Orientador: Susana Erico Tanni Minamoto / Coorientador: Irma de Godoy / Banca: Ilka Lopes Santoro / Banca: Hugo Hyung Bok Yoo / Resumo: A insuficiência respiratória costuma estar presente no quadro clínico de pacientes com doença pulmonar avançada, como a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença pulmonar intersticial (DPI) e hipertensão pulmonar (HP). A oxigenoterapia domiciliar prolongada (ODP) faz parte do tratamento e está associado no controle da progressão da doença e na sobrevida. Entretanto, há poucos dados na literatura sobre o efeito da ODP na evolução da doença em pacientes de diversas patologias pulmonares e que apresentam hipoxemia arterial transitória ao esforço. Avaliar as características evolutivas de pacientes de diversas patologias pulmonares e portadores de hipoxemia transitória ao esforço que utilizam ODP durante o sono e aos esforços no período de um ano. Foram acompanhados 60 pacientes com DPOC, 16 com DPI e 15 com HP. A hipoxemia transitória ao esforço foi confirmada pelo teste de caminhada de seis minutos (TC6) e pela gasometria arterial em repouso. Para todos os pacientes foi indicada suplementação de ODP 0,5L/min por 12h/dia que incluísse os períodos de esforço e durante o sono. No momento basal e após um ano os pacientes foram avaliados em relação aos fármacos pulmonares utilizados, a comorbidades pelo índice de Charlson, a composição corporal, a espirometria, a oximetria de pulso (SpO2), a gasometria arterial, hemograma, a qualidade de vida através do questionário de qualidade de vida na doença respiratória do Hospital Saint George (SGRQ), o índice de dispneia pelo índice basal de dispneia (BDI) e Medical Research Council Modificado (MMRC), escore de ansiedade e depressão, TC6 com suplementação de ODP, aderência ao tratamento, frequência de exacerbação e óbitos. Foi realizada a análise descritiva dos dados, comparação entre os momentos nos pacientes que mantiveram hipoxemia transitória ao esforço e suas associações dos grupos de DPOC, DPI e HP. Além disso, foi realizada análise ... / Abstract: Respiratory failure is usually present in clinical status of patients with advanced lung disease such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial lung disease (ILD) and pulmonary hypertension (PH). Long Term Oxygen Therapy (LTOT) as part of the treatment and is associated with control of disease progression and survival. However, there are little data in the literature about the effect of the LTOT in disease progression in patients with chronic lung diseases and exertional desaturation. Evaluate the influence of LTOT used during sleep and exertion in characteristics of patients with chronic lung diseases and exertional desaturation followed for one year. We evaluated 60 patients with COPD, 16 with ILD and 15 with PH. The exertional desaturation was confirmed by the six-minute walk test (6MWT) and the room air arterial blood gases. All patients received a recommendation to use 0.5 L/min during 12h/day of LTOT, including sleep and exertion periods. At baseline and after one year we assessed pulmonary pharmacological treatment, adherence to treatment, comorbidities by the Charlson index, body composition, spirometry, pulse oximetry (SpO2), arterial blood gas analysis, CBC, 6MWT supplemented with LTOT, Saint George Respiratory Questionnaire (SGRQ), dyspnea sensation according to baseline dyspnea index (BDI) and the Modified Medical Research Council (MMRC), score of anxiety and depression, frequency of exacerbation and mortality rate. We performed descriptive analysis of data comparing the moments of patients who presented stable exertional desaturation according to the group (COPD, ILD and PH patients). We compared groups according to the presence of stable exertional desaturation or severe hypoxemia and death. 39 patients with COPD, 11 with ILD and 11 with PH showed stable exertional desaturation. We observed that patients with stable exertional desaturation showed symptom improvement after one year, however, it was not ... / Mestre

