Introdução: As causas estabelecidas para o desenvolvimento do câncer são multifatoriais e incluem fatores ambientais, endógenos e/ou herança genética. Estimase que 5-10% dos casos de câncer sejam hereditários. Objetivos: Descrever o perfil dos pacientes e atendimentos do ambulatório de Oncogenética do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) no período de 2006 a 2013; desenvolver e implantar um Sistema de Informação e Assessoramento em Oncogenética para Profissionais de Saúde através de consultorias por e-mail e telefone. Métodos: Utilizaram-se duas estratégias quanto à fonte de informações, sendo uma das etapas uma coorte histórica para revisão de dados em prontuário eletrônico e sistemas de informações gerenciais do HCPA referente a atendimentos realizados no período definido; e uma etapa transversal, através de um questionário, para avaliação do entendimento acerca do encaminhamento para o ambulatório de oncogenética. A implantação do Sistema de Informação em Oncogenética engloba a disponibilização de material informativo (folders e cartazes), linha telefônica e e-mail direcionados aos profissionais de saúde. As consultorias são discutidas em uma reunião da equipe multidisciplinar e posteriormente, é emitido um relatório para o profissional solicitante (retorno no prazo máximo de 7 dias úteis). Resultados: Considerando amostra de 1326 pacientes, observa-se crescimento importante no número de atendimentos ao longo dos anos, da mesma maneira também foram registradas importantes taxas de absenteísmo, porém no decorrer dos anos estas caíram progressivamente. A maior parcela dos pacientes pertence ao sexo feminino (64,7%), com idade maior ou igual a 18 anos (79,9%), solteiros (48,7%), tendo em média 1,2 filhos, com ensino fundamental incompleto (32,7%) e procedentes de regiões metropolitanas (34,2%) e de Porto Alegre (33,9%). Observou-se um número considerável de pacientes com diagnóstico de neoplasia (56,4%) e com diagnóstico de síndrome de predisposição hereditária ao câncer (33,9%). Quanto à origem dos encaminhamentos, a maioria teve sua origem dentro da instituição (38,7%) e por meio de um familiar de paciente já atendido no ambulatório (35,6%). As especialidades que mais encaminharam pacientes foram a oncologia, oncopediatria, coloproctologia e dermatologia respectivamente. Quanto ao entendimento do paciente acerca do seu encaminhamento ao ambulatório (subamostra composta por 44 indivíduos), verificouse que a maioria, no primeiro atendimento, soube dizer o motivo da consulta. Em relação ao Sistema de Informação em Oncogenética foram realizadas 7 consultorias, procedentes do interior do Rio Grande do Sul (4 casos) e de Porto Alegre (3 casos). Todas foram pertinentes e com indicação de encaminhamento para uma avaliação com uma equipe especializada em Oncogenética. Adicionalmente foram recebidas 11 ligações de pacientes interessados em avaliação oncogenética no HCPA e 9 ligações de profissionais ou secretaria de saúde para encaminhamento de pacientes para o ambulatório de genética e câncer. Conclusão: O conhecimento sobre a dinâmica dos atendimentos e perfil dos pacientes é fundamental para o contínuo aprimoramento, crescimento do ambulatório de oncogenética, bem como auxilia a equipe na elaboração de material educativo para os pacientes. O desenvolvimento do Sistema de Informação permite profissionais de saúde reconhecer e discutir casos suspeitos de câncer hereditário onde esses serviços não estão disponíveis. / Introduction: Cancer is a multifactorial disease and risk factors include environmental factors exposures and lifestyle, endogenous risk factors and/or genetic susceptibility or predisposition. An estimated 5-10% of all cancers are hereditary. Objectives: Describe the profile of patients and consultations at the outpatient cancer genetics clinic of Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) from 2006 to 2013; develop and implement a telephone and email based Information and Advisory System of Oncogenetics for health care professionals. Methods: This is a quantitative crosssectional, descriptive study. Two strategies were used as source of information to describe patient and consultation profiles. The first, retrospective, included review of electronic records and management information systems of HCPA and aimed to characterize the consultations. The second strategy, prospective, included patient interviews and questionnaires to assess motivations and understanding about the referral to the outpatient oncogenetic clinic. The implementation of the Information system in Oncogenetics encompassed provision of informative material (brochures and posters), and informative calls and emails returning requests of health care professionals. All consultations were discussed with a multidisciplinary team and a report with recommendations and information regarding the specific question was issued to the requesting professional in up to 7 days. Results: The total number of patients evaluated in the period was 1326. A constant growth in the number of annual consultations was observed over the years. There were important rates of absenteeism, although over the years these numbers have fallen progressively. Most of the patients were female (64.7%), at or above age 18 years (79.9%), single (48.7%) and the average number of offspring was 1.2 children. About one third had incomplete elementary education (32.7%) and most were from the metropolitan region (34.2%) and from Porto Alegre itself (33.9%). There was a considerable number of patients with diagnosed with at least one tumor (56.4%) and in 33.9% of the patients, diagnosis of an hereditary cancer syndrome was confirmed. Regarding source of referrals, the majority had its origin within the institution (38.7%) and through family members that previously consulted at the clinic (35.6%). Medical specialties responsible for most of the referrals were Oncology, Pediatric Oncology, Colorectal Surgery and Dermatology. As for the patient's understanding of their referral (sub-sample composed of 44 individuals), most of them demonstrated clear understanding of the reasons for referral already in the first consultation. Regarding the Information system in Oncogenetics, seven consultations were conducted and originated from the countryside of Rio Grande do Sul (4 cases) and from Porto Alegre (3 cases). All were relevant and resulted in referrals to a specialized team in Oncogenetics. Additionally, 11 calls were received from patients interested in oncogenetics evaluations at HCPA and 9 calls were received from health care professionals requesting referrals of patients to a cancer genetics outpatient clinic. Conclusion: Knowledge about patient profile and dynamics of consultations of cancer genetics outpatient clinics is fundamental to qualify the service provision and stimulate its continuous improvement and growth; it is also helpful to reassess the needs of the patients and act on it, for instance, guiding the elaboration of educational materials for patients and health care professionals. The development an information system for health care professionals enables recognition and discussion of suspected cases in remote areas where such services are not available.

Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2018-07-19T10:42:04Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Rebeca Mota Goveia - 2018.pdf: 2457051 bytes, checksum: 721dc25f2c29d54fc3bd4f0f13c5fc83 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2018-07-19T11:18:57Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Rebeca Mota Goveia - 2018.pdf: 2457051 bytes, checksum: 721dc25f2c29d54fc3bd4f0f13c5fc83 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-19T11:18:57Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Rebeca Mota Goveia - 2018.pdf: 2457051 bytes, checksum: 721dc25f2c29d54fc3bd4f0f13c5fc83 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2018-03-07 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Introduction: Breast cancer is the second most common cancer in the world, and the most common among women, only 5% to 10% are hereditary and half of them are caused by hereditary breast and ovarian cancer (HBOC) , caused by variations in the BRCA1 and BRCA2 genes. Objectives: The present study aimed to identify the prevalence of deletions and duplications in BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer patients in Goiás, Brazil. Materials and methods: We evaluated 46 breast cancer patients who met National Comprehensive Cancer Network (NCCN) criteria for HBOC syndrome screening. A 4 ml blood sample was collected for DNA extraction using commercial kit and the MLPA (Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification) technique was performed using the SALSA MLPA P002 BRCA1 and SALSA MLPA P045 BRCA2 / CHECK2 kits. Results and discussion: The majority of the patients were female (97.83%) and the mean age of the patients was 37.52 years. In this group, 43.47% of the patients were younger than 35 years at the time of diagnosis and 35% of them were diagnosed with triple negative tumors. The most common molecular subtype was luminal A (46.2%) followed by triple negative tumors (28.20%). No patient was found with rearrangements in BRCA1. In the BRCA2 gene, one patient (2.12%) presented a false positive result for the heterozygous deletion of exon 27, which may have been caused by the presence of a small change in the probe binding region. Conclusion: This was the first study performed to analyze large deletions and duplications in patients from the central-western region of Brazil. We can conclude that the frequency of large deletions and duplications in the BRCA1 and BRCA2 genes in the Goian population is low. / Introdução: O câncer de mama é o segundo tipo de câncer mais freqüente no mundo, e o mais comum entre as mulheres, apenas 5% a 10% são hereditários e metade deles são causados ​​pela síndrome do câncer de mama e ovário hereditário (HBOC), causada por variações nos genes BRCA1 e BRCA2. Objetivos: O presente estudo teve como objetivo identificar a prevalência de deleções e duplicações nos genes BRCA1 e BRCA2 em pacientes com câncer de mama no estado de Goiás, Brasil. Materiais e métodos: Avaliamos 46 pacientes com câncer de mama que atenderam aos critérios do National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para pesquisa da síndrome HBOC. Foi coletada uma amostra de sangue de 4 ml para extração de DNA usando kit comercial e a técnica MLPA (Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification) foi realizada usando os kits SALSA MLPA P002 BRCA1 e SALSA MLPA P045 BRCA2 / CHECK2. Resultados e discussão: A maioria dos pacientes era do sexo feminino (97.83%) e a idade média dos pacientes era de 37,52 anos. Neste grupo 43.47% dos pacientes possuíam idade inferior a 35 anos no momento do diagnóstico sendo que 35% destes foram diagnosticados com tumores triplo negativo. O subtipo molecular mais comum foi o luminal A (46.2%) seguido de tumores triplo negativos (28.20%). Nenhum paciente foi encontrado com rearranjos no gene BRCA1. No gene BRCA2, um paciente (2,12%) apresentou um resultado falso positivo para a deleção em heterozigoze do éxon 27, fato que pode ter sido ocasionado pela presença de uma pequena alteração na região de ligação da sonda. Conclusão: Este foi o primeiro estudo realizado para análise de grandes deleções e duplicações em pacientes da região centro-oeste do Brasil. Podemos concluir que a frequência de grandes deleções e duplicações nos genes BRCA1 e BRCA2 na população goiana é baixa.

