Introdução: A hipertensão pulmonar (HP) se caracteriza pela presença de pressão média na artéria pulmonar maior ou igual a 25 mmHg em repouso e aumento progressivo da resistência vascular pulmonar, levando a hipertrofia patológica do ventrículo direito (VD), seguida de falência do ventrículo e morte súbita. Evidências mostram que na HP há uma disfunção no sistema nervoso autônomo (SNA), apresentando redução da variabilidade da frequência cardíaca (VFC), com aumento da modulação simpática e redução da modulação vagal. Além disso, há um desequilíbrio do sistema renina angiotensina (SRA), com aumento do eixo que causa vasoconstrição, inflamação, proliferação e fibrose, composto pela enzima conversora de angiotensina, angiotensina II e receptor AT1 e redução do eixo que causa vasodilatação e efeitos anti-inflamatórios, anti-proliferativos e anti-fibróticos [ECA2-Ang-(1-7)-Mas]. Está bem claro na literatura que o exercício físico pode modular as respostas hemodinâmicas, porém, não se sabe qual a intensidade de exercício físico aeróbico que promove melhor benefício sobre a modulação dos SNA e SRA, bem como o impacto sobre a hipertrofia do VD na HP. Hipóteses: O exercício físico aeróbio reduz a hiperatividade simpática e aumenta a modulação vagal no coração de ratos com HP e, no SRA, melhora a participação dos componentes do eixo vasodilatador em relação aos componentes do eixo vasoconstritor. Objetivos: Avaliar o efeito de duas intensidades de exercício físico aeróbico sobre o SNA e o SRA no coração de ratos com HP. Materiais e métodos: HP foi induzida em ratos Wistar machos através de uma dose única de 50mg/kg monocrotalina (MCT). Grupos: Controle (CO), MCT-sedentário (MCT-S), MCT-treinamento intensidade baixa (MCT-B), MCT-treinamento intensidade moderada (MCT-M), o qual 40% e 60% da velocidade máxima obtida no teste de esforço foi utilizada nos grupos MCT-B e MCT-M, respectivamente. Os exercitados realizaram um protocolo de treinamento aeróbico em esteira por 3 semanas (5x/semana/50min). Para analisar a participação do SNA foram aferidas a VFC, através da variabilidade dos pontos RR (VAR RR), e pela análise espectral, as bandas de baixa (LF) e alta frequência (HF) que representam a atividade simpática e parassimpática, respectivamente e absoluta (a) e normalizada (nu), que indica a proporcionalidade simpática e parassimpática. Para a análise do SRA investigamos a expressão proteica pela técnica de Western Blot de homogeneizado de VD. Os dados foram comparados por ANOVA de duas vias seguida pelo teste de Tukey (P<0,05). Resultados e discussão: O Peso do VD e a pressão sistólica no VD (PSVD) foram significativamente maiores no MCT-S quando comparados aos demais (P<0,05). A VAR RR dos grupos treinados apresentaram valores estatisticamente (P<0,05) maiores que os grupos que não praticaram atividade física (MCT-M e MCT-B vs MCT-S, MCT-B vs CO). No valor de LFa, assim como no valor de LFnu o grupo MCT-S foi significativamente (P<0,05) maior que os demais. Já os valores de HFa foram significativamente (P<0,05) menores no grupo sedentário do que no MCT-B. Nos grupos que praticaram exercício o HFa foi significativamente (P<0,05) maior do que no CO. Porém, o HFnu foi estatisticamente (P<0,05) menor no grupo MCT-S em relação à todos os outros grupos. O balanço simpatovagal (LF/HF), embora não tenha sido estatisticamente diferente entre os outros grupos, foi maior no grupo MCT-S. Já na análise pelo Western Blot, houve redução significativa (P<0,05) da expressão de ECA nos grupos que praticaram exercício físico. Houve aumento significativo (P<0,05) da expressão de ECA2 do grupo MCT-M em relação à todos os outros; e aumento significativo (P<0,05) em todos os grupos quando comparados ao CO. Quanto à expressão do receptor AT1, AT2 e Mas não houve diferença significativa entre os grupos. Conclusão: em conjunto, nossos resultados demonstraram que o exercício físico aeróbico, principalmente o de baixa intensidade, pode melhorar parâmetros como VFC, modulação parassimpática para o coração, equilíbrio entre as enzimas ECA e ECA2 do SRA. Além disso, o exercício promoveu atenuação da hipertrofia do VD e da PSVD. Em conjunto esses resultados contribuem para a redução do risco para evento cardiovascular nesses animais. / Introduction: Pulmonary hypertension (PH) is characterized by medium pressure in the pulmonary artery higher or equal to 25 mmHg at rest and progressive increase in pulmonary vascular resistance, leading to pathological hypertrophy of the right ventricle (RV), followed by ventricular failure and sudden death. Evidence shows that there is a dysfunction in PH in the autonomic nervous system (ANS), with reduced heart rate variability (HRV), with increased sympathetic modulation and reduced vagal modulation. Furthermore, there is an imbalance of the renin angiotensin system (RAS), an increase of the shaft that causes vasoconstriction, inflammation, proliferation and fibrosis, comprising the angiotensin converting enzyme, and angiotensin II AT1 receptor and reduce the shaft which causes vasodilation and anti effects inflammatory, anti-proliferative and anti-fibrotic [ACE2-Ang-(1-7)-Mas]. It is clear in the literature that physical exercise can modulate the hemodynamic responses, however, it is unclear what the aerobic exercise intensity that promotes