Orientador: Francisco José Teixeira Neto / Coorientador: Carlos Alan Dias Junior / Banca: Paulo do Nascimento Junior / Banca: José Eduardo Tanus dos Santos / Resumo: A vasoconstrição pulmonar é responsável por grande parte dos distúrbios hemodinâmicos encontrados na embolia pulmonar aguda (EPA). A adrenomedulina, devido a sua ação vasodilatadora pulmonar e inotrópica positiva, poderia minimizar a hipertensão pulmonar e otimizar o índice cardíaco (IC) em indivíduos acometidos pela EPA. Objetivou-se avaliar os efeitos hemodinâmicos e respiratórios da adrenomedulina em um modelo de EPA induzida por microesferas em ovinos. Sob anestesia com cetamina/midazolam, mensuraram-se variáveis hemodinâmicas e respiratórias em ovelhas não embolizadas tratadas com solução salina fisiológica intravenosa (IV) (Controle) e em ovelhas com EPA induzida pela injeção IV de microesferas de silicone (500 mg), tratadas pela via IV com solução fisiológica (Emb) ou com adrenomedulina (50 ng/kg/min) (Emb+ADM) durante 30 min (n = 8 por grupo). As concentrações plasmáticas de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) e o monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) foram determinadas por ensaio imunoenzimático. Comparado aos valores obtidos 30 min após da indução da EPA, a ADM diminuiu significativamente (P < 0,05) o índice de resistência vascular pulmonar em 26% e aumentou significativamente o IC em 28%, sem alterar a pressão média da artéria pulmonar. A adrenomedulina reduziu significativamente a pressão arterial média e o índice de resistência vascular sistêmica em 24% e 40%, respectivamente. Embora a concentração de AMPc tenha se elevado significativamente com a adrenomedulina (P < 0,05), os níveis de GMPc permaneceram inalterados. A adrenomedulina induz vasodilatação pulmonar e sistêmica na EPA induzida por microesferas em ovelhas. No entanto, o efeito anti-hipertensivo pulmonar da adrenomodulina foi prevenido pelo incremento do IC. A adrenomedulina IV deve ser empregada com cautela para o tratamento da hipertensão pulmonar secundária à EPA devido ao seu impacto sobre a circulação... / Abstract: Accumulating evidence suggests that pulmonary vasoconstriction drives many of the haemodynamic disorders found in acute pulmonary embolism (APE). Because adrenomedullin induces pulmonary vasodilation and increases myocardial inotropism, the use of this peptide could minimize the pulmonary hypertension secondary to APE and improve cardiac output. This study examined the effects of adrenomodullin in a sheep model of APE. Under ketamine/midazolam anaesthesia, variables were recorded in nonembolized sheep treated with physiological saline (Control) and in sheep with APE induced by intravenous injection of microspheres (500 mg) treated with either intravenous physiological saline (Emb) or adrenomedullin (50 ng/kg/min) (Emb+Adm) for 30 min (n = 8 per group). Plasma concentrations of cyclic adenosine (cAMP) and guanosine monophosphate (cGMP) were determined by enzyme immunoassay. Compared to values recorded 30 min after induction of APE, adrenomedullin significantly (P < 0.05) decreased pulmonary vascular resistance index by 26% and significantly increased cardiac index by 28% with no impact on mean pulmonary artery pressure. Adrenomedullin significantly lowered systemic mean arterial pressure and systemic vascular resistance index by 24% and 40%, respectively. While significant increases in cAMP concentrations were observed with adrenomedullin (P < 0.05), cGMP levels were unaltered. Adrenomedullin induces systemic and pulmonary vasodilation in a microsphere model of APE. However, an anti-hypertensive effect of adrenomedullin on the pulmonary circulation may be offset by increased CI. These findings suggest that intravenous adrenomedullin should be used cautiously for treating pulmonary hypertension because of a significant impact on systemic circulation / Mestre

Orientador: Fancisco José Teixeira-Neto / Banca: Carlos Alan Cândido Dias-Junior / Banca: José Eduardo Tanus-Santos / Resumo: O sildenafil é um agente anti-hipertensivo, cuja ação pode ser modificada por diferentes frações inspiradas de oxigênio (FiO2). Comparam-se os efeitos do oxigênio puro (FiO2 > 90%) ou do ar ambiente (FiO2 = 21%) na ação cardiopulmonar do sildenafil em ovinos com embolia pulmonar aguda (EPA). Trinta e dois ovinos anestesiados sob ventilação mecânica (34.9 ± 5.4 kg) foram aleatoriamente distribuídos em quatro grupos (n = 8): FiO2 > 90% sem intervenção (Controle90); EPA induzida com microesferas com FiO2 > 90%, seguido 30 minutos após por placebo (Emb90); ou EPA seguida após 30 minutos por sildenafil (0.7 mg/kg, IV durante 30 minutos) com FiO2 > 90% (Emb+Sild90) ou FiO2 = 21% (Emb+Sild21). Os parâmetros foram coletados até 30 minutos após o final da administração dos tratamentos. A