INTRODUÇÃO: O angioedema hereditário (AEH) é uma doença rara, causada pela deficiência do inibidor de C1 esterase (C1-INH), que se manifesta por ataques recorrentes e imprevisíveis de edema em face, extremidades, genitais, tronco e trato gastrintestinal. O edema em vias superiores pode levar a asfixia e morte; enquanto que as crises de dor abdominal podem conduzir à laparatomias desnecessárias. Por suas características, o AEH afeta profundamente a qualidade de vida (QV) de seus portadores, tanto na esfera física, como psicológica e social. O presente estudo teve como objetivo avaliar a qualidade de vida relacionada à saúde destes pacientes. MÉTODOS: Foi aplicado um instrumento genérico 36-Item Short Form Health Survey Questionnaire (SF-36) em 35 pacientes com idade superior a 15 anos, com comprovação clínica e laboratorial ou somente laboratorial de deficiência do inibidor de C1, procedentes de quatro regiões distintas do país. Paralelo a esta medida, foi aplicado um questionário contendo dados pessoais e de história clínica dos pacientes nos últimos seis meses. Com base neste último questionário, foi avaliada a gravidade clínica do AEH através de escore de seis critérios. RESULTADOS: Os pacientes foram preponderantemente do sexo feminino (71,4%), provenientes da zona urbana (85,7%), com nível de escolaridade médio (42,9%) e nível sócio-econômico médio-baixo (57,1%). Em relação à avaliação da QV pelo SF-36, noventa por cento dos pacientes apresentaram escore médio do SF-36 abaixo de 70. Os escores obtidos dos oito domínios tiveram variação de 51,03 a 75,95; sendo os domínios mais comprometidos vitalidade, aspectos sociais e dor. A consistência interna do instrumento foi demonstrada pelo coeficiente alfa de Cronbach acima de 0,7. Não se verificou correlação entre SF-36 médio e os parâmetros sexo, idade, escolaridade, tempo de evolução da doença sem diagnóstico e escore de gravidade clínica considerado neste estudo. CONCLUSÕES: A qualidade de vida dos pacientes com AEH é afetada em vários domínios, porém há necessidade de estudos com questionários doença específicos para melhor caracterização dos prejuízos causados por esta doença em seus portadores. Estas informações poderão ser aplicadas em medidas de promoção da saúde que repercutirão na melhora biopsicosocial destes pacientes / INTRODUCTION: Hereditary angioedema (HAE) is a rare illness, caused by a deficiency of C1 esterase inhibitor (C1-INH), which manifests as recurring unexpected attacks of edema of the face, extremities, genitals, chest and gastrointestinal tract. Edemas in the upper airways can cause asphyxiation and death; while the attacks of abdominal pain can lead to unnecessary laparotomies. Due to its characteristics, HAE deeply affects the quality of life of those affected, physically as well as psychologically and socially. This study aims to evaluate the quality of life related to the health of these patients. METHODS: A generic instrument was applied 36 Item Short Form Health Survey Questionnaire (SF-36) to 35 patients over 15 years of age, with clinical and laboratory evidence or simply laboratory evidence of a deficiency of the C1 inhibitor, from four distinct regions of the country. In addition to this measure, a questionnaire containing personal data and clinical history of the patients in the last six months was applied. Based on this last questionnaire, the clinical severity of the HAE was evaluated through a score of six criteria. RESULTS: The patients were predominantly of female gender (71.4%), from urban areas (85.7%), with an average level of education (42.9%) and medium-low socio-economic level (57.1%). In relation to the evaluation of the QL by SF-36, ninety per-cent of the patients presented average SF-36 scores of below 70. The scores of the eight dimensions showed a variation from 51.03 to 75.95; the most negatively affected scales being vitality, social functioning and pain. The internal consistency of the evaluation was demonstrated by a Cronbach alpha coefficient of above 0.7. No correlation was found between the mean SF-36 scores and the parameters of gender, age, education, duration of the disease without diagnosis and clinical severity score, considered in this study. CONCLUSIONS: The quality of life of the patients with HAE is affected in several domains, however there is a need for studies with disease specific questionnaires to better characterize the damage caused by this disease to its sufferers. This information could be applied in health promotion measures which will have repercussions on the bio-psycho-social improvement of these patients

Introdução: As causas estabelecidas para o desenvolvimento do câncer são multifatoriais e incluem fatores ambientais, endógenos e/ou herança genética. Estimase que 5-10% dos casos de câncer sejam hereditários. Objetivos: Descrever o perfil dos pacientes e atendimentos do ambulatório de Oncogenética do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) no período de 2006 a 2013; desenvolver e implantar um Sistema de Informação e Assessoramento em Oncogenética para Profissionais de Saúde através de consultorias por e-mail e telefone. Métodos: Utilizaram-se duas estratégias quanto à fonte de informações, sendo uma das etapas uma coorte histórica para revisão de dados em prontuário eletrônico e sistemas de informações gerenciais do HCPA referente a atendimentos realizados no período definido; e uma etapa transversal, através de um questionário, para avaliação do entendimento acerca do encaminhamento para o ambulatório de oncogenética. A implantação do Sistema de Informação em Oncogenética engloba a disponibilização de material informativo (folders e cartazes), linha telefônica e e-mail direcionados aos profissionais de saúde. As consultorias são discutidas em uma reunião da equipe multidisciplinar e posteriormente, é emitido um relatório para o profissional solicitante (retorno no prazo máximo de 