O modelo experimental de Cor pulmonale é caracterizado por um processo de remodelamento vascular pulmonar devido a um insulto inflamatório inicial. O remodelamento vascular é influenciado por apoptose de células endoteliais, hipertrofia da túnica média de arteríolas e pequenas artérias, rarefação vascular e estresse oxidativo. Ao mesmo tempo em que nota-se um remodelamento vascular adverso é importante salientar que o ventrículo direito desempenha um trabalho contra a vasculatura pulmonar, com o objetivo de manter a oxigenação sanguínea. Devido ao aumento de póscarga imposto ao ventrículo direito, essa câmara hipertrofia, na tentiva de manter um débito cardíaco adequado. Entretanto, o exercício físico estimula a angiogênese, atenua o estresse oxidativo e a apoptose celular e melhora a função cardíaca. Assim, o principal objetivo desta tese foi avaliar o impacto de um programa de exercício físico aeróbio sobre as concentrações de peróxido de hidrogênio (H2O2), um importante mediador intracelular, e a influência do estresse oxidativo sobre o sinal para a angiogênese pulmonar. Além disso, se essas alterações podem diminuir a sinalização apoptótica, e assim, exercer alguma influência positiva sobre a estrurura e função do ventrículo direito. Para isso, dividimos os nossos resultados em dois estudos. O experimento I apresenta os resultados obtidos no parênquima pulmonar e a avaliação funcional do ventrículo direito através da ecocardiografia, e o experimento II os resultados obtidos no tecido ventricular direito. experimento I mostrou que o exercício físico aeróbio promoveu um aumento em proteínas envolvidas com a angiogênese dependentes de H2O2/VEGF/Akt, no parênquima pulmonar de ratos com Cor pulmonale. Ao mesmo tempo, o fortalecimento da resposta angiogênica no grupo treinado e com Cor pulmonale esteve associado a benefícios na função do ventrículo direita (tais como a mudança de área fracional, fração de encurtamento e excursão sistólica do plano do anel da tricúspide), avaliados pela ecocardiografia transtorácica. Concomitantemente, o sinal para a angiogênese dependente do H2O2 nos indica uma angiogênese fisiológica, caracterizada por uma resposta antioxidante enzimática preservada (avaliada pela a atividade da glutationa peroxidase e da catalase) e por um aumento de Ang-1 (medida por imunohistoquímica). No experimento II, avaliou-se a influência do exercício físico aeróbio sobre proteínas apopóticas mitocondriais dependentes do H2O2 e sua influência sobre a estrutura e função do ventrículo direito. Notou-se que o exercício físico aeróbio atenuou o sinal apoptótico mitocondrial (relação Bax/Bcl-2) e diminuiu o imunoconteúdo da caspase-3. Simultaneamente, observou-se um aumento do imunoconteúdo da proteína p-Akt, envolvida com a sobrevivência celular e inibição do sinal apoptótico mitocondrial. Ademais, essa melhora no perfil molecular, em termos de apoptose mitocondrial, esteve associado a uma atenuação da resistência vascular pulmonar, avaliada através da ecocardiografia transtorácica. Em síntese, o exercício físico aeróbio aumentou o imunoconteúdo de proteínas envolvidas com a angiogênese pulmonar e diminui o sinal apoptótico mitocondrial no ventrículo direito. Essas respostas parecem estar associadas a uma melhora, promovida pelo exercício aeróbio, na função do ventrículo direito de ratos com Cor pulmonale, um dos principais fatores envolvidos com os altos índices mortalidade e morbidade da hipertensão arterial pulmonar. / E xperimental model of Cor pulmonale is characterized by pulmonary vascular remodeling due to an initial inflammatory insult. Vascular remodeling is affected by endothelial cell apoptosis, hypertrophy of the tunica media of small arteries and arterioles, oxidative stress and vascular rarefaction. At the same time that is noted an adverse vascular remodeling, it is important to know that the right ventricle performs work against pulmonary vasculature in order to maintain blood oxygenation. Due to increased afterload imposed to the right ventricle, this