administração de microesferas aumentou significativamente (P < 0.05) a pressão média da artéria pulmonar (PMAP) em todos os grupos embolizados (valores médios 111-140% acima do basal). Comparativamente aos valores obtidos 30 minutos após a indução da EPA (E30), o sildenafil induziu maior diminuição na PMAP no grupo Emb+Sil90 que no grupo Emb+Sil21 (valores médios 23% e 14% menores que E30, respectivamente). A hipotensão (pressão arterial média < 60 mm Hg) foi desencadeada com a administração do sildenafil no grupo Emb+Sil21. A embolia diminuiu significativamente a relação PaO2/FiO2 e aumentou significativamente a mistura venosa; muito embora o prejuízo na oxigenação induzido pela EPA não tenha sido modificado pelo sildenafil. Conclui-se que, na EPA, o sildenafil administrado concomitante ao oxigênio puro induz efeito anti-hipertensivo pulmonar mais consistente e com menor interferência na circulação sistêmica comparativamente a administração do sildenafil com ambiente / Abstract: Sildenafil is a pulmonary anti-hypertensive agent whose action could be modified by different fractions of inspired oxygen (FiO2). The effects of pure oxygen (FiO2 > 90%) or room air (21% FiO2) on the cardiopulmonary actions of sildenafil were compared in sheep with acute pulmonary embolism (APE). Thirty two anesthetized, mechanically ventilated sheep (34.9 ± 5.4 kg), were randomly distributed into four groups (n = 8 per group): FiO2> 90% without intervention (Sham90); APE induced by microspheres with FiO2 > 90%, followed 30 min later by placebo (Emb90); or APE followed 30 min later by intravenous sildenafil (0.7 mg/kg over 30 minutes) with FiO2 > 90% (Emb+Sild90) or FiO2 = 21% (Emb+Sild21). Variables were recorded until 30 min after the end of treatment administration. Microsphere injection increased (P < 0.05) mean pulmonary artery pressure (MPAP) in all embolized groups (111-140% higher than baseline). Compared with values recorded 30 min after induction of APE (E30), sildenafil induced greater decreases in MPAP in the Emb+Sil90 group than in the Emb+Sil21 group (23% and 14% lower than E30, respectively). Hypotension (mean arterial pressure < 60 mm Hg) was precipitated by sildenafil due to systemic vasodilation in the Emb+Sil21 group. Embolization significantly lowered the PaO2/FiO2 ratio and significantly increased venous admixture. However, sildenafil did not alter the oxygenation impairment induced by APE. Sildenafil induces a more consistent pulmonary anti-hypertensive effect and causes less interference with the systemic circulation with the concomitant use of pure oxygen than with room air in the setting of APE / Mestre

Foram realizados estudos in vitro para verificar a presença de componentes fenólicos, capacidade antioxidante total (TRAP) e a reatividade antioxidante total do suco de uva e vinho tinto. Também foi verificada a propriedade destas bebidas de inibir a produção de ânion superóxido (O2 •-) pela xantina oxidase in vitro. Estes estudos comprovaram que o vinho tinto apresenta maior quantidade (TRAP) e qualidade (TAR) de antioxidantes em relação ao suco, assim como maior porcentagem de inibição de produção de O2 •-. Em conseqüência, foi realizado um estudo in vivo, utilizando um modelo de insuficiência cardíaca direita (ICD) através da administração de monocrotalina (MCT) na dose de 60mg/kg. Foram utilizados ratos machos Wistar, onde foram investigados os efeitos da administração do suco de uva preta e vinho tinto Cabernet Franc durante 45 dias. Foram avaliados parâmetros morfométricos através da hipertrofia cardíaca direita, esquerda e nível de congestão hepática e pulmonar, parâmetros hemodinâmicos do VD medindo a pressão intraventricular sistólica direita (PSVD), diastólica final ventricular direita (PDFVD) e as respectivas derivadas (+dP/dt e –dP/dt). Seis grupos experimentais foram estabelecidos: Controle (GC), Insuficiente (GI), Vinho (GV), Vinho insuficiente (GVI), Suco (GS) e Suco insuficiente (GSI). As bebidas foram administradas por sonda intragástrica, na quantidade de 20 mL.kg–1.dia–1 de suco e água, e o vinho na concentração de 15 mL.kg–1 .dia–1. Os animais aos quais foi administrado vinho, iniciaram o tratamento com suco desde o desmame até 49 dias de idade, devido à bebida ser isenta de álcool, e somente em idade mais avançada (aos 50 dias de vida) se introduziu o vinho. Os grupos GC e GI receberam água nas mesmas condições durante o protocolo experimental.

