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Les sols anthropisés, incubateurs d'agents bactériens pathogènes de l'homme : typage génétique, métabolique et antibio-résistance d'agents opportunistes / Human-impacted soils as bacterial pathogen reservoir : genotyping, metabolic properties and antibiotic resistance of infectious agents

Youenou, Benjamin 04 July 2014 (has links)
Les bactéries pathogènes opportunistes de l'Homme (bpo) sont retrouvées dans le milieu hospitalier où elles sont responsables d'infections nosocomiales ainsi que dans les milieux naturels terrestres et aquatiques. Elles présentent souvent des résistances intrinsèques aux antibiotiques élevées. En milieu clinique, l'usage intensif d'antibiotiques peut conduire à l'émergence de souches dites « Multi Drug Resistant ». L'anthropisation des milieux naturels peut également influencer la prévalence et les propriétés de résistance des bpo. Mes travaux ont porté sur l'impact de l'épandage d'amendements organiques sur la prévalence de bpo dans les sols, leur diversité génétique et leurs propriétés de résistance aux antibiotiques. Une étude des espèces Stenotrophomonas maltophilia, Pseudomonas aeruginosa et Burkholderia du « cepacia complexe » (Bcc) réalisée sur des sites du Burkina-Faso amendés ou non en déchets urbains bruts a mis en évidence des différences dans les propriétés de résistance des 3 modèles. S. maltophila présente fréquemment des phénotypes MDR contrairement à P. aeruginosa et aux Bcc. Une approche de génomique comparative entre souches de S. maltophilia d'origine environnementale ou clinique et de phénotypes sensibles à MDR a été réalisée afin d'élucider l'origine génétique de l'hétérogénéité des phénotypes de résistance. Une variation dans le contenu en pompes à efflux et la présence de pompes souche spécifique chez des souches environnementales ont été observées. L'étude de l'expression d'une de ces pompes confirme son implication dans la résistance aux antibiotiques et dans l'adaptation à des paramètres environnementaux tels que la température / Opportunistic bacterial pathogens (obp) of Man are found in hospital setting where they are responsible for nosocomial infections as well as in terrestrial and aquatic natural environments. Obp often show high intrinsic antibiotic resistance level. Moreover, the intensive use of antibiotics in clinical settings can lead to the emergence of "Multi Drug Resistant" strains. The anthropisation of the natural environment leads to modifications in bacterial diversity of these environments and can affect the prevalence and the antibiotic resistance properties of obp. My research focused on the impact of organic amendments on the prevalence, genetic diversity and antibiotic resistance properties of obp. A study on the species Stenotrophomonas maltophilia, Pseudomonas aeruginosa and the “Burkholderia cepacia complex" (Bcc) was conducted on sites in Burkina Faso amended or not with raw urban wastes. This study showed differences in antibiotic resistance properties between the 3 models. S. maltophila frequently showed MDR phenotypes unlike P. aeruginosa and Bcc. A comparative genomics study between S. maltophilia strains from environmental or clinical origin showing sensitive or MDR phenotypes was performed to elucidate the genetic origins of heterogeneity in the resistance phenotypes. A variation in the efflux pumps content was observed between strains. The expression of an efflux pump specific to an environmental MDR strain was then evaluated and confirmed its likely involvement in antibiotic resistance and adaptation to environmental parameters such as temperature
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Étude du rôle du récepteur ERa-36 dans la signalisation non génomique des oestrogènes / Study of the role of estrogen receptor variant, ERa36, in non genomic signaling and breast cancer