chamber hypertrophy, to try to maintain an adequate cardiac output. However, exercise stimulates angiogenesis, attenuate oxidative stress and apoptosis, and improves cardiac function. Therefore, the main objective of this thesis was to evaluate the impact of aerobic exercise on the H2O2 concentrations, an important intracellular mediator, and the influence of oxidative stress on lung signal for angiogenesis. Also, if these changes can decrease the apoptotic signaling, and thus, exert some positive influence on the structure and function of the right ventricle. For this purpose, we divided our results in two experiments. The experiment I showed the results obtained in the lung parenchyma and the functional assessment of the right ventricle by echocardiography; and the experiment II the results obtained in right ventricular tissue. The experiment I showed that aerobic exercise promoted an increase in H2O2/VEGF/Akt dependent angiogenic signaling in the lung parenchyma of rats with Cor pulmonale. At the same time, the strengthening of the angiogenic response in the TM group was associated with benefits in the function of the right ventricle (such as fractional area change, fractional shortening and tricuspid annular p0:;< =>=?@0CD <GDHI=C@; ), assessed by transthoracic echocardiography. The H2O2 dependent angiogenic signal indicates a physiological angiogenesis, characterized by a maintained enzymatic antioxidant response (as measured by the activity of catalase and glutathione peroxidase) and increased Ang-1 (measured by immunohistochemistry). In the experiment II, it was evaluated the influence of aerobic exercise on H2O2 dependent mitochondrial apoptotic proteins and its influence on the structure and function of the right ventricle. It was noted that aerobic exercise attenuated mitochondrial apoptotic signal (through Bax/Bcl-2 ratio) and decreased immunocontent of caspase-3. Simultaneously, there was observed an increase in immunocontent of p-Akt, a protein involved in cell survival and inhibition of mitochondrial apoptotic signal. Moreover, this improvement in the molecular profile in terms of mitochondrial apoptosis, was associated with a pulmonary vascular resistance attenuation, assessed by transthoracic echocardiography. In short, aerobic exercise increased the immunocontent of proteins involved with physiological pulmonary angiogenesis and decreased mitochondrial apoptotic signal in the right ventricle. These responses appear to be associated with an improvement, promoted by aerobic exercise, in right ventricle function of rats with Cor pulmonale, one of the main factors involved with high rates mortality and morbidity of pulmonary arterial hypertension.

INTRODUÇÃO: Apesar de todos os esforços, as taxas de mortalidade no choque séptico ainda são altas, e entre as diversas complicações deste quadro, a hipertensão pulmonar é considerada um fator agravante. O sildenafil é um fármaco com efeito vasodilatador arterial pulmonar que atua através da inibição da fosfodiesterase 5, aumentando o GMPcíclico e promovendo relaxamento da musculatura lisa. OBJETIVO: Avaliar se a administração de sildenafil atenua as alterações hemodinâmicas ocasionadas pelo choque endotoxêmico, bem como os parâmetros de ventilação e oxigenação em modelo experimental de endotoxemia em suínos. MÉTODOS: Foram utilizados 20 suínos nos quais o choque endotoxêmico foi induzido através da infusão intravenosa de LPS (4ug/kg/h). Os animais foram randomizados e alocados da seguinte maneira: Controle (CTL, n=10) - submetidos apenas ao choque endotoxêmico; Sildenafil (SIL, n=10) - tratados com sildenafil na dose de 100 mg por via oral antes de serem submetidos ao choque endotoxêmico. Foram avaliados os parâmetros hemodinâmicos, ventilatórios, e de oxigenação, a partir do momento Basal até 180 minutos da infusão de LPS. Os efeitos inflamatórios e de lesão miocárdica também foram avaliados, bem como a análise histopatológica do tecido pulmonar. Os dados paramétricos foram analisados utilizando ANOVA