7 dias úteis). Resultados: Considerando amostra de 1326 pacientes, observa-se crescimento importante no número de atendimentos ao longo dos anos, da mesma maneira também foram registradas importantes taxas de absenteísmo, porém no decorrer dos anos estas caíram progressivamente. A maior parcela dos pacientes pertence ao sexo feminino (64,7%), com idade maior ou igual a 18 anos (79,9%), solteiros (48,7%), tendo em média 1,2 filhos, com ensino fundamental incompleto (32,7%) e procedentes de regiões metropolitanas (34,2%) e de Porto Alegre (33,9%). Observou-se um número considerável de pacientes com diagnóstico de neoplasia (56,4%) e com diagnóstico de síndrome de predisposição hereditária ao câncer (33,9%). Quanto à origem dos encaminhamentos, a maioria teve sua origem dentro da instituição (38,7%) e por meio de um familiar de paciente já atendido no ambulatório (35,6%). As especialidades que mais encaminharam pacientes foram a oncologia, oncopediatria, coloproctologia e dermatologia respectivamente. Quanto ao entendimento do paciente acerca do seu encaminhamento ao ambulatório (subamostra composta por 44 indivíduos), verificouse que a maioria, no primeiro atendimento, soube dizer o motivo da consulta. Em relação ao Sistema de Informação em Oncogenética foram realizadas 7 consultorias, procedentes do interior do Rio Grande do Sul (4 casos) e de Porto Alegre (3 casos). Todas foram pertinentes e com indicação de encaminhamento para uma avaliação com uma equipe especializada em Oncogenética. Adicionalmente foram recebidas 11 ligações de pacientes interessados em avaliação oncogenética no HCPA e 9 ligações de profissionais ou secretaria de saúde para encaminhamento de pacientes para o ambulatório de genética e câncer. Conclusão: O conhecimento sobre a dinâmica dos atendimentos e perfil dos pacientes é fundamental para o contínuo aprimoramento, crescimento do ambulatório de oncogenética, bem como auxilia a equipe na elaboração de material educativo para os pacientes. O desenvolvimento do Sistema de Informação permite profissionais de saúde reconhecer e discutir casos suspeitos de câncer hereditário onde esses serviços não estão disponíveis. / Introduction: Cancer is a multifactorial disease and risk factors include environmental factors exposures and lifestyle, endogenous risk factors and/or genetic susceptibility or predisposition. An estimated 5-10% of all cancers are hereditary. Objectives: Describe the profile of patients and consultations at the outpatient cancer genetics clinic of Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) from 2006 to 2013; develop and implement a telephone and email based Information and Advisory System of Oncogenetics for health care professionals. Methods: This is a quantitative crosssectional, descriptive study. Two strategies were used as source of information to describe patient and consultation profiles. The first, retrospective, included review of electronic records and management information systems of HCPA and aimed to characterize the consultations. The second strategy, prospective, included patient interviews and questionnaires to assess motivations and understanding about the referral to the outpatient oncogenetic clinic. The implementation of the Information system in Oncogenetics encompassed provision of informative material (brochures and posters), and informative calls and emails returning requests of health care professionals. All consultations were discussed with a multidisciplinary team and a report with recommendations and information regarding the specific question was issued to the requesting professional in up to 7 days. Results: The total number of patients evaluated in the period was 1326. A constant growth in the number of annual consultations was observed over the years. There were important rates of absenteeism, although over the years these numbers have fallen progressively. Most of the patients were female (64.7%), at or above age 18 years (79.9%), single (48.7%) and the average number of offspring was 1.2 children. About one third had incomplete elementary education (32.7%) and most were from the metropolitan region (34.2%) and from Porto Alegre itself (33.9%). There was a considerable number of patients with diagnosed with at least one tumor (56.4%) and in 33.9% of the patients, diagnosis of an hereditary cancer syndrome was confirmed. Regarding source of referrals, the majority had its origin within the institution (38.7%) and through family members that previously consulted at the clinic (35.6%). Medical specialties responsible for most of the referrals were Oncology, Pediatric Oncology, Colorectal Surgery and Dermatology. As for the patient's understanding of their referral (sub-sample composed of 44 individuals), most of them demonstrated clear understanding of the reasons for referral already in the first consultation. Regarding the Information system in Oncogenetics, seven consultations were conducted and originated from the countryside of Rio Grande do Sul (4 cases) and from Porto Alegre (3 cases). All were relevant and resulted in referrals to a specialized team in Oncogenetics. Additionally, 11 calls were received from patients interested in oncogenetics evaluations at HCPA and 9 calls were received from health care professionals requesting referrals of patients to a cancer genetics outpatient clinic. Conclusion: Knowledge about patient profile and dynamics of consultations of cancer genetics outpatient clinics is fundamental to qualify the service provision and stimulate its continuous improvement and growth; it is also helpful to reassess the needs of the patients and act on it, for instance, guiding the elaboration of educational materials for patients and health care professionals. The development an information system for health care professionals enables recognition and discussion of suspected cases in remote areas where such services are not available.