Omarjee, Soleilmane 07 April 2016 (has links)
Nous avons étudié un nouveau varant d'épissage de ERa, nommé ERa36 et son implication dans la signalisation non génomique des œstrogènes. Contrairement à ERa, ce variant a une localisation majoritairement cytoplasmique et membranaire. Il possède une partie C-Terminale unique due à l'épissage alternatif. Nous avons découvert que le domaine C-Termonal de ERa36 contient un D-Domain, qui lui confère la capacité de se lier directement avec des protéines de la famille MAPK. En utilisant des approches in-vitro et in-cellulo, nous avons démontré que ERa36 se lie spécifiquement à la kinase ERK2 en réponse d'une stimulation ostrogénique ou anti-ostrogénique. Nous avons démontré que ERK2 lié à ERa36 lui conférait une résistance à la déphosphorylation par la phosphatase MKP3, conduisant ainsi à une activation soutenue de la voir ERK. Ce mécanisme a des effets profonds sur les cibles de ERK. En effet, l'inhibition pharmacologique de l'interaction ERa36/ERK2 diminue la phosphorylation de la Paxilline, qui a son tour conduit à une répression de la Cycline D1. En plus de ces observations, nous avons démontré, en étudiant l'expression de ERa36 par IHC dans 175 tumeurs de sein, que son expression était un facteur prédictif de métastases à distance et conduit à une diminution de la survie globale. Ce travail pourrait amener à dire que l'expression de ERa36 constitue un nouveau biomarqueur dans le cancer du sein / We study a novel splice variant of ERa, named ERa36, and its involvement in estrogen non genomic signaling. Unlike ERa, this variant has main cytoplasmic/plasma membrane localization and alternative splicing confers it with a unique, previously unidentified C-terminal domain. Interestingly, we found that ERa36 C-terminal domain contains a putative MAPK binding D-Domain for the serine/threonine kinase ERK2. This domain is a docking site for members of the MAPK family. Coupling in-vitro and in-cellulo approaches, we demonstrated that ERa36 binds specifically to ERK2 following estrogen, as well as clinical anti-estrogen (tamoxifen) stimulation.We demonstrated that ERa36 binding to ERK2 inhibits the latter’s dephosphorylation by the dual phosphatase MKP3, thereby leading to a sustained ERK activation. This mechanism had profound effects on ERK’s downstream molecular targets. In fact, pharmacological inhibition of the ERa36/ERK2 interaction abrogated the phosphorylation of Paxillin, which in turn led to a downregulation of CyclinD1 transcription.Futhermore, IHC analysis of ERa36 expression in 175 patient breast tumors revealed that its expression constituted an independent predictor of distant metastasis and influenced on overall survival. In conclusion, ERa36 expression could constitute a new biomarker in breast cancer
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Défis techniques, problèmes éthiques : repenser l'éthique de la recherche en génomique humaine à l'ère des infrastructures de recherche / Technical challenges, ethical issues : rethinking the ethics of genomics research in the age of research infrastructures

Soulier, Alexandra 13 October 2017 (has links)
Dans le champ de la recherche en génomique, comme dans d'autres domaines très informatisés, les bases de données et les biobanques sont organisées en infrastructures. Ce nouveau modèle organisationnel doit permettre de soutenir l'effort technique et collaboratif requis pour traiter des Big Data, c'est-à-dire des jeux de données trop volumineux et complexes pour être traités en utilisant les méthodes classiques. L'établissement de ces nouveaux environnements constitue un véritable défi technique et philosophique. Il requiert, pour être opérationnel, des cadres réglementaires adaptés, ouverts à la fois à l'internationalisation et à des perspectives de long terme, mais certains de ces changements ne sont pas compatibles avec les procédures éthiques courantes, notamment la procédure de consentement éclairé. L'éthique de la recherche en génomique doit donc être repensée. Faut-il puiser dans la technique les nouvelles solutions de gouvernance de la recherche ? Ou bien est-il plus juste de répondre à ces évolutions en analysant les situations de tension morale suscitées par de nouveaux développements et en décidant de les traiter en fonction de ce à quoi nous tenons collectivement ? L'enjeu de ce travail, qui relève d'une approche pragmatiste, consiste à cultiver une attitude réflexive à propos des changements en cours dans la recherche en génomique. Cette tâche suppose d'expliciter le rôle des biobanques et des bases de données dans la production, la validation et la publication de la recherche génomique. Il est également nécessaire de rendre compte des tensions auxquelles le développement de ces dispositifs donne lieu lorsqu'ils sont incompatibles avec les procédures actuelles. On peut alors examiner si les dispositifs tels qu'ils sont conçus sont désirables dans les contextes où ils sont développés, soulignant ainsi la dimension politique de l'éthique de la recherche. Cette thèse repose sur l'analyse de situations concrètes issues de projets de recherche dans lesquels nous avons été impliquée. Nous utilisons aussi plusieurs disciplines étudiant la science telle qu'elle se fait (philosophie, anthropologie, sociologie et histoire). Au cours de cet examen, l'idée régulatrice de personne-membre est proposée, pour favoriser la prise en compte des appartenances sociales et politiques du sujet de l'éthique de la recherche en génomique. / In genomic research, as in other highly computerised scientific fields, databases and biobanks are today (re-)organised into infrastructures. This new organisational model should support the technical and collaborative effort needed to deal with Big Data, that is, data sets that are too large and too complex to be treated with conventional methods. Establishing these new environments is an actual technical challenge that requires, in order to be operational, appropriate regulatory frameworks that are both open to internationalisation and long-term prospects. But some of these changes are not consistent with current ethics procedures, including the informed consent process. The ethics of genomics research must therefore be reconsidered by asking whether it is in technology that we must draw new solutions for the governance of research or whether we must respond to these evolutions by proposing a political treatment to clarify what we value collectively. This work, which is based on a pragmatist approach, intends to cultivate a reflexive attitude on the changes being made in genomic research by describing situations of moral tension. This requires elucidating the role of biobanks and databases in the production, validation and publication of genomic research; accounting for the conflicts of values to which the development of these devices can give rise when they are incompatible with the current procedures and thus to examine whether the devices as conceived are desirable in the contexts where they are developed. This thesis is based on the analysis of concrete situations, resulting from research projects in which we have been involved or from studies of science in practices (philosophy, anthropology, sociology and history). During this examination, the regulatory idea of a person-member is proposed, in order to favor the consideration of the social and political affiliations of the subject of ethics to research in genomics.
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Using the systematic nature of errors in NGS data to efficiently detect mutations : computational methods and application to early cancer detection / Utiliser la nature systématique des erreurs dans les données NGS pour détecter efficacement les mutations : méthodes de calcul et application à la détection précoce du cancer