de duas vias para medidas repetidas, seguidas por Tukey quando necessário, enquanto para os dados não paramétricos utilizou-se o teste de Mann-Whitney. RESULTADOS: A endotoxemia induziu hipertensão pulmonar com aumento significativo na pressão arterial pulmonar e no índice de resistência vascular pulmonar, e também diminuição na PaO2 / FiO2. A pressão arterial pulmonar e sistêmica foram significativamente menores no grupo Sildenafil, sendo que o os valores máximos de PAPM observados aos 30 minutos de infusão de LPS foram 35 e 52 mmHg, nos grupos Sildenafil e Controle, respectivamente. O Sildenafil manteve a oxigenação, através de maior relação PaO2/FiO2 e maior SvO2, porém não apresentou efeito sobre a fração de shunt intrapulmonar. Todas as citocinas e a troponina aumentaram após a infusão de LPS e não foi observada diferença significativa entre os grupos. O sildenafil não atenuou as lesões histopatológicas decorrente do choque endotoxêmico. CONCLUSÃO: O sildenafil atenuou a hipertensão pulmonar induzida pela endotoxemia, porém acarretou diminuição da pressão arterial sistêmica. O sildenafil manteve a oxigenação sem alterar a fração de shunt intrapulmonar. Não houve efeitos sobre as lesões pulmonares, nas citocinas inflamatórias e na troponina I cardíaca / INTRODUCTION: Despite all efforts, mortality rates in septic shock are still high, and among the various complications pulmonary hypertension is considered a poor prognostic factor. Sildenafil is a drug with pulmonary arterial vasodilator effect, acts through inhibition of phosphodiesterase V that increases GMPc promoting the vasodilator effect. OBJECTIVE: Evaluate if sildenafil attenuates hemodynamic changes caused by septic shock, as well as ventilation and oxygenation parameters in an experimental model of endotoxemia in pigs. METHODS: Twenty pigs in which endotoxemia was induced through intravenous LPS infusion (4ug/kg/h) were randomly assigned to Control group (CTL, n = 10) - which received saline solution previous the endotoxemia; or to Sildenafil group (SIL, n = 10) - which received sildenafil orally (100 mg) previous the endotoxemia. Hemodynamic, ventilation and oxygenation were evaluated from at baseline up to 180 minutes of LPS infusion. The inflammatory and myocardial damage effects were also evaluated. Lung tissue was collected for histological analysis. Parametric data were compared using two-way repeated measures ANOVA, followed by Tukey test when necessary, while for non-parametric data the Mann-Whitney test was used. RESULTS: Endotoxemia induced pulmonary hypertension with an increase in pulmonary arterial pressure and pulmonary vascular resistance index and also a decrease in PaO2/FiO2. Pulmonary and systemic arterial pressures were significantly lower in the Sildenafil group, wherein the PAPM maximum values observed at 30 minutes of LPS infusion were 35 and 52 mmHg in the sildenafil and control groups, respectively. Sildenafil maintained oxygenation with superior PaO2/FiO2 and higher SvO2, but had no effect on intrapulmonary shunt. All cytokines and troponin increased after LPS infusion and there was no significant intergroup difference. Sildenafil did not attenuate the histologic alterations from endotoxemic shock. CONCLUSION: Sildenafil attenuated pulmonary hypertension induced by endotoxemia, but decreased systemic blood pressure. Sildenafil maintained oxygenation without effecting shunt fractioning. There was no effect in lung injuries, cytokines and troponin