best benefit on the modulation of SNA and SRA as well as the impact on RV hypertrophy in PH . Hypothesis: The aerobic exercise, especially the low-intensity, reduce sympathetic hyperactivity and increase vagal modulation in rat heart with PH and in RAS improves the participation of components of the vasodilator axis with respect to the components of the vasoconstrictor axis. Aims: To evaluate the effect of two aerobic exercise intensities on the ANS and the RAS in the heart of rats with PH. Methods: HP was induced in male Wistar rats with a single dose of 50 mg / kg monocrotaline (MCT). Groups: control (CO), MCT-sedentary (MCT-S), MCT-low intensity training (MCT-B), MCT-moderate intensity training (MCT-M), which 40% and 60% of the maximum speed obtained in stress test was used in the MCT-B groups and MCT-M, respectively. Exercised performed an aerobic training protocol on a treadmill for 3 weeks (5x / week / 50min). To analyze the participation of the ANS were measured HRV through the variability of RR points (VAR RR), and the spectral analysis, the low bands (LF) and high frequency (HF) representing the sympathetic and parasympathetic activity, respectively and absolute (a) and normalized (nu), which indicates the sympathetic and parasympathetic proportionality For the analysis of RAS investigate protein expression by Western blot technique by homogenized RV. Data were compared by two-way ANOVA followed by Tukey test (P <0.05). Results and discussion: The RV weight and RV systolic pressure (RVSP) were significantly higher in MCT-S compared to the others (P <0.05). The VAR RR in the trained groups showed statistically values (P <0.05) higher than those groups that did not practice physical activity (MCT-M and MCT-B vs MCT-S, MCT-B vs CO). The value of LFa as well as the LFnu MCT-S group was significantly (P <0.05) higher than the other. The HFa values were significantly (P <0.05) lower in the sedentary group than in the MCT-B. In the groups that they practiced physical exercise HFa was significantly (P <0.05) higher than in CO. But the HFnu was statistically (P <0.05) lower in the MCT-S group compared to all other groups. The sympathovagal balance (LF / HF), although it was not statistically different from the other groups, was higher in the MCT-S group. In the analysis by Western Blot, there was a significant reduction (P <0.05) ACE expression in groups who practiced exercise. A significant increase (P <0.05) of ACE2 expression of MCT-M group compared to all others; and significant increase (P <0.05) in all groups compared to CO. As for the expression of AT1 receptor, AT2 and Mas there was no significant difference between groups. Conclusion: together, our results have shown that aerobic exercise, mainly of low intensity, can improve parameters such as HRV, parasympathetic modulation to the heart, balance between the enzyme ACE and ACE2 of RAS. In addition, the exercise promoted attenuation of RV hypertrophy and RVSP. Together, these results contribute to reducing the risk for cardiovascular events in these animals.

Orientador: Jose Eduardo Tanus dos Santos / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-10T14:15:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Fortuna_GeisaMariaXaudPeixoto_M.pdf: 4179855 bytes, checksum: c2a44e33b1985187232d501fdd1ac3b0 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: Metaloproteinases modulam a contratilidade vascular e podem afetar a hipertensão pulmonar que ocorre na embolia pulmonar induzida (EPA). Nós examinamos os efeitos da administração de doxiciclina ( um inibidor das metaloproteinases) em cães anestesiados e submetidos à EPA. Métodos: 5 cães no grupo sham receberam somente salina. EPA foi induzida por injeção intravenosa de microesferas em quantidade suficiente para aumentar a pressão média arterial pulmonar (PMAP) em 20 mmHg e cães do grupo embolia receberam salina (grupo embolia, N=8) ou doxiciclina (10 mg/Kg, i.v.) 5 ou 30 minutos após EPA (grupos embolia + doxi 5 e embolia + doxi 30, N=9 e 8, respectivamente). Avaliação hemodinâmica foi feita no momento basal e de 5 a 120 minutos após EPA. Zimografia da MMP-2 e da MMP-9 foi feita nas amostras de plasma. Resultado: nenhuma mudança hemodinâmica foi observada no grupo sham. Embolização aumentou a PMAP em 218+/-16% e índice de resistência vascular pulmonar (IRVP) em 289+/-42% no grupo embolia (ambos p<0,05). Doxicilina aumentou o índice cardíaco (IC) em 24+/-5% e reduziu o IRVP em 23+/-4% 120 minutos após EPA no grupo embolia+doxi 30. Em acréscimo, doxi reduziu PMAP e IRVP 30 minutos após EPA com efeito máximo após 120 (25+/-4% de redução na PMAP e 33+/-6% de redução no IRVP, ambos <0,05) no grupo embolia+doxi 5. Os níveis plasmáticos de pró-MMP-9 e MMP-9 elevaram-se somente no grupo embolia e MMP-2 permaneceu inalterada. Conclusão: nosso estudo mostra que doxiciclina atenua a hipertensão pulmonar na EPA induzida e indica que, MMP-9 tem um papel na hipertensão pulmonar da EPA induzida. MMP-9 pode ser um alvo farmacológico na EPA / Abstract: Matrix metalloproteinases (MMPs) modulate vascular contractility and may affect acute pulmonary embolism (APE)-induced pulmonary hypertension. We examined the effects of the administration of doxycycline (a MMP inhibitor) following APE in anesthetized dogs. Methods: Sham operated