Este estudo foi delineado com o objetivo de investigar o envolvimento de vias de sinalização redox-sensíveis e a modulação destas pelo tratamento com suco de uva preta na progressão da hipertrofia ventricular compensatória à insuficiência cardíaca (IC) direita em resposta a sobrecarga de pressão crônica em modelo de hipertensão arterial pulmonar (HAP) induzida por monocrotalina (MCT). Para avaliarmos esta hipótese, utilizamos ratos Wistar machos recém desmamados, divididos quatro grupos experimentais, controle água; MCT água; controle suco; e MCT suco; tratados por seis semanas com água ou suco (10ml/kg/dia) através de sonda intragástrica. Na terceira semana, uma dose única de MCT (60mg/kg) foi administrada i.p. Ao final do protocolo, foram realizadas as avaliações ecocardiográficas e hemodinâmicas. Após os animais foram mortos por deslocamento cervical, o coração foi retirado e as câmaras separadas para as avaliações morfométricas. Todas as análises foram realizadas no tecido ventricular direito e constaram da determinação das concentrações de H2O2 e imunodetecção do conteúdo de Trx1, p-ERK1/2, p-Akt, p-JNK e caspase-3, através da técnica de Western blot. A indução de HAP por MCT após três semanas resultou em aumento na resistência vascular pulmonar, pressão sistólica e diastólica final do ventrículo direito, sem alterações na função ventricular esquerda. A presença de hipertrofia ventricular direita foi constatada, e acompanhada da ativação de p-ERK1/2 mediada pelo sistema H2O2-Trx1, associada ao aumento da expressão de caspase-3, mas não p-JNK ou p-Akt. O pré-tratamento com suco de uva resultou em melhora da resistência vascular pulmonar e parâmetros hemodinâmicos. Apesar de não reduzir a hipertrofia ventricular direita, resultou em inibição da sinalização mediada pelo H2O2 através do aumento da imunodetecção de Trx1 e redução de caspase-3. A indução de adaptação através de uma ação pró-oxidante do suco de uva pode ser um dos fatores envolvidos na melhora das respostas cardíacas. / This study was designed with the aim of investigate the involvement of redox-sensitive pathways and the role of purple grape juice treatment in the progression of compensatory ventricular hypertrophy to right heart failure in response to chronic pressure overload in monocrotaline (MCT)-induced pulmonary arterial hypertension (PAH). To test this hypothesis, we used just-weaned male Wistar rats separated in four groups: water control; water MCT; juice control; and juice MCT, treated for 6 weeks with water or purple grape juice (10ml/kg) by gavage. On the third week, a single injection of MCT (60 mg/kg body weight i.p.) or equal volume of saline was administrated. At the end of the protocol animals were assessed echocardiographycally and hemodynamically. After that, animals were killed by cervical dislocation, the heart was removed and chambers separated to morphological evaluations. All analysis was performed in the right ventricle tissue and consisted to the determination of H2O2 concentration, and protein expression of Trx1, p-ERK1/2, p-JNK and cleaved caspase-3, through Western blot technique. MCT-induced PAH resulted, after three weeks, in increased pulmonary vascular resistance, right ventricle systolic and final diastolic pressure, without any change in the left ventricular function. The right ventricle hypertrophy was evidenced and followed by H2O2-Trx1 system activation of ERK1/2 related to increased cleaved caspase-3 expression, but not p-JNK or p-Akt. The pre-treatment with purple grape juice decreased pulmonary vascular resistance and hemodynamic parameters. Despite that no changes in ventricular hypertrophy were seen, purple grape juice was capable to inhibit H2O2 signaling through a potentiaded imunodetection of Trx1 and reduced cleaved caspase-3 expression. Purple grape juice induced an adaptation process acting as a pro-oxidant agent wich may be one of the factors involved in the improvement of cardiac performance.

Introdução: A redução da capacidade inspiratória (CI) induzida pelo exercício observada em alguns pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP) poderia potencialmente ser influenciada por disfunção muscular respiratória. Objetivos: Investigar se há alguma relação entre CI e força muscular respiratória antes e após o exercício máximo e estudar o papel da pressão muscular respiratória e da CI na dispneia e na capacidade de exercício em pacientes com HAP. Métodos: 27 pacientes com HAP e 12 controles saudáveis pareados foram comparados. Todos os participantes foram submetidos a teste de exercício cardiopulmonar (TECP) com determinação seriada da CI. As pressões inspiratória e expiratória máximas (PImáx e PEmáx, respectivamente) foram medidas antes, no pico e após o exercício. Resultados: Os pacientes tiveram menor volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1), capacidade vital forçada (CVF) (com relação VEF1/CVF semelhante) e capacidade aeróbia máxima e maior dispneia no exercício. A PImáx e a PEmáx foram significativamente menores nos pacientes com HAP que nos controles. Entretanto, a variação pós exercício em relação ao repouso não foi significativamente diferente nos dois grupos. Os pacientes apresentaram redução significativa da CI do repouso ao pico do exercício em comparação aos controles. 