O modelo experimental de Cor pulmonale é caracterizado por um processo de remodelamento vascular pulmonar devido a um insulto inflamatório inicial. O remodelamento vascular é influenciado por apoptose de células endoteliais, hipertrofia da túnica média de arteríolas e pequenas artérias, rarefação vascular e estresse oxidativo. Ao mesmo tempo em que nota-se um remodelamento vascular adverso é importante salientar que o ventrículo direito desempenha um trabalho contra a vasculatura pulmonar, com o objetivo de manter a oxigenação sanguínea. Devido ao aumento de póscarga imposto ao ventrículo direito, essa câmara hipertrofia, na tentiva de manter um débito cardíaco adequado. Entretanto, o exercício físico estimula a angiogênese, atenua o estresse oxidativo e a apoptose celular e melhora a função cardíaca. Assim, o principal objetivo desta tese foi avaliar o impacto de um programa de exercício físico aeróbio sobre as concentrações de peróxido de hidrogênio (H2O2), um importante mediador intracelular, e a influência do estresse oxidativo sobre o sinal para a angiogênese pulmonar. Além disso, se essas alterações podem diminuir a sinalização apoptótica, e assim, exercer alguma influência positiva sobre a estrurura e função do ventrículo direito. Para isso, dividimos os nossos resultados em dois estudos. O experimento I apresenta os resultados obtidos no parênquima pulmonar e a avaliação funcional do ventrículo direito através da ecocardiografia, e o experimento II os resultados obtidos no tecido ventricular direito. experimento I mostrou que o exercício físico aeróbio promoveu um aumento em proteínas envolvidas com a angiogênese dependentes de H2O2/VEGF/Akt, no parênquima pulmonar de ratos com Cor pulmonale. Ao mesmo tempo, o fortalecimento da resposta angiogênica no grupo treinado e com Cor pulmonale esteve associado a benefícios na função do ventrículo direita (tais como a mudança de área fracional, fração de encurtamento e excursão sistólica do plano do anel da tricúspide), avaliados pela ecocardiografia transtorácica. Concomitantemente, o sinal para a angiogênese dependente do H2O2 nos indica uma angiogênese fisiológica, caracterizada por uma resposta antioxidante enzimática preservada (avaliada pela a atividade da glutationa peroxidase e da catalase) e por um aumento de Ang-1 (medida por imunohistoquímica). No experimento II, avaliou-se a influência do exercício físico aeróbio sobre proteínas apopóticas mitocondriais dependentes do H2O2 e sua influência sobre a estrutura e função do ventrículo direito. Notou-se que o exercício físico aeróbio atenuou o sinal apoptótico mitocondrial (relação Bax/Bcl-2) e diminuiu o imunoconteúdo da caspase-3. Simultaneamente, observou-se um aumento do imunoconteúdo da proteína p-Akt, envolvida com a sobrevivência celular e inibição do sinal apoptótico mitocondrial. Ademais, essa melhora no perfil molecular, em termos de apoptose mitocondrial, esteve associado a uma atenuação da resistência vascular pulmonar, avaliada através da ecocardiografia transtorácica. Em síntese, o exercício físico aeróbio aumentou o imunoconteúdo de proteínas envolvidas com a angiogênese pulmonar e diminui o sinal apoptótico mitocondrial no ventrículo direito. Essas respostas parecem estar associadas a uma melhora, promovida pelo exercício aeróbio, na função do ventrículo direito de ratos com Cor pulmonale, um dos principais fatores envolvidos com os altos índices mortalidade e morbidade da hipertensão arterial pulmonar. / E xperimental model of Cor pulmonale is characterized by pulmonary vascular remodeling due to an initial inflammatory insult. Vascular remodeling is affected by endothelial cell apoptosis, hypertrophy of the tunica media of small arteries and arterioles, oxidative stress and vascular rarefaction. At the same time that is noted an adverse vascular remodeling, it is important to know that the right ventricle performs work against pulmonary vasculature in order to maintain blood oxygenation. Due to increased afterload imposed to the right ventricle, this chamber hypertrophy, to try to maintain an adequate cardiac output. However, exercise stimulates angiogenesis, attenuate oxidative stress and apoptosis, and improves cardiac function. Therefore, the main objective of this thesis was to evaluate the impact of aerobic exercise on the H2O2 concentrations, an important intracellular mediator, and the influence of oxidative stress on lung signal for angiogenesis. Also, if these changes can decrease the apoptotic signaling, and thus, exert some positive influence on the structure and