dogs (N=5) received only saline. APE was induced by intravenous injections of microspheres in amounts to increase mean pulmonary artery pressure (MPAP) by 20 mmHg, and embolized dogs received saline (Emb group, N=8), or doxycycline (10 mg/kg, i.v.) 5 or 30 min of APE (Emb + Doxy 5 and Emb + Doxy 30 groups, N=9 and 8, respectively). Hemodynamic evaluation was performed at baseline and 5-120 after APE. Gelatin zymography of MMP-2 and MMP-9 from plasma samples was performed. Results: No significant hemodynamic changes were found in Sham animals. Embolization increased MPAP by 218±16% and the pulmonary vascular resistance index (PVRI) by 289±42% in Emb group (both P<0.05). Doxycyline increased the cardiac index by 24±5% and reduced PVRI by 23±4% 120 min of APE in Doxy 30 + Emb group. In addition, doxycyline reduced MPAP and PVRI 30 min after APE with maximum effects seen 120 min after APE (25 ± 4% decrease in MPAP and 33 ± 6% decrease in PVRI; both P<0.05) in Doxy + 5 group. Plasma pro-MMP-9 and MMP-9 levels increased only in Emb group and MMP-2 remained unaltered. Conclusions: Our study shows that doxycycline attenuates APE-induced pulmonary hypertension, and indicates that MMP-9 has a role in APE-induced pulmonary hypertension. MMP-9 may be a pharmacological target in APE / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Este estudo foi delineado com o objetivo de investigar o envolvimento de vias de sinalização redox-sensíveis e a modulação destas pelo tratamento com suco de uva preta na progressão da hipertrofia ventricular compensatória à insuficiência cardíaca (IC) direita em resposta a sobrecarga de pressão crônica em modelo de hipertensão arterial pulmonar (HAP) induzida por monocrotalina (MCT). Para avaliarmos esta hipótese, utilizamos ratos Wistar machos recém desmamados, divididos quatro grupos experimentais, controle água; MCT água; controle suco; e MCT suco; tratados por seis semanas com água ou suco (10ml/kg/dia) através de sonda intragástrica. Na terceira semana, uma dose única de MCT (60mg/kg) foi administrada i.p. Ao final do protocolo, foram realizadas as avaliações ecocardiográficas e hemodinâmicas. Após os animais foram mortos por deslocamento cervical, o coração foi retirado e as câmaras separadas para as avaliações morfométricas. Todas as análises foram realizadas no tecido ventricular direito e constaram da determinação das concentrações de H2O2 e imunodetecção do conteúdo de Trx1, p-ERK1/2, p-Akt, p-JNK e caspase-3, através da técnica de Western blot. A indução de HAP por MCT após três semanas resultou em aumento na resistência vascular pulmonar, pressão sistólica e diastólica final do ventrículo direito, sem alterações na função ventricular esquerda. A presença de hipertrofia ventricular direita foi constatada, e acompanhada da ativação de p-ERK1/2 mediada pelo sistema H2O2-Trx1, associada ao aumento da expressão de caspase-3, mas não p-JNK ou p-Akt. O pré-tratamento com suco de uva resultou em melhora da resistência vascular pulmonar e parâmetros hemodinâmicos. Apesar de não reduzir a hipertrofia ventricular direita, resultou em inibição da sinalização mediada pelo H2O2 através do aumento da imunodetecção de Trx1 e redução de caspase-3. A indução de adaptação através de uma ação pró-oxidante do suco de uva pode ser um dos fatores envolvidos na melhora das respostas cardíacas. / This study was designed with the aim of investigate the involvement of redox-sensitive pathways and the role of purple grape juice treatment in the progression of compensatory ventricular hypertrophy to right heart failure in response to chronic pressure overload in monocrotaline (MCT)-induced pulmonary arterial hypertension (PAH). To test this hypothesis, we used just-weaned male Wistar rats separated in four groups: water control; water MCT; juice control; and juice MCT, treated for 6 weeks with water or purple grape juice (10ml/kg) by gavage. On the third week, a single injection of MCT (60 mg/kg body weight i.p.) or equal volume of saline was administrated. At the end of the protocol animals were assessed echocardiographycally and hemodynamically. After that, animals were killed by cervical dislocation, the heart was removed and chambers separated to morphological evaluations. All analysis was performed in the right ventricle tissue and consisted to the determination of H2O2 concentration, and protein expression of Trx1, p-ERK1/2, p-JNK and cleaved caspase-3, through Western blot technique. MCT-induced PAH resulted, after three weeks, in increased pulmonary vascular resistance, right ventricle systolic and final diastolic pressure, without any change in the left ventricular function. The right ventricle hypertrophy was evidenced and followed by H2O2-Trx1 system activation of ERK1/2 related to increased cleaved caspase-3 expression, but not p-JNK or p-Akt. The pre-treatment with purple grape juice decreased pulmonary vascular resistance and hemodynamic parameters. Despite that no changes in ventricular hypertrophy were seen, purple grape juice was capable to inhibit H2O2 signaling through a potentiaded imunodetection of Trx1 and reduced cleaved caspase-3 expression. Purple grape juice induced an adaptation process acting as a pro-oxidant agent wich may be one of the factors involved in the improvement of cardiac performance.