Delhomme, Tiffany 01 July 2019 (has links)
La caractérisation exaustive des variations de l'ADN peut aider à progresser dans de nombreux champs liés à la génomique du cancer. Le séquençage nouvelle génération (NGS en anglais pour Next Generation Sequencing) est actuellement la technique la plus efficace pour déterminer une séquence ADN, du aux faibles coûts et durées des expériences comparé à la méthode de séquençage traditionnelle de Sanger. Cependant, la détection de mutations à partir de données NGS reste encore un problème difficile, en particulier pour les mutations somatiques présentes en très faible abondance comme lorsque l'on essaye d'identifier des mutations sous-clonales d'une tumeur, des mutations dérivées de la tumeur dans l'ADN circulant libre, ou des mutations somatiques dans des tissus normaux. La difficulté principale est de précisement distinguer les vraies mutations des artefacts de séquençage du au fait qu'ils atteignent des niveaux similaires. Dans cette thèse nous avons étudié la nature systématique des erreurs dans les données NGS afin de proposer des méthodologies efficaces capables d'identifier des mutations potentiellement en faible abondance. Dans un premier chapitre, nous decrivons needlestack, un nouvel outil d'appel de variants basé sur la modélisation des erreurs systématiques sur plusieurs échantillons pour extraire des mutations candidates. Dans un deuxième chapitre, nous proposons deux méthodes de filtrage des variants basées sur des résumés statistiques et sur de l'apprentissage automatique, dans le but de d'améliorer la précision de la détection des mutations par l'identification des erreurs non-systématiques. Finalement, dans un dernier chapitre nous appliquons ces approches pour développer des biomarqueurs de détection précoce du cancer en utilisant l'ADN circulant tumoral / Comprehensive characterization of DNA variations can help to progress in multiple cancer genomics fields. Next Generation Sequencing (NGS) is currently the most efficient technique to determine a DNA sequence, due to low experiment cost and time compared to the traditional Sanger sequencing. Nevertheless, detection of mutations from NGS data is still a difficult problem, in particular for somatic mutations present in very low abundance like when trying to identify tumor subclonal mutations, tumor-derived mutations in cell free DNA, or somatic mutations from histological normal tissue. The main difficulty is to precisely distinguish between true mutations from sequencing artifacts as they reach similar levels. In this thesis we have studied the systematic nature of errors in NGS data to propose efficient methodologies in order to accurately identify mutations potentially in low proportion. In a first chapter, we describe needlestack, a new variant caller based on the modelling of systematic errors across multiple samples to extract candidate mutations. In a second chapter, we propose two post-calling variant filtering methods based on new summary statistics and on machine learning, with the aim of boosting the precision of mutation detection through the identification of non-systematic errors. Finally, in a last chapter we apply these approaches to develop cancer early detection biomarkers using circulating tumor DNA
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Phylogenomic Structure of Oenococcus oeni and its Adaptation to Different Products Unveiled by Comparative Genomics and Metabolomics. / Structure phylogénomique d’Oenococcus oeni et son adaptation à différents produits dévoilés par génomique comparative et métabolomique