function of the right ventricle. For this purpose, we divided our results in two experiments. The experiment I showed the results obtained in the lung parenchyma and the functional assessment of the right ventricle by echocardiography; and the experiment II the results obtained in right ventricular tissue. The experiment I showed that aerobic exercise promoted an increase in H2O2/VEGF/Akt dependent angiogenic signaling in the lung parenchyma of rats with Cor pulmonale. At the same time, the strengthening of the angiogenic response in the TM group was associated with benefits in the function of the right ventricle (such as fractional area change, fractional shortening and tricuspid annular p0:;< =>=?@0CD <GDHI=C@; ), assessed by transthoracic echocardiography. The H2O2 dependent angiogenic signal indicates a physiological angiogenesis, characterized by a maintained enzymatic antioxidant response (as measured by the activity of catalase and glutathione peroxidase) and increased Ang-1 (measured by immunohistochemistry). In the experiment II, it was evaluated the influence of aerobic exercise on H2O2 dependent mitochondrial apoptotic proteins and its influence on the structure and function of the right ventricle. It was noted that aerobic exercise attenuated mitochondrial apoptotic signal (through Bax/Bcl-2 ratio) and decreased immunocontent of caspase-3. Simultaneously, there was observed an increase in immunocontent of p-Akt, a protein involved in cell survival and inhibition of mitochondrial apoptotic signal. Moreover, this improvement in the molecular profile in terms of mitochondrial apoptosis, was associated with a pulmonary vascular resistance attenuation, assessed by transthoracic echocardiography. In short, aerobic exercise increased the immunocontent of proteins involved with physiological pulmonary angiogenesis and decreased mitochondrial apoptotic signal in the right ventricle. These responses appear to be associated with an improvement, promoted by aerobic exercise, in right ventricle function of rats with Cor pulmonale, one of the main factors involved with high rates mortality and morbidity of pulmonary arterial hypertension.

Administração de monocrotalina (MCT) para desenvolvimento de Cor pulmonale é um modelo experimental amplamente utilizado para estudar hipertensão pulmonar e hipertrofia cardíaca seletiva de ventrículo direito. Cor pulmonale está associado com estresse oxidativo e disfunção na produção de óxido nítrico (NO). A ingestão de flavonóides, encontrados no suco de uva, tem sido relacionada com a proteção e prevenção de doenças crônicas por seu papel antioxidante. Então, o objetivo deste estudo foi testar a hipótese de que o aumento do aporte de antioxidantes da dieta pela administração de suco de uva poderia modular a hipertensão pulmonar induzida por MCT, atenuando o estresse oxidativo e interferindo na biodisponibilidade de produção de NO. Ratos Wistar machos recém desmamados foram tratados por seis semanas desde o desmame. Uma única injeção de MCT (60 mg/kg peso corporal i.p.) ou mesmo volume de salina foram administrados na terceira semana do protocolo experimental; água ou suco de uva (10mL/kg/dia) foram administrados durante as 6 semanas por gavagem. Grupos de tratamento (n=6-8/grupo): Controle – recebeu água e injeção de salina, MCT – recebeu água e injeção de MCT, SUCO – recebeu suco de uva e injeção de salina, e S + MCT – recebeu suco de uva e injeção de MCT.Medidas hemodinâmicas foram feitas 21 dias depois da injeção de MCT ou salina para análise da pressão diastólica final de ventrículo direito (PDFVD), pressão sistólica de ventrículo direito (PSVD) e pressão aórtica média (PAM). Depois destas medidas, os ratos foram mortos por deslocamento cervical, morfometria decoração, fígado e pulmão foram realizadas. Atividade das enzimas antioxidantes superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT) e glutationa-S-transferase (GST), lipoperoxidação por quimiluminescência, medida de nitritos + nitratos e expressão protéica de eNOS