Orientador: Luciano Resende Ferreira / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-07-27T08:14:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MartelliJunior_Hercilio_M.pdf: 3416342 bytes, checksum: 1e4781599e6c56d26cf0a8c2c2bb6f6e (MD5) Previous issue date: 2000 / Resumo: Fibromatose Gengival Hereditária (FGH) representa uma condição oral incomum (1:750.000), caracterizada por um aumento gengival fibrótico generalizado. Manifesta-se como entidade clínica isolada ou como parte de síndromes, produzindo excessiva quantidade de colágeno e outras moléculas da matriz extra-celular. Hsp47 é uma chaperone residente no retículo endoplasmático (RE) que liga especificamente a moléculas de colágeno, enquanto Sec61 a representa uma proteína transmembrânica com ativa participação na condução de cadeias polipeptídicas nascentes para o lúmen do RE. Este trabalho descreve a participação das proteínas Hsp47 e Sec61? em culturas de fibroblastos provenientes de uma única família portadora de FGH e de pacientes com gengiva normal (GN) nos eventos de translação/translocação de colágeno tipo I. Ensaios de Western blot mostraram uma produção aumentada de Hsp47 em fibroblastos de FGH, comparado a fibroblastos de GN em condições de homeostasia e em situações de estresse térmico. Além disso, foi demonstrado produção de Sec61? nas linhagens celulares, FGH e GN, porém sem diferenças nos padrões de produção. A maior produção de Hsp47 pode estar envolvida na proteção da degradação intra reticular de colágeno, podendo ser um dos fatores responsáveis pela fibrose característica desta doença. Embora os mecanismos biológicos responsáveis pela FGH sejam ainda desconhecidos, o conhecimento da participação destas proteínas na regulação da biosíntese de colágeno pode ser importante para o entendimento de condições genéticas, como a FGH / Abstract: Study of the sinthesis of Hsp47 and Sec61??during the events of translacions/translocations of collagen type I in fibroblasts from hereditary gingival fibromatosis Hereditary Gingival Fibromatosis (HGF) represents an uncommon oral condition (l :750,000) characterized fibrous gingival enlargement. HGF can manifest as an isolated clinical entity or as part of a syndrome. The gingiva of patients with HGF produce excessive amount of collagen and other extracellular matrix. Hsp47 is an endoplasmic reticulun (ER) resident chaperone which binds specifically to collagen molecules, and Sec61? represents a transmembranous protein with active role in conducting of nascent polypeptide chain into the ER. This study describes the role of Hsp47 and Sec61? during the events of translationltranslocation of collagen type I in fibroblasts from patients with HGF and patients presenting normal gingiva (NG). Western blot assays demonstrated an increased production of Hsp47 in fibroblasts HGF as compared to NG cells under stress and unstressed conditions. In addition, Sec61? was evenly found in both cell types showing no marked variations in quantity in both stressed or unstressed situations. The more increased production of Hsp47 may related to a collagen degradation protective mechanism inside the ER. This can be one of the factors responsible for the fibrous features of HGF. Although the exact biological mechanisms involved in HGF are still unknown, the study of these ER proteins role in regulating collagen biosynthesis may be important for understanding hereditary conditions such as HGF / Mestrado / Mestre em Biologia e Patologia Buco-Dental

Orientadores: Edi Lucia Sartorato, Andrea Trevas Maciel-Guerra / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-15T16:54:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Miranda_PauloMauriciodoAmorDivino_M.pdf: 2620124 bytes, checksum: aacc629866a9ff7880f48f266f4f3743 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: Nos seres humanos, a visão é o sentido que retrata com melhor fidelidade o ambiente que os cerca. A ausência do sentido da visão é definida como cegueira. As conseqüências da cegueira são problemas de saúde pública importantes, pois têm um impacto significativamente negativo sobre o desenvolvimento econômico e social dos indivíduos afetados. A perda visual pode ser resultado de lesão nos centros nervosos superiores, nas vias ópticas ou em estruturas do próprio olho. As causas vão desde traumas oculares até doenças congênitas, como: glaucoma congênito, catarata congênita e Neuropatia Óptica Hereditária de Leber (LHON). A LHON é uma doença, causada por alterações no DNA mitocondrial, caracterizada pela perda repentina da visão em ambos os olhos, devido a uma degeneração do nervo óptico. Atualmente, 17 principais mutações associadas à LHON foram registradas, onde três dessas mutações representam 95% dos casos (mutações primárias) e as 14 mutações subseqüentes representam apenas 5% do total (mutações secundárias). Não foram relatados, até o momento, estudos que definam a freqüência das mutações ou estudos populacionais de prevalência no Brasil. Desta forma, o presente estudo teve como principal objetivo definir a freqüência das mutações da LHON em pacientes brasileiros. Foram avaliados 55 pacientes com hipótese diagnóstica de LHON ou neuropatia óptica adquirida de origem desconhecida. Mutações primárias (G11778A, T14484C e G3460A) e mutações secundárias nos genes MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND5, MT-ND6 e MT-CYB foram rastreadas em todos os indivíduos estudados. O rastreamento das mutações primárias foi realizado pelo método de restrição enzimática. Para os pacientes que não apresentaram mutações primárias procedeu-se o seqüenciamento direto para rastrear mutações secundárias. O método de DHPLC foi padronizado para o rastreamento de mutações primárias. Mutações primárias foram encontradas em 19 pacientes, ou seja, em 38,2% dos casos. A freqüência dessas mutações ficou definida como: 67% da mutação G11778A (13 casos), 28% da mutação T14484C (5 casos) e 5% da mutação G3460A (apenas 1 caso). A mutação G11778A apresentou números próximos aos encontrados nas populações estudadas em outras partes do mundo, confirmando ser a principal causa de LHON também em pacientes brasileiros. A mutação T14484C, como na maioria das populações mundiais, mostrou-se como a segunda maior causa da LHON, porém mostrou uma freqüência quase duas vezes maior que o descrito na