic data enabled us to identify that the effect of a paternally inherited genetic variant on the combined phenotype asthma-plus-rhinitis was mediated by a differentially methylated CpG site within MTNR1A gene. We then took into account the variability of age-of-asthma onset in the disease modeling using survival analysis methods and conducted a meta-analysis of genome-wide association studies of time-to-asthma onset in nine European populations (5,462 asthmatics and 8,424 non-asthmatics). We identified a new asthma susceptibility locus in 16q12. We also showed that genetic variants of 9p24 and 17q12-q21 regions were associated with early-onset asthma while 16q12 variants were associated with later-onset asthma. Finally, we performed a meta-analysis of five genome-wide interaction studies of time-to-asthma onset with early-life tobacco smoke exposure (3,643 exposed and 5,275 unexposed). We showed that the effect of genetic variants of 9p24 and 17q12-q21 regions on time-to-asthma onset was increased by early-life tobacco smoke exposure.Studying complex mechanisms in genetic studies led to identify new asthma susceptibility genes and to better understand the pathophysiological mechanisms underlying asthma and its variable expression throughout life.

La maladie de l’œdème est une maladie connue depuis de nombreuses années chez le porc. Les premiers cas recensés dans une population de suidés sauvages sont apparus en 2013 en Ardèche. Un nouveau foyer de cette maladie est ensuite apparu en 2016 dans les Pyrénées-Orientales à la frontière entre la France et l’Espagne. Comprendre les facteurs permettant son apparition ainsi que sa transmission est nécessaire afin d’anticiper de futures mortalités dues à cette maladie. Dans cette thèse, une analyse épidémiologique de cette maladie chez le sanglier a été réalisée. Des clusters de mortalités sont alors apparus et ont permis de mettre en évidence une possible source de contamination unique et récurrente dans le temps. La mise en place d’une nouvelle méthode pour étudier la détectabilité des cadavres de sanglier a souligné la difficulté de retrouver des cadavres de sanglier en forêt. La dernière analyse épidémiologique à partir d’un modèle de type « Spatial point pattern » a mis en avant de possibles facteurs de risque d’apparition et de transmission qui ont ensuite été analysés plus précisément. L’analyse des données issus des tableaux de chasse en Ardèche a été réalisée afin de détecter des variations de la densité et du ratio J/A des populations de sanglier suggérant un stress alimentaire chez le sanglier, un prodrome ou une conséquence de la maladie. Aucun stress alimentaire ne fut détecté lors de cette analyse. Des hypothèses ont pu être émises pour expliquer certaines variations observées : i) la conséquence directe de la maladie, ii) un phénomène environnemental particulier et iii) un évènement pathogénique. La piste de l’événement pathogénique a été approfondie avec la découverte du SDRP (syndrome dysgénésique et respiratoire du porc). Les interactions porcs-sangliers, nombreuses en Ardèche, ont été déterminées comme potentiellement responsables du passage de la bactérie entre le compartiment domestique et sauvage. Une étude génétique a également été effectuée pour investiguer le gène alpha-1-fucosyltransferase associé à la sensibilité du porc à la maladie. Tous les sangliers analysés étaient sensibles à la maladie. D’autres analyses complémentaires sont nécessaires afin de comprendre au mieux cette maladie ainsi que les différents facteurs de risque pour l’apparition mais également la transmission. / Edema disease has been a known disease in pigs for many years. The first cases recorded in a population of wild suids appeared in 2013 in Ardèche. A new outbreak of this disease then emerged in 2016 in the Pyrénées-Orientales on the border between France and Spain. Understanding the factors that enable its onset and transmission is necessary to anticipate future mortality from this disease. In this thesis, an epidemiological analysis of this disease in wild boar was carried out. Clusters of mortalities then emerged, highlighting a possible single and recurrent source of contamination over time. The introduction of a new method to study the detectability of wild boar corpses highlighted the difficulty of finding wild boar corpses in the forest. The latest epidemiological analysis using a Spatial point pattern model highlighted possible risk factors for onset and transmission, which were then analysed more precisely. Analysis of data from hunting tables in the Ardèche was carried out in order to detect variations in the density and J/A ratio of wild boar populations suggesting food stress in the wild boar, a prodrome or consequence of the disease. No dietary stress was detected during this analysis. Assumptions could be made to explain some observed variations: i) the direct consequence of the disease, ii) a particular environmental phenomenon and iii) a pathogenic event. The trail of the pathogenic event was deepened with the discovery of the PRRS (Pork Respiratory and Dygesic Syndrome). The pig-boar interactions, numerous in the Ardeche, were determined as potentially responsible for the passage of the bacteria between the domestic and wild compartment. A genetic study was also conducted to investigate the alpha-1-fucosyltransferase gene associated with the susceptibility of pigs to the disease. All the wild boars tested were susceptible to the disease.Further further analysis is needed in order to better understand this disease as well as the different risk factors for both onset and transmission.