por western blot foram medidos em homogeneizados de pulmão. A atividade das enzimas antioxidantes SOD e CAT e medida de nitritos + nitratos também foram avaliados em sangue. Tecido pulmonar foi preparado para identificação de reação histoquímica de NADPH diaforase. A administração de suco de uva promoveu redução da congestão pulmonar e melhorou a função cardíaca, embora não preveniu a hipertrofia cardíaca de ventrículo direito em ratos tratados com MCT. As enzimas antioxidante SOD, GST e CAT estão aumentadas no grupo MCT, sugerindo a compensação para atenuar o aumento no dano lipídico que também está significativamente aumentado neste grupo. O tratamento com suco de uva minimiza o dano lipídico em pulmão, reduz SOD e mantém alta GST e CAT, sugerindo redução no estresse oxidativo. A administração de suco de uva pôde impedir a queda da expressão protéica de eNOS em tecido pulmonar de ratos tratados com MCT e manteve os metabólitos do NO (nitritos + nitratos) aumentados em plasma, porém diminuídos em tecido pulmonar neste grupo S + MCT, sugerindo que a administração de suco interfere no metabolismo do NO. O suco de uva mostrou ter potencial preventivo e terapêutico para manejo da hipertensão pulmonar. / Administration of monocrotaline (MCT) for development of Cor pulmonale is an experimental model widely applied to study pulmonary hypertension and selective right ventricular hypertrophy. Cor pulmonale is associated with oxidative stress and NO impairment. The ingestion of poliphenolic compounds, found in grape juice (GJ), has been related to chronic diseases protection for its antioxidant role. Thus, this study tested the hypothesis that supplementation of antioxidants on diet by means GJ administration could modulate pulmonary hypertension induced by MCT in terms of oxidative stress and NO bioavailability expression impairment. Just-weaned male Wistar rats were treated during 6 weeks since weaning. A single injection of MCT (60 mg/kg body weight i.p.) or equal volume of saline was administered in the third week of experimental protocol, water or GJ (10mL/kg/day) were administered throughout the protocol by gavage. Groups of treatment (n=6-8/group): Control – received water and saline injection, MCT – received water and MCT injection, JUICE – received GJ and saline injection, and J + MCT) – received GJ and MCT injection. Animals were assessed hemodynamically 21 days after MCT or saline injection to recording right ventricular end diastolic pressure (RVEDP), right ventricular systolic pressure (RVSP) and mean arterial pressure. After cervical dislocation, heart and lung morphometry was performed. Antioxidant enzyme activities of superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) and glutathione-S-transferase (GST), lipid peroxidation (LPO) by chemiluminescense (CL), NO metabolites (nitrites + nitrates) and western blot analysis of eNOS protein expression were measured in lung homogenates. Lungtissue was prepared to identification of NADPH diaphorase histochemistry reaction. Antioxidant enzyme activities SOD and CAT, and nitrites + nitrates were also measured in blood. Administration of GJ promoted a reduction in pulmonary congestion and improvement in cardiac function, whereas did not prevent right ventricular hypertrophy in MCT treated rats. Antioxidant enzymes SOD, CAT and GST were found to be increased in lung of MCT group probably to compensate lipid oxidative damage which is also significantly enhanced, while grape juice minimizes lipid damage to lungs, promote low levels of SOD and augmentation in CAT and GST suggesting a reduction on oxidative stress, the profile was the same in both groups: JUICE and J + MCT. Grape juice treatment could inhibit the impairment of lung eNOS protein expression in MCT treated rats and could also maintain NO metabolites elevated in plasma, but decreased in lung tissue, suggesting that GJ administration modulate NO metabolism. Grape juice may prove to be preventive and therapeutic potential to pulmonary hypertension management.