Introdução: A redução da capacidade inspiratória (CI) induzida pelo exercício observada em alguns pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP) poderia potencialmente ser influenciada por disfunção muscular respiratória. Objetivos: Investigar se há alguma relação entre CI e força muscular respiratória antes e após o exercício máximo e estudar o papel da pressão muscular respiratória e da CI na dispneia e na capacidade de exercício em pacientes com HAP. Métodos: 27 pacientes com HAP e 12 controles saudáveis pareados foram comparados. Todos os participantes foram submetidos a teste de exercício cardiopulmonar (TECP) com determinação seriada da CI. As pressões inspiratória e expiratória máximas (PImáx e PEmáx, respectivamente) foram medidas antes, no pico e após o exercício. Resultados: Os pacientes tiveram menor volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1), capacidade vital forçada (CVF) (com relação VEF1/CVF semelhante) e capacidade aeróbia máxima e maior dispneia no exercício. A PImáx e a PEmáx foram significativamente menores nos pacientes com HAP que nos controles. Entretanto, a variação pós exercício em relação ao repouso não foi significativamente diferente nos dois grupos. Os pacientes apresentaram redução significativa da CI do repouso ao pico do exercício em comparação aos controles. 17/27 pacientes (63%) apresentaram redução da CI durante o exercício. Considerando-se apenas os pacientes, não houve associação entre CI e PImáx ou PEmáx (pré, pós exercício ou mudança do repouso). Comparando-se os pacientes com e sem redução da CI, não houve diferença na proporção de pacientes que apresentaram redução da PImáx (41 vs 44%) ou da PEmáx (76 vs 89%) após o exercício. Da mesma forma, nenhuma diferença na PImáx ou PEmáx foi observada no exercício comparando estes subgrupos. Conclusões: Em resumo, a força muscular respiratória foi significativamente menor em pacientes com HAP em comparação com controles e uma proporção significativa de pacientes com HAP apresentaram redução da CI durante o exercício. No entanto, não foram observadas associações entre CI e alterações de força muscular respiratória com o exercício, sugerindo que ocorra verdadeira hiperinsuflação dinâmica. Além disso, o único parâmetro relacionado com a dispneia induzida pelo exercício foi a CI no repouso e com capacidade aeróbia no pico foi a magnitude da redução da PEmáx após o exercício. / Rationale: The exercise induced inspiratory capacity (IC) reduction observed in some patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) could potentially be influenced by respiratory muscle dysfunction. Aims: To investigate if there is any relationship between IC and respiratory muscle strength before and after maximal exercise and to study the contribution of respiratory muscle pressure and IC in exercise dyspnea and capacity in PAH patients. Methods: 27 patients with PAH and 12 healthy matched controls were compared. All participants underwent cardiopulmonary exercise test (CPET) with serial IC measurements. Inspiratory and expiratory maximal mouth pressure (PImax and PEmax, respectively) were measured before and at peak/post exercise. Results: Patients had lower forced expiratory volume in 1 s (FEV1), forced vital capacity (FVC) (with similar FEV1/FVC ratio) and peak aerobic capacity and higher exercise dyspnea. PImax and PEmax were significantly lower in PAH patients compared to controls. However, post exercise variations from rest were not significant different in either group. Patients presented significant rest-to-peak reduction in IC compared to controls. 17/27 patients (63%) exhibited IC reduction during exercise. Considering only patients, there was no association between IC and PImax or PEmax (pre, post exercise or change from rest). Comparing patients with and without IC reduction, there was no difference in the proportion of patients presenting inspiratory (41 vs 44%) or expiratory (76 vs 89%) pressure reduction after exercise, respectively. In the same way, no difference in both inspiratory and expiratory respiratory pressure change with exercise was observed comparing these subgroups. Conclusions: In summary, respiratory muscle strength was significantly lower in PAH patients compared to controls and a significant proportion of PAH presented IC reduction during exercise. Nonetheless, no associations between IC and respiratory muscle strength changes with exercise were observed, suggesting a true dynamic lung hyperinflation. Additionally, the only parameter associated with exercise induced dyspnea was resting IC and with peak aerobic capacity was the magnitude of PEmax reduction after exercise.

Introdução: A hipertensão pulmonar (HP) se caracteriza pela presença de pressão média na artéria pulmonar maior ou igual a 25 mmHg em repouso e aumento progressivo da resistência vascular pulmonar, levando a hipertrofia patológica do ventrículo direito (VD), seguida de falência do ventrículo e morte súbita. Evidências mostram que na HP há uma disfunção no sistema nervoso autônomo (SNA), apresentando redução da variabilidade da frequência cardíaca (VFC), com aumento da modulação simpática e redução da modulação vagal. Além disso, há um desequilíbrio do sistema renina angiotensina (SRA), com aumento do eixo que causa vasoconstrição, inflamação, proliferação e fibrose, composto pela enzima conversora de angiotensina, angiotensina II e receptor AT1 e redução do eixo que causa vasodilatação e efeitos anti-inflamatórios, anti-proliferativos e anti-fibróticos [ECA2-Ang-(1-7)-Mas]. Está bem claro na literatura que o exercício físico pode modular as respostas hemodinâmicas, porém, não se sabe qual a intensidade de exercício físico aeróbico que promove melhor benefício sobre a modulação dos SNA e SRA, bem como o impacto sobre a hipertrofia do VD na HP. Hipóteses: O exercício físico aeróbio reduz a hiperatividade simpática e aumenta a modulação vagal no coração de ratos com HP e, no SRA, melhora a participação dos componentes do eixo vasodilatador em relação aos componentes do eixo vasoconstritor. Objetivos: Avaliar o efeito de duas intensidades de exercício físico aeróbico sobre o SNA e o SRA no coração de ratos com HP. Materiais e métodos: HP foi induzida em ratos Wistar machos através de uma dose única de 50mg/kg monocrotalina (MCT). Grupos: Controle (CO), MCT-sedentário (MCT-S), MCT-treinamento intensidade baixa (MCT-B), MCT-treinamento intensidade moderada (MCT-M), o qual 40% e 60% da velocidade máxima obtida no teste de esforço foi utilizada