Les systèmes sexuels et les mécanismes responsables de la détermination du sexe chez les animaux sont issus de stratégies diverses. Cette incroyable diversité se reflète notamment chez les bivalves, où autant les facteurs génétiques qu’environnementaux y jouent un rôle, avec des espèces utilisant divers modes de reproduction, tels que le gonochorisme ou l’hermaphroditisme simultané ou séquentiel. La découverte la plus notable est celle d’un système de déterminisme sexuel unique qui impliquerait les mitochondries. Spécifiquement, un système de transmission sexe-spécifique de l’ADN mitochondrial, connu sous le nom de DUI (« Double Uniparental Inheritance » ou double transmission uniparentale), serait lié au maintien du gonochorisme chez certaines espèces de bivalves. La DUI implique un ADN mitochondrial qui est transmis de façon maternelle (ADNmt F) aux femelles et aux mâles, et l’autre transmis de façon paternelle (ADNmt M) aux mâles seulement. Les ADNmt F et M chez les espèces à DUI sont caractérisés par des traits uniques, comme une modification du gène cox2, ou encore la présence de nouveaux gènes associés à chacun des génomes mitochondriaux (des gènes sexe-spécifiques) qui ont une fonction autre que la production d’énergie contrairement aux autres gènes mitochondriaux typiques. Le lien entre la DUI et la détermination du sexe étant encore flou, trois approches ont été proposées pour aider à le démystifier, chacune des approches constituant un chapitre de cette thèse. Les deux premiers chapitres se sont concentrés sur des espèces de moules d’eau douce de l’ordre des Unionida, où une corrélation entre gonochorisme et DUI et hermaphroditisme et SMI (« Strictly Maternally Inheritance » ou transmission strictement maternelle) a été décrite. La première approche consistait à produire une analyse transcriptomique comparative entre les gonades mâles et femelles de deux espèces à DUI gonochoriques, Venustaconcha ellipsiformis et Utterbackia peninsularis (famille Unionidae), pour mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à la détermination du sexe et à la DUI chez ces bivalves. Cette étude a révélé 12 000 gènes orthologues, avec 2 583 gènes différentiellement exprimés chez les deux espèces, dont les gènes Sry, Dmrt1 et Foxl2 connus pour être des éléments clés dans la détermination du sexe chez les vertébrés et d’autres bivalves. Nos résultats ont aussi été comparés avec d’autres espèces à DUI, notamment avec la palourde marine Ruditapes philippinarum, pour identifier des éléments partagés entre des espèces éloignées qui pourraient être responsables de la régulation de la DUI. Globalement, ces résultats corroborent l'hypothèse selon laquelle un mécanisme d'ubiquitination modifié pourrait être responsable de la rétention de l'ADNmt paternel chez les bivalves mâles. Les analyses ont aussi révélé que la méthylation de l'ADN pourrait être impliquée dans la régulation de la DUI. Une deuxième analyse transcriptomique comparative a été réalisée afin de discerner les mécanismes sous-jacents à la détermination du sexe et à la DUI, mais cette fois-ci entre l’espèce à DUI gonochorique U. peninsularis et l’espèce proche parente à SMI hermaphrodite U. imbecillis. Cette étude a permis de supporter l’hypothèse d’une implication des mécanismes d’ubiquitination et de méthylation dans la régulation de la DUI, ainsi que de confirmer un rôle des gènes conservés liés à la détermination du sexe également chez les bivalves hermaphrodites. Nos résultats ont également révélé de nouveaux gènes candidats ayant des rôles potentiels dans la DUI, y compris des nucléases et des facteurs impliqués dans l’autophagie / mitophagie. Finalement, afin d’identifier des éléments génétiques mitochondriaux qui pourraient faire partie des mécanismes sous-jacents à la DUI et la détermination du sexe chez les bivalves, nous avons séquencé les ADNmt F et M complets de deux nouvelles espèces à DUI de deux familles de l’ordre des Venerida, Scrobicularia plana (famille Semelidae) et Limecola balthica (famille Tellinidae). En effet, la description complète des ADNmt chez les espèces à DUI a été effectuée chez plusieurs espèces de moules d’eau douce (ordre Unionoida), mais peu d’espèces l’ont été pour les ordres Mytilida et Venerida. Ces études sont essentielles pour retracer des signatures génétiques mitochondriales partagées par différentes espèces à DUI. Nos résultats ont révélé les plus grosses différences de taille (>10kb) et de divergence nucléotidique (jusqu’à 50% de divergence) entre les ADNmt M et F, parmi toutes les espèces à DUI. Ces différences de taille sont principalement dues à une immense insertion (>3.5kb) dans la séquence du gène cox2 du génome mitochondrial M, chez nos deux espèces, un trait précédemment décrit chez les moules d’eau douce. Le gène cox2 des mâles de S. plana est la plus longue séquence à travers le règne animal. Une autre fonctionnalité importante portés par les ADNmt F et M est la présence de nouveaux gènes spécifiques au sexe, comme reportée chez toutes les autres espèces à DUI jsuqu’à maintenant. Les résultats combinés de cette thèse soutiennent le partage de plusieurs éléments génétiques clés entre les espèces à DUI. De plus, un parallèle avec le système CMS (« Cytoplasmic Male Sterility » ou stérilité cytoplasmique mâle) chez les plantes, les seuls autres organismes possédant un déterminisme sexuel qui implique les mitochondries, est proposé pour expliquer le rôle de l’ADNmt dans la détermination du sexe chez les espèces de bivalves à DUI. / Sexual systems and sex determining mechanisms described among animals are extraordinarily diverses. This amazing diversity is present in bivalves where both environment and genetic factors occur, leading to, among others, gonochoric and simultaneous or sequential