Introdução: Em pacientes com fibrose cística (FC), as infecções pulmonares de repetição e a inflamação com acúmulo de secreções causam obstrução aérea e hiperinsuflação. Com a progressão da doença, esses pacientes desenvolvem doença pulmonar incapacitante, falência respiratória, hipertensão pulmonar (HP) e cor pulmonale. Os avanços no tratamento propiciaram uma melhora acentuada na sobrevida dos pacientes: atualmente expectativa de vida média é de mais de 40 anos. Essa modificação demográfica resultou na necessidade de programas e protocolos de cuidados específicos para os pacientes adultos com FC. Objetivos: Este estudo visa avaliar desfechos clínicos e fatores prognósticos em uma coorte de pacientes adultos com FC durante sete anos de seguimento. Secundariamente, objetivou-se avaliar alterações no escore clínico, na espirometria, no teste de caminhada de seis minutos (TC6M) e na pressão arterial pulmonar pela pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP) estimada por ecocardiograma Doppler. Métodos: Observou-se uma coorte prospectiva de pacientes com FC, acompanhados por programa para adultos em 2004-2005. Realizaram-se avaliação clínica, Doppler ecocardiografia, espirometria, TC6M, raio X de tórax, e culturas de escarro. Os desfechos foram definidos como favorável (sobreviventes) e desfavorável (sobreviventes com transplante pulmonar e óbitos). Em 2011-2012, os desfechos foram avaliados, e os sobreviventes reexaminados. Resultados: De 40 pacientes (média de idade 23,7 ± 6,3 anos) estudados, 32 (80%) foram sobreviventes, 2 (5%) sobreviventes com transplante pulmonar e 6 (15%) morreram. Análise de regressão logística identificou volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) % previsto (odds ratio - OR=0,83, intervalo de confiança - IC=0,67-1,03, p=0,09) e PSAP (OR=0,70, IC=1,02-2,01, p=0,038) associados ao desfecho desfavorável. VEF1 ≤ 30% previsto teve sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivos e negativos, respectivamente de 50%, 93,8%, 66,7% e 88,2%; e PSAP ≥ 42mmHg, respectivamente, de 62,5%, 93,1%, 71,4% e 90%. Após sete anos, houve deterioração no escore clínico (p=0,027), na capacidade vital forçada (CVF) (p=0,024), no VEF1 (p<0,001), na distância percorrida no TC6M (p=0,002), na saturação de oxigênio periférica (SpO2) basal (p<0,001) e na SpO2 final (p<0,001). Conclusão: Após sete anos de seguimento, observou-se desfecho desfavorável em 20% dos pacientes. Os preditores prognósticos mais significativos foram PSAP ≥ 42mmHg e VEF1 ≤ 30% do previsto. Ocorreu expressiva deterioração clínica e funcional nos sobreviventes. / Introduction: In patients with cystic fibrosis (CF), the continuous pulmonary infection and inflammation with thickened secretions cause airways obstruction and hyperinflation. As the disease progresses, these patients develop disabling lung disease and eventually respiratory failure, pulmonary hypertension, and cor pulmonale. Advances in medical therapy have resulted in a dramatic improvement in survival such that nowadays the median survival is predicted to be greater than 40 years. This demographic shift has resulted in the need for adult-specific CF care programs and protocols. Objectives: To evaluate clinical outcomes and prognostic factors in a cohort of adult CF patients during a seven years follow-up. Secondarily, to evaluate changes in clinical score, spirometry, six minute walk test (6MWT) and pulmonary arterial pressure by pulmonary artery systolic pressure (PASP) estimated by Doppler ecochardiography. Methods: a prospective cohort of CF patients attending to an adult program during 2004-2005. Patients underwent clinical evaluation, Doppler echocardiography, spirometry, 6MWT, chest X rays and sputum cultures. Outcomes were defined as good outcome (survival) and poor outcome (survival with lung transplantation and death). In 2011-2012 outcomes were evaluated and survivors were reexamined. Results: Out