Campbell-Sills, Hugo 18 December 2015 (has links)
Oenococcus oeni est la principale bactérie lactique retrouvée dans les fermentations malolactiques (FML) spontanées du vin. Pendant la FML, l’acide malique est converti en acide lactique, modulant l’acidité du vin et améliorant son goût. L’activité métabolique d’O. oeni produit aussi des changements dans la composition du vin, modifiant son profil aromatique. Des études précédentes ont suggéré que l’espèce est divisée en deux principaux groupes génétiques, désignés A et B. Nous avons examiné les souches d’O. oeni sous des approches de génomique comparative à l’aide d’outils bioinformatiques développés sur place, dévoilant l’existence de nouveaux de groupes et sous-groupes de souches. En outre, nos résultats suggèrent que certains groupes contiennent des souches qui sont adaptées à des produits spécifiques tels que le vin rouge, vin blanc, champagne et cidre. Ce phénomène est visible à différents niveaux des génomes des souches : l’identité de séquence, les signatures génomiques, et les caractéristiques génomiques spécifiques de groupes telles que la présence/absence de gènes et les mutations uniques. Afin de comprendre l’impact des caractéristiques génomiques dans l’adaptation de l’espèce à différents produits, nous avons sélectionné une collection de souches isolées de la même région, mais appartenant à deux groupes génétiques différents et adaptées soit au vin rouge, soit au vin blanc. Une analyse de données génomiques et métabolomiques intégrées révèle que les caractéristiques génomiques des souches de chaque groupe ont un impact sur l’adaptation des bactéries à leurs niches respectives et sur la composition de la fraction volatile du vin. / Oenococcus oeni is the main lactic acid bacteria found in spontaneous malolactic fermentation (MLF) of wine. During MLF, malic acid is converted into lactic acid, modulating wine’s acidity and improving its taste. The metabolic activity of O. oeni also produces changes in the composition of wine, modifying its aromatic profile. Previous studies have suggested that the species is divided in two major phylogenetic groups, namely A and B. We have examined O. oeni under comparative genomics approaches by the aid of bioinformatics tools developed in-place, unveiling the existence of more phylogenetic groups of O. oeni than previously thought. Moreover, our results suggest that certain groups are domesticated to specific products such as red wine, white wine, champagne and cider. This phenomenon is visible at different levels of the strains’ genomes: sequence identity, genomic signatures, and group-specific features such as presence/absence of genes and unique mutations. With the aim of understanding the impact of group-specific genomic features on the species adaptation to different products, we have selected a set of strains isolated from the same region, but belonging to two different genetic groups and adapted either to red wine, either to white wine. An integrated analysis of genomic and metabolomic data reveals that the genomic features of each genetic group have an impact on the strains adaptation to their respective niches, affecting the composition of the volatile fraction of wine.
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Réarrangements chromosomiques dans les génomes de mammifères : caractérisation des points de cassure

Lemaitre, Claire 06 November 2008 (has links) (PDF)
Les réarrangements chromosomiques sont des mutations qui modifient la structure et l'organisation des génomes. Ils sont ici étudiés dans le cadre de l'évolution des génomes de mammifères. L'objectif de ces travaux est de caractériser les régions du génome qui ont subi de tels évènements; elles sont appelées des points de cassure. Dans un premier temps, nous avons développé une méthode permettant d'identifier précisément ces régions sur un génome par comparaison avec un génome d'espèce différente. Nous montrons qu'elle améliore nettement la résolution par rapport aux méthodes existantes. Cela permet, dans un deuxième temps, d'analyser le contenu des séquences de points de cassure et leur répartition le long du génome. Plusieurs caractéristiques de séquences ont ainsi été identifiées dans les points de cassure chez l'homme, comme la perte de similarité avec les génomes comparés et la présence de duplications et d'éléments transposables. Enfin, nous montrons que les points de cassure ne sont pas répartis uniformément le long du génome, mais leur localisation serait fortement influencée par l'organisation des gènes et la structuration du génome en isochores.
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Analyse des génomes à la recherche de répétitions en tandem polymorphes : outils d?épidémiologie bactérienne et locus hypermutables humains