17/27 pacientes (63%) apresentaram redução da CI durante o exercício. Considerando-se apenas os pacientes, não houve associação entre CI e PImáx ou PEmáx (pré, pós exercício ou mudança do repouso). Comparando-se os pacientes com e sem redução da CI, não houve diferença na proporção de pacientes que apresentaram redução da PImáx (41 vs 44%) ou da PEmáx (76 vs 89%) após o exercício. Da mesma forma, nenhuma diferença na PImáx ou PEmáx foi observada no exercício comparando estes subgrupos. Conclusões: Em resumo, a força muscular respiratória foi significativamente menor em pacientes com HAP em comparação com controles e uma proporção significativa de pacientes com HAP apresentaram redução da CI durante o exercício. No entanto, não foram observadas associações entre CI e alterações de força muscular respiratória com o exercício, sugerindo que ocorra verdadeira hiperinsuflação dinâmica. Além disso, o único parâmetro relacionado com a dispneia induzida pelo exercício foi a CI no repouso e com capacidade aeróbia no pico foi a magnitude da redução da PEmáx após o exercício. / Rationale: The exercise induced inspiratory capacity (IC) reduction observed in some patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) could potentially be influenced by respiratory muscle dysfunction. Aims: To investigate if there is any relationship between IC and respiratory muscle strength before and after maximal exercise and to study the contribution of respiratory muscle pressure and IC in exercise dyspnea and capacity in PAH patients. Methods: 27 patients with PAH and 12 healthy matched controls were compared. All participants underwent cardiopulmonary exercise test (CPET) with serial IC measurements. Inspiratory and expiratory maximal mouth pressure (PImax and PEmax, respectively) were measured before and at peak/post exercise. Results: Patients had lower forced expiratory volume in 1 s (FEV1), forced vital capacity (FVC) (with similar FEV1/FVC ratio) and peak aerobic capacity and higher exercise dyspnea. PImax and PEmax were significantly lower in PAH patients compared to controls. However, post exercise variations from rest were not significant different in either group. Patients presented significant rest-to-peak reduction in IC compared to controls. 17/27 patients (63%) exhibited IC reduction during exercise. Considering only patients, there was no association between IC and PImax or PEmax (pre, post exercise or change from rest). Comparing patients with and without IC reduction, there was no difference in the proportion of patients presenting inspiratory (41 vs 44%) or expiratory (76 vs 89%) pressure reduction after exercise, respectively. In the same way, no difference in both inspiratory and expiratory respiratory pressure change with exercise was observed comparing these subgroups. Conclusions: In summary, respiratory muscle strength was significantly lower in PAH patients compared to controls and a significant proportion of PAH presented IC reduction during exercise. Nonetheless, no associations between IC and respiratory muscle strength changes with exercise were observed, suggesting a true dynamic lung hyperinflation. Additionally, the only parameter associated with exercise induced dyspnea was resting IC and with peak aerobic capacity was the magnitude of PEmax reduction after exercise.

Introdução: A hipertensão pulmonar (HP) se caracteriza pela presença de pressão média na artéria pulmonar maior ou igual a 25 mmHg em repouso e aumento progressivo da resistência vascular pulmonar, levando a hipertrofia patológica do ventrículo direito (VD), seguida de falência do ventrículo e morte súbita. Evidências mostram que na HP há uma disfunção no sistema nervoso autônomo (SNA), apresentando redução da variabilidade da frequência cardíaca (VFC), com aumento da modulação simpática e redução da modulação vagal. Além disso, há um desequilíbrio do sistema renina angiotensina (SRA), com aumento do eixo que causa vasoconstrição, inflamação, proliferação e fibrose, composto pela enzima conversora de angiotensina, angiotensina II e receptor AT1 e redução do eixo que causa vasodilatação e efeitos anti-inflamatórios, anti-proliferativos e anti-fibróticos [ECA2-Ang-(1-7)-Mas]. Está bem claro na literatura que o exercício físico pode modular as respostas hemodinâmicas, porém, não se sabe qual a intensidade de exercício físico aeróbico que promove melhor benefício sobre a modulação dos SNA e SRA, bem como o impacto sobre a hipertrofia do VD na HP. Hipóteses: O exercício físico aeróbio reduz a hiperatividade simpática e aumenta a modulação vagal no coração de ratos com HP e, no SRA, melhora a participação dos componentes do eixo vasodilatador em relação aos componentes do eixo vasoconstritor. Objetivos: Avaliar o efeito de duas intensidades de exercício físico aeróbico sobre o SNA e o SRA no coração de ratos com HP. Materiais e métodos: HP foi induzida em ratos Wistar machos através de uma dose única de 50mg/kg monocrotalina (MCT). Grupos: Controle (CO), MCT-sedentário (MCT-S), MCT-treinamento intensidade baixa (MCT-B), MCT-treinamento intensidade moderada (MCT-M), o qual 40% e 60% da velocidade máxima obtida no teste de esforço foi utilizada nos grupos MCT-B e MCT-M, respectivamente. Os exercitados realizaram um protocolo de treinamento aeróbico em esteira por 3 semanas (5x/semana/50min). Para analisar a participação do SNA foram aferidas a VFC, através da variabilidade dos pontos RR (VAR RR), e pela análise espectral, as bandas de baixa (LF) e alta frequência (HF) que representam a atividade simpática e parassimpática, respectivamente e absoluta (a) e normalizada (nu), que indica a proporcionalidade simpática e parassimpática. Para a análise do SRA investigamos a expressão proteica pela técnica de Western Blot de homogeneizado de VD. Os dados foram comparados por ANOVA de duas vias seguida pelo teste de Tukey (P<0,05). Resultados e discussão: O Peso do VD e a pressão sistólica no VD (PSVD) foram significativamente maiores no MCT-S quando comparados aos demais (P<0,05). A