hermaphroditic species. The most impressive discovery is a sex-determining system that would involve mitochondria. Specifically, a unique mitochondrial DNA inheritance system, known as Doubly Uniparental Inheritance (DUI), would be related to the maintenance of gonochorism in some bivalve species. DUI involves two mitochondrial DNA lineages, one that is maternally transmitted (F mtDNA) to females and males, and the other that is transmitted paternally (M mtDNA) to males only. The F and M mtDNAs, in DUI species, are characterized by unique traits, such as a modification of the cox2 gene, or the presence of new genes associated with each of the mitochondrial genomes (sex-specific genes) that have a function other than energy production, unlike other typical mitochondrial genes. Since the link between DUI and sex determination is still unclear, three approaches have been proposed to help demystify it, with each of the approaches constituting a chapter of this thesis. The first two chapters focused on freshwater mussel species of the order Unionida, where a correlation between gonochorism and DUI and hermaphroditism and SMI (Strictly Maternally Inheritance) was described. The first approach was to produce a comparative transcriptomic analysis between the male and female gonads of two gonochoric DUI species; Venustaconcha ellipsiformis and Utterbackia peninsularis (Unionidae family), to better understand the mechanisms underlying sex determination and DUI in these bivalves. This study revealed 12,000 orthologous genes, with 2 583 genes differentially expressed in both species, including Sry, Dmrt1, and Foxl2 known to be key sex-determining genes in vertebrates and other bivalve species. Our results were also compared with other DUI species, including the marine clam Ruditapes philippinarum, to identify shared elements between distant species that may be responsible for DUI regulation. Overall, these results support the hypothesis that a modified ubiquitination mechanism may be responsible for the retention of paternal mtDNA in male bivalves. The analyzes also revealed that DNA methylation could be involved in DUI regulation. 7 A second comparative transcriptomic analysis was performed to discern the mechanisms underlying sex determination and DUI between the gonochoric DUI species, U. peninsularis, and the closely related SMI hermaphroditic species, U. imbecillis. This study supported the hypothesis of an involvement of ubiquitination and methylation mechanisms in DUI regulation, as well as confirmed a role of conserved genes related to sex determination in hermaphroditic bivalves. Our results also revealed novel candidate genes with potential roles in DUI, including nucleases and factors involved in autophagy / mitophagy mechanisms. Finally, to identify mitochondrial genetic elements that could be part of the mechanisms underlying DUI and sex determination in bivalves, we sequenced the complete F and M mtDNAs of two new DUI species, from two families of the order Venerida; Scrobicularia plana (Semelidae family) and Limecola balthica (Tellinidae family). The complete description of mtDNAs in DUI species has been carried out for several species of freshwater mussels (Unionoida order), but very few species have been described for the orders Mytilida and Venerida. Such studies are essential for tracing mitochondrial genetic signatures shared by different DUI species. Our results revealed the largest differences in size (>10kb) and nucleotide divergence (up to 50% divergence) between M and F mtDNAs, among all DUI species. These differences in size are mainly due to a huge insertion (> 3.5kb) in the cox2 gene of the M mtDNA from both species, a trait previously described in freshwater mussels. The cox2 gene in S. plana males represents the longest cox2 sequence across the animal kingdom. Another important feature of F and M mtDNAs is the presence of new sex-specific genes, as reported in all other DUI species so far. The combined results of this thesis support the sharing of several key genetic elements among DUI species. In addition, a parallel with the Cytoplasmic Male Sterility (CMS) system in plants, the only other organisms with a sex determination system that involves mitochondria, is proposed to explain the role of mtDNA in sex determination in DUI bivalve species.

Le retrait des nématicides rend urgent la mise au point de méthodes alternatives de lutte contre les nématodes parasites des cultures et la création de variétés résistantes est une voie prometteuse. En vignoble, le nématode Xiphinema index a un impact économique élevé en transmettant le Grapevine fanleaf virus (GFLV), principal virus du court-noué de la vigne et première virose de la vigne à l’échelle mondiale. Des porte-greffe résistants vis-à-vis du vecteur X. index basés sur la source de résistance muscadine (Muscadinia rotundifolia) sont en cours de sélection chez la vigne afin de stopper ou retarder l’infection. Sur cette culture, une étude antérieure avait montré que ce nématode parthénogénétique méiotique est aussi capable de se reproduire (rarement) de façon sexuée. Un travail préliminaire de phylogéographie avait permis de révéler les groupes prédominants de diversité et de sélectionner des populations représentatives pour la création de lignées monofemelles. La durabilité de la résistance doit prendre en compte la diversité du nématode. Dans ce contexte, la thèse a d’abord complété et approfondi l’approche phylogéographique en utilisant une très large gamme d’échantillons originaires de l’aire mondiale de répartition de la vigne. Nos résultats permettent de proposer des hypothèses fortes afin de localiser l’aire native du nématode X. index au Moyen-Orient et de retracer ses itinéraires de dissémination à partir de l’Antiquité. IIs