nos grupos MCT-B e MCT-M, respectivamente. Os exercitados realizaram um protocolo de treinamento aeróbico em esteira por 3 semanas (5x/semana/50min). Para analisar a participação do SNA foram aferidas a VFC, através da variabilidade dos pontos RR (VAR RR), e pela análise espectral, as bandas de baixa (LF) e alta frequência (HF) que representam a atividade simpática e parassimpática, respectivamente e absoluta (a) e normalizada (nu), que indica a proporcionalidade simpática e parassimpática. Para a análise do SRA investigamos a expressão proteica pela técnica de Western Blot de homogeneizado de VD. Os dados foram comparados por ANOVA de duas vias seguida pelo teste de Tukey (P<0,05). Resultados e discussão: O Peso do VD e a pressão sistólica no VD (PSVD) foram significativamente maiores no MCT-S quando comparados aos demais (P<0,05). A VAR RR dos grupos treinados apresentaram valores estatisticamente (P<0,05) maiores que os grupos que não praticaram atividade física (MCT-M e MCT-B vs MCT-S, MCT-B vs CO). No valor de LFa, assim como no valor de LFnu o grupo MCT-S foi significativamente (P<0,05) maior que os demais. Já os valores de HFa foram significativamente (P<0,05) menores no grupo sedentário do que no MCT-B. Nos grupos que praticaram exercício o HFa foi significativamente (P<0,05) maior do que no CO. Porém, o HFnu foi estatisticamente (P<0,05) menor no grupo MCT-S em relação à todos os outros grupos. O balanço simpatovagal (LF/HF), embora não tenha sido estatisticamente diferente entre os outros grupos, foi maior no grupo MCT-S. Já na análise pelo Western Blot, houve redução significativa (P<0,05) da expressão de ECA nos grupos que praticaram exercício físico. Houve aumento significativo (P<0,05) da expressão de ECA2 do grupo MCT-M em relação à todos os outros; e aumento significativo (P<0,05) em todos os grupos quando comparados ao CO. Quanto à expressão do receptor AT1, AT2 e Mas não houve diferença significativa entre os grupos. Conclusão: em conjunto, nossos resultados demonstraram que o exercício físico aeróbico, principalmente o de baixa intensidade, pode melhorar parâmetros como VFC, modulação parassimpática para o coração, equilíbrio entre as enzimas ECA e ECA2 do SRA. Além disso, o exercício promoveu atenuação da hipertrofia do VD e da PSVD. Em conjunto esses resultados contribuem para a redução do risco para evento cardiovascular nesses animais. / Introduction: Pulmonary hypertension (PH) is characterized by medium pressure in the pulmonary artery higher or equal to 25 mmHg at rest and progressive increase in pulmonary vascular resistance, leading to pathological hypertrophy of the right ventricle (RV), followed by ventricular failure and sudden death. Evidence shows that there is a dysfunction in PH in the autonomic nervous system (ANS), with reduced heart rate variability (HRV), with increased sympathetic modulation and reduced vagal modulation. Furthermore, there is an imbalance of the renin angiotensin system (RAS), an increase of the shaft that causes vasoconstriction, inflammation, proliferation and fibrosis, comprising the angiotensin converting enzyme, and angiotensin II AT1 receptor and reduce the shaft which causes vasodilation and anti effects inflammatory, anti-proliferative and anti-fibrotic [ACE2-Ang-(1-7)-Mas]. It is clear in the literature that physical exercise can modulate the hemodynamic responses, however, it is unclear what the aerobic exercise intensity that promotes best benefit on the modulation of SNA and SRA as well as the impact on RV hypertrophy in PH . Hypothesis: The aerobic exercise, especially the low-intensity, reduce sympathetic hyperactivity and increase vagal modulation in rat heart with PH and in RAS improves the participation of components of the vasodilator axis with respect to the components of the vasoconstrictor axis. Aims: To evaluate the effect of two aerobic exercise intensities on the ANS and the RAS in the heart of rats with PH. Methods: HP was induced in male Wistar rats with a single dose of 50 mg / kg monocrotaline (MCT). Groups: control (CO), MCT-sedentary (MCT-S), MCT-low intensity training (MCT-B), MCT-moderate intensity training (MCT-M), which 40% and 60% of the maximum speed obtained in stress test was used in the MCT-B groups and MCT-M, respectively. Exercised performed an aerobic training protocol on a treadmill for 3 weeks (5x / week / 50min). To analyze the participation of the ANS were measured HRV through the variability of RR points (VAR RR), and the spectral analysis, the low bands (LF) and high frequency (HF) representing the sympathetic and parasympathetic activity, respectively and absolute (a) and normalized (nu), which indicates the sympathetic and parasympathetic proportionality For the analysis of RAS investigate protein expression by Western blot technique by homogenized RV. Data were compared by two-way ANOVA followed by Tukey test (P <0.05). Results and discussion: The RV weight and RV systolic pressure (RVSP) were significantly higher in MCT-S compared to the others (P <0.05). The VAR RR in the trained groups showed statistically values (P <0.05) higher than those groups that did not practice physical activity (MCT-M and MCT-B vs MCT-S, MCT-B vs CO). The value of LFa as well as the LFnu MCT-S group was significantly (P <0.05) higher than the other. The HFa values were significantly (P <0.05) lower in the sedentary group than in the MCT-B. In the groups that they practiced physical exercise HFa was significantly (P <0.05) higher than in CO. But the HFnu was statistically (P <0.05) lower in the MCT-S group compared to all other groups. The sympathovagal balance (LF / HF), although it was not statistically different from the other groups, was higher in the MCT-S group. In the analysis by Western Blot, there was a significant reduction (P <0.05) ACE expression in groups who practiced exercise. A significant increase (P <0.05) of ACE2 expression of MCT-M group compared to all others; and significant increase (P <0.05) in all groups compared to CO. As for the expression of AT1 receptor, AT2 and Mas there was no significant difference between groups. Conclusion: together, our results have shown that aerobic exercise, mainly of low intensity, can improve parameters such as HRV, parasympathetic modulation to the heart, balance between the enzyme ACE and ACE2 of RAS. In addition, the exercise promoted attenuation of RV hypertrophy and RVSP. Together, these results contribute to reducing the risk for cardiovascular events in these animals.