VAR RR dos grupos treinados apresentaram valores estatisticamente (P<0,05) maiores que os grupos que não praticaram atividade física (MCT-M e MCT-B vs MCT-S, MCT-B vs CO). No valor de LFa, assim como no valor de LFnu o grupo MCT-S foi significativamente (P<0,05) maior que os demais. Já os valores de HFa foram significativamente (P<0,05) menores no grupo sedentário do que no MCT-B. Nos grupos que praticaram exercício o HFa foi significativamente (P<0,05) maior do que no CO. Porém, o HFnu foi estatisticamente (P<0,05) menor no grupo MCT-S em relação à todos os outros grupos. O balanço simpatovagal (LF/HF), embora não tenha sido estatisticamente diferente entre os outros grupos, foi maior no grupo MCT-S. Já na análise pelo Western Blot, houve redução significativa (P<0,05) da expressão de ECA nos grupos que praticaram exercício físico. Houve aumento significativo (P<0,05) da expressão de ECA2 do grupo MCT-M em relação à todos os outros; e aumento significativo (P<0,05) em todos os grupos quando comparados ao CO. Quanto à expressão do receptor AT1, AT2 e Mas não houve diferença significativa entre os grupos. Conclusão: em conjunto, nossos resultados demonstraram que o exercício físico aeróbico, principalmente o de baixa intensidade, pode melhorar parâmetros como VFC, modulação parassimpática para o coração, equilíbrio entre as enzimas ECA e ECA2 do SRA. Além disso, o exercício promoveu atenuação da hipertrofia do VD e da PSVD. Em conjunto esses resultados contribuem para a redução do risco para evento cardiovascular nesses animais. / Introduction: Pulmonary hypertension (PH) is characterized by medium pressure in the pulmonary artery higher or equal to 25 mmHg at rest and progressive increase in pulmonary vascular resistance, leading to pathological hypertrophy of the right ventricle (RV), followed by ventricular failure and sudden death. Evidence shows that there is a dysfunction in PH in the autonomic nervous system (ANS), with reduced heart rate variability (HRV), with increased sympathetic modulation and reduced vagal modulation. Furthermore, there is an imbalance of the renin angiotensin system (RAS), an increase of the shaft that causes vasoconstriction, inflammation, proliferation and fibrosis, comprising the angiotensin converting enzyme, and angiotensin II AT1 receptor and reduce the shaft which causes vasodilation and anti effects inflammatory, anti-proliferative and anti-fibrotic [ACE2-Ang-(1-7)-Mas]. It is clear in the literature that physical exercise can modulate the hemodynamic responses, however, it is unclear what the aerobic exercise intensity that promotes best benefit on the modulation of SNA and SRA as well as the impact on RV hypertrophy in PH . Hypothesis: The aerobic exercise, especially the low-intensity, reduce sympathetic hyperactivity and increase vagal modulation in rat heart with PH and in RAS improves the participation of components of the vasodilator axis with respect to the components of the vasoconstrictor axis. Aims: To evaluate the effect of two aerobic exercise intensities on the ANS and the RAS in the heart of rats with PH. Methods: HP was induced in male Wistar rats with a single dose of 50 mg / kg monocrotaline (MCT). Groups: control (CO), MCT-sedentary (MCT-S), MCT-low intensity training (MCT-B), MCT-moderate intensity training (MCT-M), which 40% and 60% of the maximum speed obtained in stress test was used in the MCT-B groups and MCT-M, respectively. Exercised performed an aerobic training protocol on a treadmill for 3 weeks (5x / week / 50min). To analyze the participation of the ANS were measured HRV through the variability of RR points (VAR RR), and the spectral analysis, the low bands (LF) and high frequency (HF) representing the sympathetic and parasympathetic activity, respectively and absolute (a) and normalized (nu), which indicates the sympathetic and parasympathetic proportionality For the analysis of RAS investigate protein expression by Western blot technique by homogenized RV. Data were compared by two-way ANOVA followed by Tukey test (P <0.05). Results and discussion: The RV weight and RV systolic pressure (RVSP) were significantly higher in MCT-S compared to the others (P <0.05). The VAR RR in the trained groups showed statistically values (P <0.05) higher than those groups that did not practice physical activity (MCT-M and MCT-B vs MCT-S, MCT-B vs CO). The value of LFa as well as the LFnu MCT-S group was significantly (P <0.05) higher than the other. The HFa values were significantly (P <0.05) lower in the sedentary group than in the MCT-B. In the groups that they practiced physical exercise HFa was significantly (P <0.05) higher than in CO. But the HFnu was statistically (P <0.05) lower in the MCT-S group compared to all other groups. The sympathovagal balance (LF / HF), although it was not statistically different from the other groups, was higher in the MCT-S group. In the analysis by Western Blot, there was a significant reduction (P <0.05) ACE expression in groups who practiced exercise. A significant increase (P <0.05) of ACE2 expression of MCT-M group compared to all others; and significant increase (P <0.05) in all groups compared to CO. As for the expression of AT1 receptor, AT2 and Mas there was no significant difference between groups. Conclusion: together, our results have shown that aerobic exercise, mainly of low intensity, can improve parameters such as HRV, parasympathetic modulation to the heart, balance between the enzyme ACE and ACE2 of RAS. In addition, the exercise promoted attenuation of RV hypertrophy and RVSP. Together, these results contribute to reducing the risk for cardiovascular events in these animals.