illustrent également le lien étroit depuis cette époque entre la dissémination du nématode et celle de la vigne domestiquée par l’homme. La deuxième partie de la thèse a évalué la durabilité de la résistance de matériel porte-greffe issu de la muscadine en serre (nématodes non virulifères sur plants entre 3 et 6 ans) et en vignoble (nématodes virulifères sur plants âgés de 16 ans). En serre, des accessions résistantes F1 ou BC1, préalablement obtenues à partir d’in vitro ou de boutures ligneuses, ont été inoculées avec un mélange de 4 lignées représentatives, chaque lignée étant traçable avec des marqueurs microsatellites. Nous avons montré que les nématodes issus de plants obtenus par multiplication in vitro surmontent progressivement la résistance tandis que le matériel issu de boutures exprime une résistance durable. La multiplication progressive des nématodes sur le matériel résistant uniquement dans le cas où il est issu d’in vitro écarte a priori l’hypothèse d’une adaptation génétique du nématode. Elle apparaît liée à une architecture différente du système racinaire chez les plants issus de ce type de multiplication, multiplication qui pourrait induire des changements physiologiques discrets mais durables dans les tissus racinaires apicaux à partir desquels les nématodes se nourrissent. Le génotypage des nématodes par microsatellites a permis de détecter un taux bas mais croissant d’individus hybrides entre lignées sur les plants âgés de 4 à 6 ans, ce qui confirme l’aptitude de multiplication sexuée précédemment observée en vignoble. Du fait que l’observation d’individus hybrides apparaît indépendante du type de propagation et du statut de résistance de la plante, nos résultats écartent l’hybridation comme mode d’adaptation du nématode qui serait à même d’expliquer le contournement de la résistance chez les plants issus d’in vitro. En vignoble, après 16 années, les nématodes ont été quasi-impossibles à détecter sur l’accession résistante BC1 qui est également peu affectée par les attaques virales, tandis que des effectifs de nématodes plus élevés ont été retrouvés sur une accession témoin sensible dont les plants sont par contre très majoritairement morts ou en dépérissement. Considérés globalement, nos résultats montrent que la stratégie de résistance basée sur la muscadine apparaît durable. Cette stratégie ciblée sur le nématode vecteur contribuera à réduire significativement l’impact du GFLV transmis par X. index. / The ban of most nematicides renders urgent control alternatives against plant-parasitic nematodes and breeding for resistant plant varieties is promising. In vineyards, the nematode Xiphinema index has a high economical impact by transmitting Grapevine fanleaf virus (GFLV), the main virus of ‘Court-noué’ disease and the first grapevine viral disease worldwide. Resistant rootstocks are being selected in grapevine, using Muscadinia rotundifolia (muscadine) as a resistance source to the vector, in order to arrest or delay GFLV transmission. In this crop, a previous study had shown that this meiotic parthenogenetic nematode is able to reproduce sexually (rarely) in the field. A preliminary phylogenetic work had allowed to reveal the predominant diversity groups and to select representative populations for the creation of single-female lines. Resistance durability is a real challenge that must consider the key information of the nematode diversity. In this context, the PhD project first completed and deepened our phylogeographical approach using an extended geographic coverage of the worldwide nematode distribution. Our results allow proposing strong hypotheses to locate the native area of X. index in the Middle-East and trace its dissemination routes from the Antiquity. They also highlight the close link since this epoch between dissemination of the nematode and domesticated grapevine by man. The second part of the PhD project has then evaluated the durability of muscadine-derived rootstock material in greenhouse (non viruliferous nematodes on plants aged 3 to 6 years) and field (viruliferous nematodes on plants aged 16 years) conditions. In the greenhouse, F1 and BC1 resistant accessions, previously obtained from both in vitro and hardwood-cutting propagation, were inoculated with 4 mixed representative X. index lines, traceable each with microsatellite markers. We showed that nematodes from plants obtained from in vitro progressively overcame the resistance while the material obtained from cuttings displayed a durable resistance. Nematode progressive multiplication in resistant accessions obtained only from in vitro removes a priori the hypothesis of a nematode genetic adaptation and appears linked to a different architecture of the root system in this propagation type. This type may have induced discrete but durable physiological changes in apical root tissues from where nematodes feed. Nematode microsatellite genotyping allowed detecting a low but increasing rate of hybrid individuals from 4 to 6 years, which confirms data from the vineyard. As the hybrid occurrence appears independent from the propagation type and the resistance status of the plant, our data discard hybridization as the mode of adaptation of the nematode underlying resistance breakdown from in vitro plants. In field conditions, after 16 years, nematodes were almost undetectable on the resistant BC1 accession, also almost unaffected by the viral attacks, while higher numbers were detected on a susceptible control accession, whose plants were by contrast in high majority dead or poorly vigorous. Taken all together, our results show that the muscadine-derived resistance strategy appears durable. This strategy focused on vector control will significantly contribute to reduce the impact of GFLV transmitted by X. index.