Neste estudo foi utilizado o modelo de hipertensão arterial pulmonar (HAP) induzida por monocrotalina (MCT), que mimetiza esta doença grave e progressiva, a qual tem início com o aumento da resistência pulmonar, com subsequente prejuízo da função ventricular direita. Sabe-se que o estresse oxidativo está envolvido na patogênese desta doença e que existe uma diferença de gênero na sua prevalência. No entanto, os mecanismos envolvidos nesta diferença não são claros. Desta forma, o objetivo deste estudo foi avaliar o estresse oxidativo em pulmão e ventrículo direito de ratas Wistar ovariectomizadas ou não, na presença ou não da MCT. Para esse fim, foram realizados dois experimentos utilizando ratas ovariectomizadas ou com simulação deste procedimento, bem como, com indução ou não da HAP por dose única de MCT (60 mg/Kg i.p), avaliando parâmetros funcionais, morfométricos, bioquímicos e moleculares 21 dias após. Isto permitiu realizar a avaliação dos mecanismos relacionados ao objetivo desta pesquisa. No experimento I, referente ao pulmão, a ovariectomia produziu aumento do estresse oxidativo induzido pela MCT, visto que foi verificada elevação do dano oxidativo e aumentada produção de radical superóxido: inferida pelo desacoplamento da enzima óxido nítrico sintase e pelo acréscimo na atividade da superóxido dismutase. Além disso, a análise histológica mostrou que a interação entre a MCT e a ovariectomia determinou um pronunciado remodelamento neste grupo, conferido pelo aumento de infiltrado inflamatório e deposição de colágeno perivascular. No experimento II, referente ao ventrículo direito, foi observado que a ovariectomia não produziu um incremento do estresse oxidativo induzido pela MCT. Esta resposta concorda com o fato de não ter havido um aumento adicional da resistência vascular pulmonar e consequente alteração da função ventricular direita. É proposto que a adaptação das defesas antioxidantes nãoclássicas heme oxigenasse 1 e tioredoxina 1 contribuíram para esta preservação funcional através da ativação do receptou de estrogênio B. Desta forma, foi demonstrado que o insulto produzido pela MCT, relativo ao estresse oxidativo e a falta do estrogênio no pulmão, não foi capaz de gerar danos adicionais ao ventrículo direito, fato este que pode ser determinado pela proteção oferecida pelo sistema de defesa antioxidante induzido pelo estrogênio. / In this study, it was utilized the model of pulmonary arterial hypertension (PAH) induced by monocrotaline (MCT), that mimics this serious and progressive disease, which initiates with an increase in pulmonary resistance, and subsequent impairment of right ventricle function. It is known that oxidative stress is involved in the pathogenesis of this disease and that there is a gender difference in its prevalence. However, the mechanisms involved in this difference are still unclear. By this way, the aim of this study was to evaluate oxidative stress in lung and right ventricle of female Wistar rats ovariectomized or not, in the presence or absence of MCT. For this aim, it were performed two experiments using ovariectomized rats or with a simulation of this procedure, as well as with the induction or not of PAH by means a single dose of MCT (60 mg/kg i.p.), evaluating functional, morphometric, biochemical and molecular parameters 21 days after. This permitted to evaluate the mechanisms related to the objectives of this research. In the experiment I, related to lung, ovariectomy produced increase of the oxidative stress induced by MCT, since it was verified enhancement of oxidative damage and increased production of superoxide radical: inferred by the uncoupling of the nitric oxide synthase enzyme and by the elevation in the activity of superoxide dismutase. Besides that, histological analysis has shown that the interaction between MCT and ovariectomy determined a pronounced remodeling in this group, conferred by the increase in inflammatory infiltrate and perivascular collagen deposition. In the experiment II, related to right ventricle, it was observed that ovariectomy has not produced an increment in the oxidative stress induced by MCT. This answer agrees with the fact that it doesn´t happened an additional increase in pulmonary vascular resistance and consequent alteration in the right ventricle function. It is proposed that the adaptation of the non-classic antioxidant defenses hemeoxygenase and thioredoxin has contributed to this functional preservation, through the activation of the estrogen receptor . By this way, it was demonstrated that the insult produced by MCT, related to oxidative stress and lack of estrogen in lungs, it was not capable to produce additional damage to the right ventricle, fact that can be determined by the protection offered by antioxidant defense induced by estrogen.