Neste estudo foi utilizado o modelo de hipertensão arterial pulmonar (HAP) induzida por monocrotalina (MCT), que mimetiza esta doença grave e progressiva, a qual tem início com o aumento da resistência pulmonar, com subsequente prejuízo da função ventricular direita. Sabe-se que o estresse oxidativo está envolvido na patogênese desta doença e que existe uma diferença de gênero na sua prevalência. No entanto, os mecanismos envolvidos nesta diferença não são claros. Desta forma, o objetivo deste estudo foi avaliar o estresse oxidativo em pulmão e ventrículo direito de ratas Wistar ovariectomizadas ou não, na presença ou não da MCT. Para esse fim, foram realizados dois experimentos utilizando ratas ovariectomizadas ou com simulação deste procedimento, bem como, com indução ou não da HAP por dose única de MCT (60 mg/Kg i.p), avaliando parâmetros funcionais, morfométricos, bioquímicos e moleculares 21 dias após. Isto permitiu realizar a avaliação dos mecanismos relacionados ao objetivo desta pesquisa. No experimento I, referente ao pulmão, a ovariectomia produziu aumento do estresse oxidativo induzido pela MCT, visto que foi verificada elevação do dano oxidativo e aumentada produção de radical superóxido: inferida pelo desacoplamento da enzima óxido nítrico sintase e pelo acréscimo na atividade da superóxido dismutase. Além disso, a análise histológica mostrou que a interação entre a MCT e a ovariectomia determinou um pronunciado remodelamento neste grupo, conferido pelo aumento de infiltrado inflamatório e deposição de colágeno perivascular. No experimento II, referente ao ventrículo direito, foi observado que a ovariectomia não produziu um incremento do estresse oxidativo induzido pela MCT. Esta resposta concorda com o fato de não ter havido um aumento adicional da resistência vascular pulmonar e consequente alteração da função ventricular direita. É proposto que a adaptação das defesas antioxidantes nãoclássicas heme oxigenasse 1 e tioredoxina 1 contribuíram para esta preservação funcional através da ativação do receptou de estrogênio B. Desta forma, foi demonstrado que o insulto produzido pela MCT, relativo ao estresse oxidativo e a falta do estrogênio no pulmão, não foi capaz de gerar danos adicionais ao ventrículo direito, fato este que pode ser determinado pela proteção oferecida pelo sistema de defesa antioxidante induzido pelo estrogênio. / In this study, it was utilized the model of pulmonary arterial hypertension (PAH) induced by monocrotaline (MCT), that mimics this serious and progressive disease, which initiates with an increase in pulmonary resistance, and subsequent impairment of right ventricle function. It is known that oxidative stress is involved in the pathogenesis of this disease and that there is a gender difference in its prevalence. However, the mechanisms involved in this difference are still unclear. By this way, the aim of this study was to evaluate oxidative stress in lung and right ventricle of female Wistar rats ovariectomized or not, in the presence or absence of MCT. For this aim, it were performed two experiments using ovariectomized rats or with a simulation of this procedure, as well as with the induction or not of PAH by means a single dose of MCT (60 mg/kg i.p.), evaluating functional, morphometric, biochemical and molecular parameters 21 days after. This permitted to evaluate the mechanisms related to the objectives of this research. In the experiment I, related to lung, ovariectomy produced increase of the oxidative stress induced by MCT, since it was verified enhancement of oxidative damage and increased production of superoxide radical: inferred by the uncoupling of the nitric oxide synthase enzyme and by the elevation in the activity of superoxide dismutase. Besides that, histological analysis has shown that the interaction between MCT and ovariectomy determined a pronounced remodeling in this group, conferred by the increase in inflammatory infiltrate and perivascular collagen deposition. In the experiment II, related to right ventricle, it was observed that ovariectomy has not produced an increment in the oxidative stress induced by MCT. This answer agrees with the fact that it doesn´t happened an additional increase in pulmonary vascular resistance and consequent alteration in the right ventricle function. It is proposed that the adaptation of the non-classic antioxidant defenses hemeoxygenase and thioredoxin has contributed to this functional preservation, through the activation of the estrogen receptor . By this way, it was demonstrated that the insult produced by MCT, related to oxidative stress and lack of estrogen in lungs, it was not capable to produce additional damage to the right ventricle, fact that can be determined by the protection offered by antioxidant defense induced by estrogen.