Apprendre de nouvelles habiletés motrices est fondamental à l'expérience humaine et à l'exécution des activités quotidiennes. L'apprentissage moteur peut être défini comme un ensemble de processus associés à la pratique ou à l'expérience menant à la capacité d'exécuter une nouvelle habileté motrice. À l'origine de ces mécanismes d'apprentissage, un contrôle moteur précis et une intégration sensorimotrice adéquate sont essentiels. De plus, la capacité d'identifier une séquence dans des évènements sériels et de reproduire avec précision la série de mouvements détectés est également importante en ce qui concerne l'apprentissage des séquences motrices présentes dans de nombreux comportements humains. Si l'un de ces processus élémentaires est compromis par une pathologie, on peut s'attendre à observer des difficultés à apprendre différentes habiletés motrices. Les études qui composent la présente thèse avaient pour objectif principal de caractériser les capacités d'apprentissage moteur dans deux populations cliniques présentant une anomalie sensorielle ou motrice avec la tâche de temps de réaction sérielle (TTRS). Dans l'article 1, les conséquences de la surdité sur l'apprentissage moteur ont été étudiées. Peu d'études ont examiné les capacités motrices chez les sourds profonds et ces quelques études ont suggéré la présence de déficits en dextérité manuelle et des retards dans la production de mouvements. Avant la publication de cet article, la capacité d'apprendre des séquences motrices complexes n'avait pas été explorée dans une population adulte sourde. L'apprentissage non-spécifique et spécifique à la séquence à la TTRS a été analysé en fonction des caractéristiques individuelles liées à la perte auditive. Les résultats ont révélé des différences significatives entre les groupes dans l'apprentissage spécifique à la séquence, les sujets sourds étant moins efficaces que les contrôles à acquérir les connaissances spécifiques à la séquence. Nous avons interprété les résultats à la lumière de la plasticité intermodale et de l'hypothèse d'échafaudage auditif. Dans l'article 2, l'apprentissage moteur, le transfert intermanuel d'une habileté motrice nouvellement acquise et la modulation du débordement moteur électrophysiologique (mouvements miroirs physiologiques; MMp) ont été évalués dans une grande famille de quatre générations avec des mutations du gène Deleted in Colorectal Cancer (DCC) et des mouvements miroirs congénitaux (MMC). Les MMC sont des contractions musculaires involontaires de l'autre côté du corps survenant lors d'un mouvement unilatéral volontaire. Ils ont été associés à une mutation dans le gène DCC, entraînant des voies cortico-spinales anormales et une inhibition interhémisphérique réduite (IIH). Comparativement aux membres de la famille sans MMC et aux contrôles sains non-apparentés, les MMp des individus avec MMC ont été significativement augmentés après l'exécution de la TTRS. L'apprentissage moteur et le transfert intermanuel ne différaient pas entre les groupes. Cependant, lorsque les participants avec la mutation DCC, avec ou sans MMC, étaient spécifiquement comparés aux participants sans la mutation DCC, l'apprentissage non-spécifique d'une séquence motrice était significativement réduit chez les personnes atteintes de la mutation DCC. Ces données suggèrent qu'une augmentation de l'activité miroir physiologique chez les patients atteints de MMC est associée à une réduction de l'IIH. De plus, les diminutions d'apprentissage moteur non-spécifique chez les porteurs de la mutation DCC pourraient être liés aux altérations de l'activité cérébelleuse et de la connectivité rapportées antérieurement. En résumé, les études comprises dans la présente thèse ont approfondi nos connaissances des capacités d'apprentissage moteur dans les contextes de déficits sensoriels ou moteurs. / Learning new motor skills is essential to the human experience and to the performance of everyday activities. Motor learning can be defined as a set of processes associated with practice or experience leading to the ability to skillfully perform a new motor skill. At the root of these learning mechanisms, precise motor control and adequate sensorimotor integration are critical. Additionally, the ability to identify a sequence in serial events and accurately reproduce the series of detected movements is also important with regards to learning motor sequences that are present in many human behaviors. If any of these fundamental processes are compromised by any pathology, one can expect to observe difficulties in learning different motor skills. The studies that compose the present thesis had as a main objective to characterize the motor learning abilities in two clinical populations presenting a sensory or motor abnormality with the serial reaction time task (SRTT). In article 1, the consequences of hearing impairment on motor learning were investigated. Few studies have examined motor capacities in the profoundly deaf and these studies have suggested the presence of deficits in manual dexterity and delays in movement production. Before the publication of this article, the ability to learn complex sequential motor patterns had not been explored in a deaf adult population. Non-specific and sequence-specific learning on the SRTT were analyzed in relation to individual features related to the hearing loss. The results revealed significant differences between groups in sequence-specific learning, with deaf subjects being less efficient than controls in acquiring sequence-specific knowledge. We interpreted the results in light of cross-modal plasticity and the auditory scaffolding hypothesis. In article 2, motor learning, intermanual transfer of a newly acquired motor skill and activity-dependent modulation of electrophysiological motor overflow (physiological mirror movements; pMM) were assessed in a large, four-generational family with a Deleted in Colorectal Cancer (DCC) gene mutation and congenital mirror movements (CMM). CMM are involuntary muscle contractions in the opposite side of the body occurring during voluntary unilateral movement. They have been associated with a frameshift mutation in the DCC gene, resulting in abnormal corticospinal tracts and reduced interhemispheric inhibition (IHI). Compared with family members without CMM and unrelated healthy controls, pMM were significantly increased in CMM individuals following execution of the SRTT. Motor learning and intermanual transfer did not differ between groups. However, when participants with the DCC mutation, with or without CMM, were compared with participants without the DCC mutation, non-specific learning of a motor sequence was significantly reduced in individuals with the DCC mutation. These data suggest that increased physiological mirroring in CMM patients is associated with reduced IHI. Furthermore, impairments in non-specific motor learning in DCC mutation carriers may be related to the reported alterations in cerebellar activity and connectivity. In summary, the studies comprised in the present thesis significantly increase our knowledge of motor learning abilities in the contexts of sensory or motor deficits.