Introdução: Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é uma doença fatal e com prognóstico reservado, que afeta negativamente a qualidade de vida dos pacientes. O remodelamento progressivo da vasculatura pulmonar leva a um aumento da resistência vascular e da pressão arterial pulmonar, que geralmente culmina em falência ventricular direita. A função do ventrículo direito e a função simpática e parassimpática são grandes determinantes da capacidade funcional e do prognóstico desta doença. Sendo assim, a avaliação da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) pode fornecer informações relevantes sobre o controle autonômico, pois expressa quantitativamente o resultado das ações dos sistemas nervosos simpático e parassimpático sobre o sistema cardiovascular. Objetivo: Este estudo teve como objetivo investigar o balanço simpatovagal na HAP em situações de hipertrofia (grupo HAP-H) e de dilatação (grupo HAP-D) ventricular direita. Hipótese: Na hipertrofia, o balanço autonômico está menos comprometido do que na dilatação do ventrículo. Materiais e métodos: Foi realizado um exame de eletrocardiograma (ECG) em pacientes com HAP e hipertrofia ventricular direita (n=6), com HAP e dilatação ventricular direita (n=9) e em pacientes sem doença diagnosticada (n=5), para avaliação do sistema simpático e parassimpático pela análise espectral. Além disso, foi elaborado um banco de dados com informações dos exames previamente realizados pelos pacientes com HAP para avaliação dos parâmetros hemodinâmicos. Resultados e discussão: Os principais achados desse estudo foram que o balanço simpatovagal, visto pela relação entre as componentes de baixa frequência (LF) e alta frequência (HF) e pela VFC, tiveram uma piora significativa nos grupos HAP-H (LF/HF=0,54±0,38; VFC=1006,8±403 m/s2) e HAP-D (LF/HF=2,05±1,2; VFC=381±100 m/s2), quando comparados com o grupo controle (LF/HF=0,44±0,39; VFC=1916,6±656m/s2). Além disso, a VFC foi significativamente menor no grupo HAP-D do que no HAP-H. Em conjunto, esses resultados demonstram que a dilatação do ventrículo foi acompanhada de maior prejuízo no controle reflexo da frequência cardíaca. Conclusão: Nossos resultados indicam que, na HAP, a cardiomiopatia dilatada está associada com um maior comprometimento no balanço simpático versus parassimpático quando comparada à cardiomiopatia hipertrófica.

Foram realizados estudos in vitro para verificar a presença de componentes fenólicos, capacidade antioxidante total (TRAP) e a reatividade antioxidante total do suco de uva e vinho tinto. Também foi verificada a propriedade destas bebidas de inibir a produção de ânion superóxido (O2 •-) pela xantina oxidase in vitro. Estes estudos comprovaram que o vinho tinto apresenta maior quantidade (TRAP) e qualidade (TAR) de antioxidantes em relação ao suco, assim como maior porcentagem de inibição de produção de O2 •-. Em conseqüência, foi realizado um estudo in vivo, utilizando um modelo de insuficiência cardíaca direita (ICD) através da administração de monocrotalina (MCT) na dose de 60mg/kg. Foram utilizados ratos machos Wistar, onde foram investigados os efeitos da administração do suco de uva preta e vinho tinto Cabernet Franc durante 45 dias. Foram avaliados parâmetros morfométricos através da hipertrofia cardíaca direita, esquerda e nível de congestão hepática e pulmonar, parâmetros hemodinâmicos do VD medindo a pressão intraventricular sistólica direita (PSVD), diastólica final ventricular direita (PDFVD) e as respectivas derivadas (+dP/dt e –dP/dt). Seis grupos experimentais foram estabelecidos: Controle (GC), Insuficiente (GI), Vinho (GV), Vinho insuficiente (GVI), Suco (GS) e Suco insuficiente (GSI). As bebidas foram administradas por sonda intragástrica, na quantidade de 20 mL.kg–1.dia–1 de suco e água, e o vinho na concentração de 15 mL.kg–1 .dia–1. Os animais aos quais foi administrado vinho, iniciaram o tratamento com suco desde o desmame até 49 dias de idade, devido à bebida ser isenta de álcool, e somente em idade mais avançada (aos 50 dias de vida) se introduziu o vinho. Os grupos GC e GI receberam água nas mesmas condições durante o protocolo experimental.

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:50:17Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2034_1.pdf: 4296131 bytes, checksum: 5cc207a8d17cffa48a52232acd1958b0 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2008 / A esquistossomose mansônica, doença endêmica no Brasil, pode acometer diversos órgãos, sendo o comprometimento vascular pulmonar, um dos mais graves, consistindo principalmente em hipertensão arterial pulmonar (HP) e síndrome cianótica. A HP é definida pela presença de pressão sistólica de artéria pulmonar maior que 35 mmHg, ou pressão média de artéria pulmonar maior que 25mmHg em repouso ou maior que 30mmHg em exercício. A síndrome cianótica pode ser designada atualmente como síndrome hepatopulmonar (SHP), que se caracteriza pela presença de doença hepática ou hipertensão portal associada à presença de dilatações vasculares intrapulmonares (DVIP) e aumento da diferença alvéolo-arterial de oxigênio (DA-aO2) &#8805;15mmHg. O ecodopplercardiograma transtorácico (Eco-TT) é um método diagnóstico não invasivo, mais sensível para investigação de hipertensão pulmonar (HP), e com a utilização de contraste de microbolhas é usado para o diagnóstico de DVIP. Objetivos: Determinar a prevalência de HP e de SHP nos pacientes com fibrose periportal esquistossomótica, atendidos no ambulatório de esquistossomose do Hospital das Clínicas-Universidade Federal de Pernambuco (HC-UFPE). Métodos: 84 pacientes com fibrose periportal esquistossomótica, no período de abril a julho de 2007, com idade entre 18 e 70 anos, foram atendidos e submetidos à determinação de gasimetria arterial, e Eco-TT. Os pacientes que apresentaram D(A-a)O2 &#8805;15mmHg, realizaram