literatura. Enquanto que a mutação G3460A apresentou freqüência muito baixa se comparada as das demais populações estudadas. Não foram encontradas mutações secundárias. A ausência dessas mutações pode ser atribuída à possibilidade de haver mutações em regiões do DNA mitocondrial não rastreadas no presente estudo. Há também a possibilidade de os pacientes em que não foram localizadas mutações não serem portadores da LHON, apresentando outra anomalia com dados clínicos semelhantes. No presente estudo também foi possível, a partir do teste molecular a confirmação da hipótese diagnóstica de LHON em alguns pacientes / Abstract: The vision is the sense that best expresses the environment surrounding the mankind. The term blindness is used to define the absence of the vision. The consequences of blindness are important problems of public health concern as they cause a negative impact on the economic and social development of the affected individuals). The visual loss is characterized by congenital deprivation and it can be total or partial, permanent or temporary. Furthermore, visual loss may result from superior nerve centers damage, optic pathways lesions or physic damage of the eye itself. Thus, the visual loss causes range from trauma to ocular congenital diseases such as congenital glaucoma, congenital cataract and Leber Hereditary Optic Neuropathy (LHON). LHON is a mitochondrial disease characterized by sudden loss of vision in both eyes, due to an optic nerve degeneration. Currently, 17 main LHON associated mutations were published, three of which account for 95% of the cases (primary mutations) and the subsequent fourteen account for only 5% of the total (secondary mutations). The frequencies of mutations envolved in LHON in Brazilian patients have not been reported so far. Therefore, the aim of this study was to define the LHON mutations frequency in Brazilian patients. We evaluated 55 patients with LHON diagnosis or acquired optic neuropathy of unknown origin. Primary mutations (G11778A, T14484C and G3460A) and secondary mutations in the genes MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND5, MT-ND6 and MT-CYB were screened in all individuals studied. Screening of primary mutations was performed by the method of enzyme restriction. Patients who did not have primary mutations were screened for secondary mutations by direct sequencing. The DHPLC method was used for primary mutations screening. Primary mutations were found in 19 patients, ie 38.2% of cases. The frequency of these mutations was defined as 67% for the G11778A mutation (13 cases), 28% for the T14484C mutation (5 cases) and 5% for the G3460A mutation (only 1 case). The mutation G11778A showed numbers similar to those found in the populations studied in other parts of the world, confirming that the main cause of LHON also in Brazilian patients. The T14484C mutation, as in most world populations, showed up as the second leading cause of LHON, but it showed a frequency almost twice that reported. While the G3460A mutation frequency showed very low compared to the other populations studied. No secondary mutation was found. The absence of these mutations can be attributed to the possibility of mutations in mitochondrial DNA regions not screened in this study. There is also the possibility that patients in whom no mutations were not found to be carriers of LHON, with another anomaly with similar clinical data. This study evaluated the situation of primary and secondary mutations associated with LHON in a sample of Brazilian individuals. It was also possible, from the molecular testing to confirm the diagnosis of LHON in some patients / Mestrado / Genetica Animal e Evolução / Mestre em Genética e Biologia Molecular

Sejam K um corpo algebricamente fechado, A uma K-álgebra básica conexa de dimensão finita sobre K e ê=(e_1,e_2,... ,e_n) um conjunto completo de idempotentes ortogonais, primitivos e ordenados de A. O conjunto dos módulos estandares é o conjunto Delta ={ D_1, ..., D_n }, onde D_i é o quociente maximal do A-módulo projetivo P_i com fatores de composição simples S_j, com j\\leq i, F(Delta) é a subcategoria plena de mod A dos módulos têm uma Delta-filtração. Se A_A esta em F(Delta) diz-se que A é uma álgebra estandarmente estratificada. Se, além disso, para cada elemento em Delta vale que End_A(D_i) é isomorfo a K diz-se que A é uma álgebra álgebra quase-hereditária. Nesta dissertação estudamos as propriedades de F(Delta), especialmente quando A é estandarmente estratificada, e algumas condições necessárias e suficientes para que A seja quase-hereditária. / Let K be an algebraically closed field, A a basic, connected, finite dimensional K-algebra and ê=(e_1,e_2,...,e_n) a complete set of ordered primitive orthogonal idempotents of A. The set of standard modules is the set Delta={D_1, ..., D_n}, where D_i is the maximal factor submodule of P_i whose composition factors are isomorphic to S_j, for j\\leq i. We denote by F(Delta) the full subcategory of mod A containing the modules which are filtered by modules in Delta. If iA_A is in F(Delta) we say that A is standardly stratified. Moreover, if End_A(D_i) is isomorphic with K, for each element in Delta we say that A is quasi hereditary. In this work we study the properties of the category F(Delta), especially when A is stardardly stratified, and some necessary and sufficient conditions to A be quasi hereditary.