Denoeud, France 01 December 2003 (has links) (PDF)
Les répétitions en tandem sont constituées de successions de motifs d'ADN. Ces structures sont présentes dans tous les organismes, procaryotes comme eucaryotes et, même si leur rôle biologique est encore peu compris, elles ont des applications dans de nombreux domaines. Tout d'abord, chez les bactéries, les répétitions en tandem polymorphes, dont le nombre d'unités varie, se révèlent un outil puissant pour l'identification de souches à des fins épidémiologiques. Par ailleurs, certaines répétitions en tandem humaines ont la propriété de muter à des fréquences élevées : les minisatellites hypermutables sont les éléments les plus instables du génome humain. Ils peuvent être utilisés comme biomarqueurs d'exposition à des agents potentiellement mutagènes tels que les radiations ionisantes. D'un point de vue plus fondamental, ils sont également un modèle d'étude des mécanismes d'instabilité des génomes. Dans cette thèse, nous mettons à profit les données issues du séquençage afin d'identifier des répétitions en tandem polymorphes. Nous avons tout d'abord élaboré une base de données des répétitions en tandem accessible sur le web (http://minisatellites.u-psud.fr), qui fournit un accès aux répétitions en tandem de génomes entiers. Ensuite, dans le but de sélectionner les répétitions en tandem polymorphes, plusieurs stratégies ont été mises en oeuvre. D'une part, chez les bactéries pour lesquelles les séquences de plusieurs souches étaient disponibles, nous avons créé un utilitaire de comparaison de souches, afin d'identifier des marqueurs polymorphes utilisables en épidémiologie. D'autre part, une étude menée sur les minisatellites humains a permis de définir des critères prédictifs du polymorphisme à partir de la séquence d'un seul allèle de minisatellite, et a en outre mis en évidence un nouveau minisatellite hypermutable situé dans une séquence codante putative. Les critères prédictifs ont également été appliqués à l'identification de minisatellites codants potentiellement polymorphes dans le génome humain.
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Étude génétique et génomique de la réponse à un changement de salinité chez la truite arc-en-ciel Oncorhynchus mykiss

Le Bras, Yvan 17 December 2010 (has links) (PDF)
Les téléostéens euryhalins peuvent vivre dans des milieux à salinité très différentes. L'objectif de mon travail est de décrire les processus d'acclimatation à l'eau salée chez la truite arc-en-ciel par une étude couplant approches de génomique fonctionnelle et génétique. A partir d'une première approche cinétique de transcriptomie différentielle menée sur la branchie, une liste de gènes candidats a été établie et la réponse physiologique des poissons étudiée. Les principaux résultats révèlent de bonnes capacités d'euryhalinité et une réponse transcriptomique maximum 24h après le transfert en eau de mer. Des processus biologiques impliqués dans les mécanismes d'acclimatation sont également proposés. Une seconde partie de ce travail consistait en la caractérisation d'un contrôle génétique des processus liés à l'acclimatation à l'eau de mer chez la truite. Utilisant comme caractères, les teneurs plasmatiques en sodium et en chlore mesurées 24h après un transfert d'eau douce en eau salée répété à 2 reprises, ainsi que le poids branchial, des analyses univariées et multivariées ont permis de détecter 18 QTL dont 9 sont qualifiés de robustes. Une dernière étape de détection de QTL d'expression a alors permis de proposer 69 gènes candidats de premier choix. C'est la première fois qu'une approche mêlant transcriptomie différentielle et approche QTL / eQTL est menée chez une espèce d'intérêt aquacole au génome non séquencé pour la capacité d'acclimatation à un milieu osmotique différent. Ces résultats pavent la route pour une investigation précise des bases génétiques des processus d'acclimatation à l'eau de mer chez les téléostéens.
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Analyse transcriptionnelle des phases précoces de l'infection par le baculovirus AcMNPV et exploitation d'une banque d'ADN complémentaire issue de sa cellule-hôte, Sf9