Eco-TT com contraste de microbolhas (solução fisiológica agitada). Todos pacientes com HP e SHP foram subsequentemente submetidos à tomografia computadorizada multidetectores (TCMD) de tórax com 16 canais. Resultados: a prevalência de HP em pacientes com fibrose periportal esquistossomótica foi de 10,7% (IC: 5,02-19,37) (nove pacientes). Os achados da TCMD foram: aumento do diâmetro do tronco pulmonar (66,6%), aumento da relação do diâmetro do tronco pulmonar com o diâmetro da aorta torácica (55,5%), aumento do diâmetro das artérias pulmonares principais (100%), aumento da relação do diâmetro dos vasos segmentares com o diâmetro dos brônquios adjacentes (88,8%), redução abrupta do calibre dos vasos periféricos e cardiomegalia (77,7%). Nenhum paciente apresentou evidências de tromboembolismo pulmonar. Estes dados estão apresentados no artigo 1: Prevalência de Hipertensão Pulmonar em Pacientes com Fibrose Periportal Esquistossomótica Atendidos no HC-UFPE. Vinte e dois pacientes (26,19%) dos 84 pacientes apresentaram D(A-a)O2 &#8805;15mmHg e realizaram Eco-TT com contraste de microbolhas, havendo evidência DVIP em cinco pacientes, definido uma prevalência de SHP de 6% nesses pacientes (IC: 1,96-13,35). Os achados da TCMD neste grupo foram: aumento do diâmetro de artérias periféricas (100%), relação diâmetro de artérias segmentares/brônquios adjacentes maior ou igual a 2:1 (100%), maior número de ramos periféricos estendendo-se para superfície pleural e micronódulos associados a vasos centrilobulares mais em lobos inferiores (40%). Em nenhum paciente, foram visibilizadas fístulas arteriovenosas. Esses dados são apresentados no artigo 2: Prevalência de Síndrome Hepatopulmonar em Pacientes com Fibrose Periportal Esquistossomótica Atendidos no HC-UFPE. Conclusão: A prevalência de HP foi de 10,7% e a prevalência de SHP foi de 6% em pacientes com fibrose periportal esquistossomótica

Orientador: Miguel Arcanjo Areas / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-13T09:28:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Cabrini_FernandaPenereiroHenrique_M.pdf: 1657467 bytes, checksum: 7c816d3914b81e0a3be2f7be4b123777 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: A Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é uma doença cardiopulmonar caracterizada pelo aumento da resistência dos vasos pulmonares, progredindo para um aumento na pressão arterial pulmonar e hipertrofia do ventrículo direito, prejudicando a função pulmonar, no que diz respeito à perfusão dos gases. Este quadro pode levar à falência cardíaca. A HAP pode ser induzida em animais com administração de Monocrotalina (MCT), substância que exerce sua toxicidade em poucos dias. Com relação à função cardíaca, a HAP torna o coração menos eficiente em suprir as necessidades metabólicas do organismo, acarretando em outras anormalidades como a redução da tolerância ao exercício e a diminuição do condicionamento físico, comprometendo, assim, a qualidade de vida. Além disso, o principal fator relacionado à fisiopatologia de HAP é a disfunção endotelial, com aumento na produção e liberação de substâncias vasoconstritoras e diminuição da produção e liberação de substâncias vasodilatadoras. Este trabalho teve por objetivo implantar o modelo experimental de Hipertensão Arterial Pulmonar induzida por monocrotalina em ratos Wistar machos adultos no laboratório cardiovascular de esforço, através da determinação da atividade elétrica cardíaca pelo registro do eletrocardiograma, da pressão arterial sistêmica, da reatividade vascular e da histologia cardíaca, pulmonar e hepática. Os animais tratados com monocrotalina apresentaram aumento do peso relativo cardíaco e pulmonar, aumento da espessura arterial pulmonar, hipertrofia ventricular direita, megalocitose hepática, redução do peso corpóreo, alterações eletrocardiográficas indicativas de risco de morte súbita, redução da pressão arterial média e diminuição da resposta máxima à noradrenalina da artéria pulmonar. Esses resultados permitiram concluir que esses animais tornaram-se portadores de HAP estabelecendo-se, portanto, um modelo para estudos de intervenções terapêuticas relativas a essa doença. / Abstract: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a life-threatening, progressive disorder of pulmonary blood vessels leading to an increase in pressure in pulmonary artery, that ultimately causes right ventricle heart failure with a lethal outcome. PAH can be induced, in animals, pharmacologically, by Monocrotaline (MCT) administration, which exerts its toxic effects in a few days.With regard to cardiac function, PAH makes the heart less efficient, resulting in abnormalities such as exercise intolerance and physical fitness decline, therefore, quality of life impairment.Moreover, the main factor related to the pathophysiology of PAH is endothelial dysfunction, leading to an increase in production and release of vasoconstrictor substances and reduction in production and release of vasodilators substances. The purpose of this study was to propose a Monocrotaline-induced Pulmonary Hypertension model in Wistar male rats, through Electrocardiogram (ECG) analysis, mean arterial blood pressure, vascular reactivity technique; and cardiac, pulmonary and hepatic morphology. Animals treated with monocrotalina showed increased relative weight of heart and lung, increased pulmonary artery thickness, right ventricular hypertrophy, megalocytosis liver, decrease body weight, electrocardiographic changes indicative of risk of sudden death, reduction of mean arterial pressure and decreased maximum response to norepinephrine artery lung. These results showed that these animals become carriers of PAH-setting is therefore a model for studies of therapeutic interventions for this disease. / Mestrado / Fisiologia / Mestre em Biologia Funcional e Molecular