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Le microbiote humain est défini par l’ensemble des microbes habitant un site corporel en particulier. Les différents microbiotes de l’Homme, notamment le microbiote intestinal qui est le plus étudié, peuvent moduler de nombreux mécanismes biologiques dont le métabolisme et la réponse immunitaire. Un débalancement du microbiote au niveau des espèces qui le composent, ou dysbiose, a été associé à plusieurs maladies inflammatoires comme le diabète, l’obésité, mais aussi divers types de cancer. De plus, il a été démontré que les bactéries pouvaient avoir un impact sur la réponse des patients aux thérapies contre le cancer. Le cancer du sein est le cancer le plus mortel chez la femme. Or, l’étiologie de la maladie reste incertaine. Récemment, il a été montré que des bactéries pouvaient infiltrer les tissus plus profonds comme le tissu mammaire, formant un microbiote local. Considérant l’impact que la dysbiose peut avoir sur la réponse immunitaire antitumorale et la réponse aux traitements, nous avons émis comme hypothèse qu’une présence bactérienne intratumorale similaire, en composition et en quantité, à celle du tissu normal non-cancéreux affecte la progression du cancer du sein ainsi que le devenir clinique des patientes. La présence du microbiote intratumoral du sein a donc été validée par la détection de plusieurs composants bactériens sur des coupes tumorales à l’aide de marquages moléculaires. Puis, nous avons évalué le rôle potentiel de ce microbiote en quantifiant et identifiant les espèces bactériennes présentes dans les tumeurs et les tissus normaux adjacents des patientes de notre cohorte du cancer du sein. Nos résultats montrent une abondance moins élevée de l’ADN bactérien dans les tumeurs du sein comparativement aux tissus normaux adjacents appariés, suggérant qu’une altération du microbiote mammaire est associée au cancer. De plus, les patientes ayant un signal bactérien très faible dans leur tumeur avaient un nombre de récidives plus élevé. Cette influence de la quantité apparente de bactéries sur le devenir clinique a été observée principalement chez les patientes ayant une tumeur avancée, soit un grade ou un stade élevé, et de sous-types moléculaires Luminal HER2+, HER2+ (non-luminal) et Luminal B. Aucune relation n’a été observée entre la composition bactérienne du microbiote intratumoral mammaire et la récidive. Nos travaux suggèrent une implication pronostique et thérapeutique de la charge bactérienne du microbiote associé aux tumeurs mammaires. / The human microbiota is defined by all the microbes inhabiting a specific body site. The different human microbiota, and in particular the intestinal microbiota which is the most studied, can modulate many biological mechanisms, including metabolism and the immune response. An imbalance in the bacterial species that compose the microbiota, or dysbiosis, has been associated with several inflammatory diseases such as diabetes, obesity, but also various types of cancer. Additionally, bacteria have been shown to impact the response of patients to cancer therapy. Breast cancer is the deadliest cancer in women. However, the etiology of the disease remains uncertain. Recently, it has been shown that bacteria can infiltrate deeper tissues like breast tissue, forming a local microbiota. Considering the impact that dysbiosis can have on the anti-tumor immune response and the response to treatments, we hypothesized that an intratumoral bacterial presence similar in composition and quantity to that of normal non-cancerous tissue affects the progression of breast cancer, as well as the clinical outcomes of patients. The presence of the intratumoral breast microbiota was therefore validated by the detection of several bacterial components on whole tumor sections using molecular staining. Then, we evaluated the potential role of this microbiota by quantifying and identifying the bacterial species present in tumors and adjacent normal tissues of patients in our breast cancer cohort. Our results show a lower abundance of bacterial DNA in breast tumors compared to adjacent paired normal tissues, suggesting that an alteration of the mammary microbiota is associated with breast cancer. In addition, patients with a very low bacterial signal in their tumor had a higher number of recurrences. This influence of the apparent quantity of bacteria on the clinical outcomes has been observed mainly in patients with an advanced tumor, either a high grade or a high stage, and of the Luminal HER2+, HER2+ (non-luminal) and Luminal B molecular subtype. No relationship has been observed between the bacterial composition of the breast intratumoral microbiota and the recurrence. Our work suggests a prognostic and therapeutic implication of the bacterial load of the microbiota associated with breast tumors.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Contexte : Le développement cognitif est important pour la santé et le bien-être, car il permet aux individus de s’épanouir socialement, psychologiquement et physiquement. Pour assurer un développement cognitif optimal, nous devons mieux comprendre comment l’environnement de la petite enfance influence le développement du jeune enfant. La dépression maternelle au cours de la petite enfance est une problématique de santé prévalente (11-25%) et un facteur de risque reconnu pour les difficultés cognitives des jeunes enfants. Il existe des lacunes importantes dans notre compréhension des mécanismes longitudinaux via lesquels la dépression maternelle est associée au développement cognitif des enfants. Mieux comprendre comment la dépression maternelle est associée à un développement cognitif sous optimal et les conditions sous lesquelles cette association est plus ou moins forte permettrait l’élaboration d’interventions plus efficaces. Objectifs : L’objectif général de cette thèse est d’examiner les médiateurs et modérateurs de l’association entre la dépression maternelle et le développement cognitif des enfants en utilisant le « Developmental Model for Understanding Mechanisms of Transmission » comme cadre conceptuel. Les objectifs spécifiques sont de : (1) résumer la littérature portant sur les médiateurs de l’association entre la dépression maternelle et le développement cognitif; (2) examiner le rôle médiateur des expériences scolaires dans l’association entre la dépression maternelle et la performance scolaire, ainsi que le rôle