Introdução: A infecção pelo VHC é uma epidemia de proporções globais, que se torna crônica em cerca de 85% dos indivíduos. Sobrecarga de ferro secundária a mutações HFE vem sendo proposta como fator agravante na evolução da hepatite crônica C. Objetivos: Avaliar se sobrecarga de ferro, mutações no gene HFE estão associadas a progressão da fibrose hepática e a carcinoma hepatocelular (CHC) em portadores crônicos VHC. Casuística e Métodos: De um banco de 2300 pacientes matriculados nos Ambulatórios de Hepatologia e de Transplante Hepático do HCFMUSP, selecionaram-se 320 portadores de hepatite crônica C. Os homens (55,6%) apresentaram 50,8 anos de idade em média e as mulheres 54,3. Obtiveram-se dados clínicos e laboratoriais da época da biópsia hepática, admissionais ou com pelo menos um ano de wash-out do tratamento antiviral. Considerou-se sobrecarga bioquímica níveis de ferro, saturação da transferrina e ferritina acima dos valores de referência. Sobrecarga de ferro tecidual foi identificada pela coloração de Perls graus 3-4. As mutações HFE C282Y e H63D foram pesquisadas pela técnica de PCR em tempo real, em DNA extraído de sangue total, após assinatura de TCLE aprovado pelo comitê de ética local. A fibrose hepática foi considerada avançada para graus 3-4 da classificação SBH/SBP e Metavir (n=167, 52,2%). CHC foi definido por biópsia ou por imagem típica por 2 métodos e AFP 400 mg/dL (n=45, 14,1%). Investigaram-se antecedentes de etilismo, diabetes mellitus, IMC e esteatose em biópsia hepática. A partir dos resultados de genotipagem HFE, constituiu-se um subgrupo caso-controle (n=182) com os portadores de mutações e pares de idade, sexo, etnia e IMC similares. Procederam-se análises de correlação bivariada e multivariada (IC=95%) nos grupos geral e caso-controle. Resultados: Quando se compararam casos com fibrose leve vs avançada, observaram-se níveis elevados de ferro em 17,7% vs 25,2% (p=0,019); saturação da transferrina em 24,3% vs 36,7% (p=0,001); ferritina em 25,8% vs 32,4% (p=0,040) e sobrecarga de ferro tecidual em 3,6% vs 1,4% (p=0,126). Quanto à mutação C282Y, observaram-se frequências alélicas de 0,9% vs 2,0% (p=0,110) e à H63D 5,0% vs 8,0% (p=0,033). No subgrupo casocontrole, as associações de C282Y e H63D com fibrose avançada ocorreram com significâncias de p=0,072 e 0,008, respectivamente. A análise multivariada, tendo fibrose como variável dependente nesse mesmo subgrupo, confirmou as associações com C282Y (OR=31,45; p=0,006) e H63D (OR=33,70; p=0,001). Neste mesmo subgrupo, a presença de pelo menos um alelo mutante esteve associada à ocorrência de CHC (p=0,015). Não se identificaram outros parâmetros associados a transformação carcinomatosa. Na análise multivariada, foram variáveis associadas a evolução da fibrose idade avançada (OR=2,36; p=0,000), etilismo (OR=2,18; p=0,007), saturação da transferrina (OR=2,11; p=0,010) e mutação H63D (OR=1,97; p=0,03). Discussão e Conclusões: Houve correlação de graus mais avançados de fibrose com níveis elevados de ferro, saturação da transferrina e ferritina; contudo, esses marcadores também podem estar igualmente elevados nos indivíduos com pouca fibrose. Ao contrário, em muitos casos, a sobrecarga bioquímica de ferro pode ser conseqüência da progressão da doença hepática, e não sua causa. As mutações H63D e C282Y ocorreram em associação com maiores graus de alteração arquitetural; mas, como não houve associação entre siderose tecidual e fibrose, é possível que seu papel na agressão hepática não ocorra diretamente por meio da sobrecarga de ferro. Os portadores de mutações HFE apresentam CHC com maior frequência que seus casos-controle. / Introduction: HCV infection is an epidemic of global proportions, which becomes chronic in about 85% of individuals. Iron overload due to HFE mutations has been proposed as aggravating factor in the evolution of chronic hepatitis C. Objectives: To assess whether iron overload, mutations in the HFE gene are associated with progression of liver fibrosis and hepatocellular carcinoma (HCC) in chronic HCV. Patients and Methods: From a database of 2300 patients enrolled in the outpatient clinics of Hepatology and Liver Transplantation, HCFMUSP, 320 patients with chronic hepatitis C were selected. Men (55.6%) were 50.8 years old on average and women 54.3. Admissional clinical and laboratory data at the time of liver biopsy were obtained; when patient had been previously treated with antiviral drugs, the wash-out period required was of at least one year. Biochemical iron overload was defined as iron, ferritin and transferrin saturation above the reference values. Tissue iron overload was identified by Perls staining of grades 3-4. The HFE C282Y and H63D mutations were searched by real-time PCR technique in DNA extracted from whole blood, after signing of FICT approved by the local ethics committee. The liver fibrosis was considered advanced for grades 3-4 in the classification SBH/SBP and METAVIR(n = 167, 52.2%). HCC was defined by biopsy or by typical image by 2 methods and AFP 400 mg / dL (n = 45, 14.1%). Personal history of alcoholism, diabetes mellitus, BMI and steatosis in liver biopsy were obtained. A casecontrol group was constituted based on the results of HFE genotyping (n = 182), subjects were paired by age, gender, ethnicity and BMI. Bivariate correlation and multivariate analysis (CI = 95%) groups in general and case-control were carried-out. Results: When comparing patients with mild vs advanced fibrosis, biochemical high levels of iron were detected in 17.7% vs 25.2% (p = 0.019), transferrin saturation in 24.3% vs 36.7% (p = 0.001), ferritin in 25.8% vs 32.4% (p = 0.040) and tissue iron overload in 3.6% vs 1.4% (p = 0.126). Regarding to HFE mutations, the allelic frequencies of C282Y were 0.9% vs 2.0% (p = 0.110); and of H63D, 5.0% vs 8.0% (p = 0.033). In casecontrol group, associations of C282Y and H63D with advanced fibrosis occurred with significance of p=0.072 and 0.008, respectively. Multivariate analysis with fibrosis as the dependent variable in that group, confirmed the associations with C282Y (OR = 31.45, p = 0.006) and H63D (OR = 33.70, p = 0.001). In this same subgroup, the presence of at least one mutant allele was associated with occurrence of HCC (p = 0.015). There were not any other parameters found in association with carcinomatous transformation. The multivariate analysis using fibrosis as dependent variable showed association with age (OR = 2.36, p = 0.000), alcoholism (OR = 2.18, p = 0.007), transferrin saturation (OR = 2.11, p = 0.010) and H63D mutation (OR = 1.97, p = 0.03). Discussion and Conclusions: Advanced degrees of fibrosis were correlated with high levels of iron, transferrin saturation and ferritin; however, these markers can also be elevated in individuals with slight fibrosis. In contrary, in many cases, the biochemistry of iron overload may be a consequence of progression of liver disease. C282Y and H63D mutations occurred in association with more advanced fibrosis. However, as there was not any correlation between tissue siderosis and fibrosis, it might be possible that liver injury occurs not by the iron overload pathway. Finally, carriers of HFE mutations were found with HCC more frequently than their casecontrol.