Landais, Igor 16 December 2002 (has links) (PDF)
Le lépidoptère Spodoptera frugiperda est un ravageur important des cultures mais aussi l'organisme source de la lignée cellulaire Sf9, utilisée pour la production de protéines recombinantes dans le système d'expression baculovirus/cellule d'insecte. Dans la première partie de ce travail, nous avons étudié la transcription chez le baculovirus AcMNPV aux temps précoces de l'infection. Nous montrons tout d'abord que les régions homologues (hrs) portées par le génome de ce virus contiennent de nombreux motifs de reconnaissance pour des facteurs de transcription de type AP1/CREB, et que ces sites fixent spécifiquement des protéines de la cellule-hôte, Sf9. Par ailleurs, dans le contexte de l'infection, ces sites sont nécessaires à la transactivation médiée par le facteur viral très précoce IE1 qui se fixe lui aussi sur les hrs. Cette étude montre pour la première fois l'implication de facteurs cellulaires dans ce mécanisme de transactivation virale. La progression de ces travaux a cependant été freinée par le peu de données disponibles sur les gènes exprimés par Sf9. Pour en faciliter l'accès, nous avons donc construit une banque d'ADNc, dont l'exploitation fait l'objet de la deuxième partie de ce mémoire. Son criblage a permis d'obtenir la séquence complète de l'ADN complémentaire du gène hsp90 chez S. frugiperda, et d'en déterminer les principales caractéristiques. Par ailleurs, le séquençage à grande échelle de la banque a conduit à la constitution d'une banque d'ESTs, permettant l'identification de la quasi-totalité des gènes de protéines ribosomales. L'analyse de leur séquence a révélé l'existence de particularités qui semblent restreintes aux insectes et aux lépidoptères, un résultat inattendu compte tenu de la grande conservation de ces gènes entre espèces.
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La voie ERK1/2 : point d'intégration et de convergence des connexions entre voies de signalisation dans les cellules épithéliales de prostate normale

Poncet, Nadège 14 December 2010 (has links) (PDF)
Le développement et l'homéostasie cellulaire de la prostate impliquent le contrôle strict des voies de signalisation induites par les androgènes et les facteurs de croissance. Ces diverses voies sont profondément altérées dans le cancer de la prostate, notamment lors des stades les plus avancés. Dans ce travail, une lignée immortalisée à partir de l'épithélium de prostate humaine, la lignée RWPE-1, a été utilisée pour étudier certains signaux régulant la prolifération cellulaire, ainsi que les connexions entre les voies de signalisation correspondantes. La prolifération des cellules RWPE-1 est sous la dépendance de l'EGF (Epidermal Growth Factor) qui intervient physiologiquement dans le développement épithélial. Les récepteurs apparentés à l'EGF-R sont également impliqués dans la prolifération au cours de la progression tumorale. La prolifération des cellules RWPE-1 en réponse à l'EGF est strictement dépendante de la voie ERK1/2, qui est donc considérée comme un point d'intégration des signaux. L'utilisation d'inhibiteurs du récepteur aux androgènes a permis de montrer le rôle essentiel qu'il joue dans l'activation d'ERK1/2 en réponse à l'EGF. Le récepteur aux androgènes s'associe avec plusieurs molécules de signalisation dans les cellules RWPE-1. Je démontre ici pour la première fois une association entre le récepteur aux androgènes et la kinase Raf-1, activatrice de la voie ERK1/2. Ainsi, le récepteur aux androgènes contrôlerait directement un processus essentiel à la prolifération épithéliale selon un mode d'action non-génomique. Par ailleurs, j'ai montré que la réponse proliférative des cellules RWPE-1 à l'IL-6 requiert l'activation de la voie ERK1/2, et l'activité kinase de l'EGF-R, suggérant la transactivation de ce récepteur par l'IL-6. L'utilisation de divers inhibiteurs chimiques a permis de démontrer que les métalloprotéases de la famille ADAM (a disintegrin and metalloprotease), notamment ADAM17, sont impliquées dans ce processus. Ainsi, l'activation de protéines ADAM par l'IL-6 conduirait au clivage d'un ligand membranaire de l'EGF-R, aboutissant à l'activation de la voie ERK1/2. Ce nouveau mécanisme pourrait être impliqué dans les situations inflammatoires conduisant à une prolifération excessive de l'épithélium prostatique, prélude à la transformation tumorale. En conclusion, les voies de signalisation étudiées sont fortement connectées dans les cellules épithéliales normales. Les deux nouveaux mécanismes décrits ici aboutissent à l'activation des kinases ERK1/2, point d'intégration et de convergence des voies de signalisation dans les cellules épithéliales de prostate normale.

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