modérateur du sexe de l’enfant; (3) examiner le rôle des mécanismes gène-environnement dans l’association entre la dépression maternelle et la maturité scolaire; et (4) effectuer une méta-analyse sur le rôle modérateur du sexe dans l’association entre la dépression maternelle et les difficultés cognitives. Méthodes : La réalisation d’une revue systématique et d’une méta-analyse a permis d’accomplir les objectifs 1 et 4. Les données de l’Étude Longitudinale du Développement des enfants du Québec ont été utilisées pour répondre à l’objectif 2 : la dépression maternelle a été auto-rapportée entre la naissance de l’enfant et ses 5 ans; la victimisation par les pairs et l’engagement scolaire ont été rapportés par les parents, l’enseignant et l’enfant (entre 6 et 10 ans); la performance scolaire a été évalué à l’âge de 12 ans. Les données de l’Étude sur les Jumeaux Nouveau-nés du Québec ont été utilisées pour répondre à l’objectif 3 : la dépression maternelle a été auto-rapportée à 6 et 18 mois et la maturité scolaire a été évaluée lorsque l’enfant avait 5 ans. Des modèles d’équations structurelles, ajustés pour les facteurs de confusion, ont été utilisés pour estimer les associations dans les deux cohortes. Résultats : Les articles dans cette thèse démontrent que (1) la majorité des études ont identifié les émotions, les cognitions, et les comportements maternels comme des médiateurs de l'association entre la dépression maternelle et le développement cognitif; (2) l'engagement scolaire est un médiateur de l'association entre la dépression maternelle et la performance scolaire, mais ce, seulement chez les filles; (3) il existe une interaction environnement-environnement dans l'association entre la dépression maternelle et la maturité scolaire; et (4) les garçons sont plus à risque que les filles d’obtenir de faibles scores cognitifs après avoir été exposés à la dépression maternelle. Conclusions : Dans l’ensemble, les résultats suggèrent que la dépression maternelle est plus fortement associée au développement cognitif des garçons que celui des filles. De plus, pour les filles, l’engagement scolaire est un médiateur important de l’association entre la dépression maternelle et la performance scolaire. Enfin, promouvoir les pratiques parentales positives pourrait atténuer l’association négative entre la dépression maternelle et les faibles résultats cognitifs des enfants. Des études additionnelles portant sur d’autres médiateurs et modérateurs, en particulier chez les garçons, permettront d’améliorer nos connaissances sur l’association entre la dépression maternelle et le développement cognitif. / Context: Cognitive development is an important building block of health and wellbeing because it equips individuals with the necessary skills to increase control over and improve their health as they age. To ensure healthy cognitive development, we need to better understand how the early childhood environment influences development. Maternal depression in early childhood is a prevalent (11-25%) public health problem and a robust risk factor for poor cognitive outcomes in the child. However, there remain important gaps in our understanding of the longitudinal mechanisms through which it influences children’s cognitive outcomes. Understanding why and for whom this association exists can inform the development of interventions to promote healthy child development. Objectives: The overall aim of this dissertation is to examine mediating and moderating factors of the association between maternal depression and children’s cognitive development using the Developmental Model for Understanding Mechanisms of Transmission as a framework. Specific objectives – each corresponding to a research paper forming the body of this dissertation – are to: (1) summarize existing evidence on mediators of the association between maternal depression and children’s cognitive development; (2) examine the mediating role of children’s school experiences in the association between maternal depression and academic performance, including the moderating role of child’s sex in these associations; (3) examine the role of gene-environment mechanisms in the association between maternal depression and children’s cognitive school readiness; and (4) perform a meta-analysis of the moderating role of child’s sex in the association between maternal depression and cognitive outcomes across childhood and adolescence. Methods: Systematic review and meta-analytic methods were used to address objectives 1 and 4. For objective 2, data from the Québec Longitudinal Study of Child Development were used. Maternal depression was self-reported (between child’s ages 5 months and 5 years); peer victimization and school engagement were parent, teacher, and child-reported (6-10 years); and academic performance was assessed when children were 12 years. Data from the Québec Newborn Twin Study were used for objective 3: self-reported maternal depression (6 and 18 months) and assessment of children’s cognitive school readiness (5 years). Structural equation models, adjusted for confounders where necessary, were used to estimate associations in both cohorts. Results: The studies in this dissertation show that (1) only a handful of studies have examined mediators of the association between maternal depression and cognitive development, with most identifying maternal cognitions, behaviours, and affect as a mediator; (2) school engagement mediates the association between maternal depression and academic performance in girls only; (3) genetic contributions to children’s cognitive school readiness decrease – while environmental contributions increase – as the level of maternal depression increases; and (4) sex moderates the association between maternal depression and cognitive development, with boys at higher risk of poor cognitive outcomes. Conclusion: These findings suggest that addressing maternal cognitions, behaviours, and affect can help mitigate the negative effect of maternal depression on children’s cognitive outcomes at the population level. They also suggest that boys are more negatively affected by maternal depression, and that for girls, addressing the impact of maternal depression on their school engagement may lead to improved cognitive outcomes. Further research on additional mediators and moderators can help strengthen our understanding of the association between maternal depression and children’s cognitive development.