A incidência do melanoma, tumor maligno que se origina dos melanócitos, vem crescendo em todo o mundo. História familial positiva da doença tem sido relatada em 8 a 14% dos pacientes afetados. Muitos estudos sugeriram o envolvimento da região 9p21, onde se encontra o gene CDKN2A, no surgimento dessa neoplasia. Este é um gene supressor tumoral clássico e a inativação dos dois alelos tem sido detectadas em linhagens celulares tumorais de famílias com melanoma hereditário e esporádico. Mutações em linhagens germinativas do gene CDKN2A têm sido identificadas em aproximadamente 20% das famílias com melanoma familial. Utilizando técnicas de biologia molecular como Reação em Cadeia da Polimerase (PCR), Conformação Estrutural de Fita Simples (SSCP) e seqüenciamento, este projeto estudou 22 pacientes com critérios clínicos de melanoma hereditário e encontrou uma mutação (P48T) em um paciente numa família de três afetados. Em 13 casos foi identificado pelo menos um dos três polimorfismos: 500 C>G (31,9%), 540 C>T (27,3%) e A148T (4,5%). Os resultados demonstram a importância da pesquisa de mutações no gene CDKN2A principalmente em famílias com dois ou mais membros afetados pela doença. / The incidence of melanoma, malign tumor that originates from melanocytes, is increasing all over the world. Positive familial history of disease has been related in 8 to 14% of affected patients. Several studies have suggest the 9p21 region evolvement, where is located the CDKN2A gene, in the arising of this neoplasia. It is a classic tumor suppressor gene and the inactivation of two alleles has been detected in tumor cells lines of families with hereditary and sporadic melanoma. Nowadays germeline mutations in CDKN2A gene have been identified in almost 20% of families with familial melanoma. Using molecular biology techniques like Polymerase Chain Reaction (PCR), Single Strand Conformational Polymorphism (SSCP) and sequencing, this project studied 22 patients with clinical pattern of hereditary melanoma and it found one mutation (P48T) in one patient belonged to a three affected family. Thirteen cases had at least one of the three polymorphisms: 500 C>G (31,9%), 540 C>T (27,3%) e A148T (4,5%). The results show the importance of the search for mutations in the CDKN2A gene mainly in families with two or more affected by disease.

Orientador: Carmen Silvia Bertuzzo / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-23T19:05:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rossanese_LillianBarbosadeQueiroz_D.pdf: 6549748 bytes, checksum: 054df2cab96a347008ff6d310b9dcfa9 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Mutações germinativas no gene APC (Polipose adenomatosa coli) são responsáveis pela ocorrência de polipose adenomatosa familiar (PAF). Mutações somáticas levam à transformação maligna de adenomas. O objetivo desse trabalho foi identificar mutações germinativas no gene APC. No presente estudo, 20 pacientes com PAF foram estudados. A determinação das mutações germinativas no APC foi realizada por meio de sequenciamento, e as mutações foram comparadas com marcadores clínicos (sexo, idade no momento do diagnóstico, tabagismo, estádio TNM, classificação Coller-Astler e o grau de diferenciação do adenocarcinoma). Os dados foram comparados por meio do programa SPSS , com o teste de Fisher e teste de ?2 , considerando ? = 0,05. De acordo com os principais resultados da nossa amostra, 16 alelos com mutações deletérias (80 % dos pacientes) foram identificados, enquanto 7 (35%) pacientes não tinham mutações deletérias. Houve um predomínio de mutações nonsense (45% dos pacientes) e de mutações frameshift (20% dos pacientes). Não houve significância estatística entre as mutações germinativas identificadas e as variáveis clínicas consideradas em nosso estudo. Apenas a fase TNM foi associada com a presença de mutações deletérias. Os portadores com mutações deletérias tinha uma OR , 0,086 ( IC = 0,001-0,984 ); TNM I + II em comparação com III + IV , quando comparado com os pacientes sem mutações deletérias identificados. Neste estudo, demonstramos a heterogeneidade molecular de mutações germinativas no APC em portadores de PAF e a dificuldade para realizar diagnóstico molecular em uma população brasileira / Abstract: Adenomatous polyposis coli (APC) germline mutations are responsible for the occurrence of familial adenomatous polyposis (FAP). Somatic mutations lead to malignant transformation of adenomas. In this context, considering the significance of APC germline mutations in FAP, we aimed to identify APC germline mutations. In the present study, 20 FAP patients were enrolled. The determination of APC germline mutations was performed using sequencing, and the mutations were compared with clinical markers (gender, age at diagnosis, smoking habits, TNM stage, Astler-Coller stage, degree of differentiation of adenocarcinoma). The data were compared using the SPSS program, with the Fisher's exact test and ?2 test, considering ?=0.05. According to the main results in our sample, 16 alleles with deleterious mutations (80% of the patients) were identified while 7 (35%) patients had no deleterious mutations. There was a predominance of nonsense (45% of the patients) and frameshift (20% of the patients) mutations. There was no statistical significance between the APC germline mutations identified and the clinical variables considered in our study. Only TNM stage was associated with the presence of deleterious mutations. Patients with deleterious mutations had an OR, 0.086 (IC=0.001-0.984); TNM stage I + II in comparison with III + IV, when compared with the patients with no deleterious mutations identified. In this context, as a conclusion, we demonstrated the molecular heterogeneity of APC germline mutations in FAP and the difficulty to perform molecular diagnostics in a Brazilian population, considering the admixed population analyzed / Doutorado / Clinica Medica / Doutora em Ciências