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença grave, caracterizada pelo aumento na resistência vascular pulmonar, elevando a pós-carga imposta ao ventrículo direito. Na tentativa de compensar o aumento da pós-carga, o ventrículo direito desenvolve hipertrofia, que pode evoluir para dilatação e insuficiência, síndrome conhecida como Cor pulmonale. Alterações no estado redox estão presentes na HAP e estão relacionadas ao remodelamento e insuficiência do ventrículo direito. Desta forma, as espécies reativas de oxigênio podem ser alvos terapêuticos interessantes na HAP. O sulforafano é um fitoquímico que vem sido largamente estudado pelo seu potencial de indução de enzimas antioxidantes. Dessa forma, este estudo analisou a influência do tratamento com sulforafano sobre o remodelamento do ventrículo direito e estado redox em um modelo experimental de HAP induzido por monocrotalina. O projeto foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa com Animais da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e aprovado sob o número 26270. Foram utilizados ratos Wistar machos, separados em quatro grupos (n=10-12 animais/grupo): controle (C); Controle + Sulforafano (CS); Monocrotalina (M); Monocrotalina + Sulforafano (MS). A indução da HAP foi realizada por meio de uma dose única de monocrotalina (60 mg/kg – i.p.). O tratamento com sulforafano (2,5 mg/kg i.p.) foi iniciado no 7º dia após a injeção de monocrotalina até 20º dia. Após 21 dias da indução da HAP, os ratos foram anestesiados e foi realizada ecocardiografia, cateterismo e eutanásia dos animais. Os resultados foram analisados através de ANOVA de duas vias e pós-teste de Student Newman Keuls (nível de significância P <0,05). Os resultados serão apresentados na versão completa desta dissertação. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a serious disease characterized by an increase in pulmonary vascular resistance, increasing afterload imposed on the right ventricle. In an attempt to offset the increased afterload, right ventricular hypertrophy develops, which may progress to dilatation and failure, syndrome known as Cor pulmonale. Alterations in redox state are present in PAH and are related to remodeling and right ventricular failure. Thus, reactive oxygen species may be interesting drug targets in PAH. Sulforaphane is a phytochemical that has been widely studied for its potential induction of antioxidant enzymes. Thus, this study examined the influence of treatment with sulforaphane on the remodeling of the right ventricle and redox state in an experimental model of PAH-induced monocrotaline. The project was submitted to the Comitê de Ética em Pesquisa com Animais of the Universidade Federal do Rio Grande do Sul and approved under number 26270. Male Wistar rats were divided into four groups (n = 10-12 animals/group): Control (C); Control + Sulforaphane (CS); Monocrotaline (M); Sulforaphane + Monocrotaline (MS). Induction of PAH was performed by a single dose of monocrotaline (60 mg/kg - i.p.). The treatment with sulforaphane (2.5 mg/kg i.p.) was initiated on day 7 after injection of monocrotaline to 20 days. After 21 days of induction of PAH, rats were anesthetized and was performed echocardiography, catheterization and euthanasia of the animals. Results were analyzed by two-way ANOVA and Student Newman Keuls post-test (significance level P <0.05). Results will be presented in the full version.

Introdução: Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é uma doença fatal e com prognóstico reservado, que afeta negativamente a qualidade de vida dos pacientes. O remodelamento progressivo da vasculatura pulmonar leva a um aumento da resistência vascular e da pressão arterial pulmonar, que geralmente culmina em falência ventricular direita. A função do ventrículo direito e a função simpática e parassimpática são grandes determinantes da capacidade funcional e do prognóstico desta doença. Sendo assim, a avaliação da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) pode fornecer informações relevantes sobre o controle autonômico, pois expressa quantitativamente o resultado das ações dos sistemas nervosos simpático e parassimpático sobre o sistema cardiovascular. Objetivo: Este estudo teve como objetivo investigar o balanço simpatovagal na HAP em situações de hipertrofia (grupo HAP-H) e de dilatação (grupo HAP-D) ventricular direita. Hipótese: Na hipertrofia, o balanço autonômico está menos comprometido do que na dilatação do ventrículo. Materiais e métodos: Foi realizado um exame de eletrocardiograma (ECG) em pacientes com HAP e hipertrofia ventricular direita (n=6), com HAP e dilatação ventricular direita (n=9) e em pacientes sem doença diagnosticada (n=5), para avaliação do sistema simpático e parassimpático pela análise espectral. Além disso, foi elaborado um banco de dados com informações dos exames previamente realizados pelos pacientes com HAP para avaliação dos parâmetros hemodinâmicos. Resultados e discussão: Os principais achados desse estudo foram que o balanço simpatovagal, visto pela relação entre as componentes de baixa frequência (LF) e alta frequência (HF) e pela VFC, tiveram uma piora significativa nos grupos HAP-H (LF/HF=0,54±0,38; VFC=1006,8±403 m/s2) e HAP-D (LF/HF=2,05±1,2; VFC=381±100 m/s2), quando comparados com o grupo controle (LF/HF=0,44±0,39; VFC=1916,6±656m/s2). Além disso, a VFC foi significativamente menor no grupo HAP-D do que no HAP-H. Em conjunto, esses resultados demonstram que a dilatação do ventrículo foi acompanhada de maior prejuízo no controle reflexo da frequência cardíaca. Conclusão: Nossos resultados indicam que, na HAP, a cardiomiopatia dilatada está associada com um maior comprometimento no balanço simpático versus parassimpático quando comparada à cardiomiopatia hipertrófica.