Contexte : Bien qu’il ait été proposé que l’exposition à un faible statut socioéconomique (SSE) familial altère l’activité de l’axe hypothalamo-pituito-surrénalien et sa production de l’hormone cortisol, les résultats actuels sont incohérents et suggèrent la présence de facteurs supplémentaires susceptibles de modifier ces associations. Pourtant, peu d’études à ce jour ont adopté une approche développementale sensible au timing, à la stabilité et aux changements au sein du SSE familial lors de l’étude de l’association liant le SSE au cortisol. En outre, peu de travaux empiriques ont évalué si cette association est non linéaire ou si elle est modulée par le soutien social. Enfin, rares sont les études qui ont examiné dans quelle mesure cette association est affectée par les facteurs génétiques et par les processus gène-environnement, notamment à l’adolescence. Objectifs : Ancré dans une perspective de psychopathologie développementale, l’objectif principal de cette thèse est d’examiner les processus gène-environnement impliqués dans les associations entre le SSE et divers indicateurs de sécrétion cortisolaire mesurés à l’adolescence. Cette thèse a également examiné dans quelle mesure ces associations sont affectées par le timing, la chronicité et les changements au sein du SSE familial et sont atténuées par le soutien social. Méthodes : Les participants proviennent de l’Étude des jumeaux nouveau-nés du Québec, un échantillon populationnel de jumeaux recrutés à la naissance. Le SSE familial a été recueilli au cours de la petite enfance (0-5 ans) et à la mi-adolescence (14 ans). Le soutien social a été rapporté par les jumeaux à l’âge de 14 et de 19 ans. Le cortisol diurne (n=569) a été mesuré à l’âge de 14 ans au réveil, 30 minutes plus tard, l’après-midi et le soir pendant quatre jours non consécutifs. Le cortisol capillaire (n=704) a été mesuré à l’âge de 19 ans. Résultats : Cette thèse est composée de trois articles. Les résultats des deux premiers articles indiquent que l’étiologie génétique du cortisol au réveil et capillaire fluctuent au long du continuum du SSE mesuré à la petite enfance. Les formes que prennent ces interactions gène-environnement sont toutefois distinctes pour ces indicateurs. De plus, nos résultats révèlent la présence d’associations uniques entre le SSE familial mesuré à la mi-adolescence et la plupart des indicateurs cortisolaire, soit suivant une relation linéaire, ou non linéaire. Nous avons également trouvé que l’association liant le SSE au cortisol capillaire n’est pas expliquée par une étiologie génétique commune, mais semble refléter les effets de l’environnement partagé par les jumeaux. Enfin, les résultats du troisième article suggèrent que l’effet synergique du SES familial mesuré à la petite enfance et à la mi-adolescence prédisent la sécrétion cortisolaire. De plus, l’association concomitante entre le SSE et le cortisol au réveil est modulée par le soutien social. Conclusions : Collectivement, ces résultats soulignent l’importance d’adopter une approche développementale et génétiquement informative lors de l’étude de l’association liant l’adversité aux systèmes physiologiques de stress. Un tel examen pourrait contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes sous-tendant les disparités socioéconomiques précoces documentées en matière de santé, d’apprentissage et de comportements. / Background: While exposure to lower family socioeconomic status (SES) has been proposed to induce alterations in hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis activity and its production of the hormone cortisol, existing findings are inconsistent and suggest the presence of additional factors that may modify these associations. Yet, few of the past studies have taken a developmental approach sensitive to the timing, stability, and change within family SES when investigating the association between SES and cortisol secretion. Furthermore, little empirical attention has been devoted to assessing the possibility that this association might be nonlinear or is modulated by youth’s perceived availability of social support. Lastly, the extent to which this association is affected by genetic factors as well as gene-environmental interplays has seldom been investigated, particularly in adolescence. Objectives: Rooted in a developmental psychopathology perspective, the present thesis’s main objective is to examine the gene-environment processes implicated in the associations of family SES with multiple indicators of cortisol secretion during adolescence. This thesis also investigated to what extent these associations are affected by the timing, chronicity and change in SES and buffered by perceived social support. Methods: Participants are from the Québec Newborn Twin Study, a population-based sample of twin pairs recruited at birth. Family SES was collected in early childhood (ages 0–5) and mid-adolescence (age 14). Perceived social support was reported by twins at aged 14 and 19. Diurnal cortisol (n=569) was measured at age 14 at awakening, 30 min later, in the afternoon and evening over four non-consecutive days. Hair cortisol (n=704) was measured at age 19. Results: This thesis is comprised of three articles. The results of the first two papers indicate that the genetic etiology of adolescence awakening cortisol and HCC fluctuated along the continuum of early childhood family SES. The patterns of these gene-environment interactions were, however, distinct for these indicators. Furthermore, our results pointed to unique associations between mid-adolescence family SES and most of the diurnal and hair cortisol indicators, either according to a linear or nonlinear function. We also found that the association linking mid-adolescence family SES to HCC is not explained by a common genetic etiology but appears to reflect shared environmental effects. Finally, the results of the third paper revealed that the synergistic effect of early childhood and mid-adolescence SES predicted cortisol secretion. Moreover, the concomitant association between SES and awakening cortisol was found to be modulated by mid-adolescence social support. Conclusions: Collectively, these findings underscore the necessity of espousing a developmental and genetically sensitive approach in studies investigating the impact of adversity on stress physiological systems. Such investigations may pave the way to a fuller understanding of the mechanisms underlying the early roots of socioeconomic disparities in health, learning and behaviours.