of 40 patients (mean age of 23.7 ± 6.3 years) studied, 32 (80%) were survivors, 2 (5%) were survivors with lung transplantation and 6 (15%) died. Logistic regression analysis identified forced expiratory volume in first second (FEV1) % predicted (odds ratio - OR=0.83, confidence interval - CI=0.67-1.03, p=0.09) and PASP (OR=0.70, CI=1.02-2.01, p=0.038) associated with poor outcome. The FEV1 ≤ 30% predicted had sensitivity, specificity, positive and negative predictive value of, respectively, 50%, 93.8%, 66.7%, and 88.2%; and the PASP ≥ 42mmHg, respectively, 62.5%, 93.1%, 71.4%, and 90%. In 7 years follow-up, deterioration was observed in clinical score (p=0.027), forced vital capacity (p=0.024), FEV1 (p<0.001), distance walked in 6MWT (p=0.002), basal peripheral oxygen saturation (SpO2) (p<0.001) and final SpO2 (p<0.001). Conclusion: After seven years of follow-up, poor outcome was reported in 20% of CF patients. PASP ≥ 42 mmHg and FEV1 ≤ 30% predicted were the most significant prognostic predictors. Clinical and functional deterioration was observed in survivors.

Schistosomiasis is probably the main cause of pulmonary arterial hypertension (PAH) in the world. Splenectomy is used as treatment of upper gastrointestinal bleeding due to rupture of gastroesophageal varices secondary to schistosomal portal hypertension. However, it is a risk factor to PAH in others clinical scenarios, being possible that it increases the risk of PAH in mansonic schistosomiasis. The risk factors that determine the expression of PAH in some individuals with schistosomiasis are unknown. A role of the interleukyn (IL)-13 and transforming growth factor (TGF)-beta is suggested in the pulmonary vascular changes found in animal models of schistosomiasis. This thesis had the main objectives: verify the association of splenectomy and others risk factors with PAH in patients with hepatosplenic schistosomiasis and assess the seric levels of TGF-β and interleukin IL-13 in patients with schistosomal periportal fibrosis with and without PAH. The first article (Splenectomy and others risk factors to pulmonary hypertension associated to mansonic schistosomiasis) describes one case-control study that recruted patients evaluated in outpatient clinic of schistosomiasis in Hospital das Clínicas – Universidade Federal de Pernambuco and outpatient clinic of PAH reference center of Pronto Socorro Cardiológico de Pernambuco. Sixty four patients with hepatosplenic schistosomiaisis splenectomized or not with PAH defined by cardiac catheterization (mean pulmonary arterial pressure ≥25mmHg and pulmonary capillary wedge pressure ≤ 15mmHg) and 173 patients with hepatosplenic schistosomiaisis splenectomized or not, without PAH by transthoracic Doppler echocardiogram (pulmonary arterial systolic pressure ≤ 36mmHg) were enrolled. In the multivariate logistic regression model, splenectomy, thyroid disease increased levels of D dimer were independently associated with an increased risk of PAH. Adrenergic blockers use, previous schistosomal treatment and previous upper gastrointestinal bleeding were associated with a decreased risk of PAH. The second article (TGF-β and interleukin-13 in pulmonary arterial hypertension associated with mansonic schistosomiasis) describes a study conducted with 34 patients without PAH by transthoracic Doppler echocardiogram and 34 patients with PAH by right cardiac catheterization and both groups with schistosomal periportal fibrosis on abdominal ultrasound. They were submitted to assessment of seric dosage of TGF-β and IL-13 by ELISA. A significantly increased median of TGF-β in patients with PAH was found compared to patients without PAH (p=0.006). There was no significant difference regarding the difference between the median of IL-13 in patients with and without PAH (p>0.05). Conclusion: splenectomy and increased levels of D-dimer were independently associated with an increased risk of PAH, suggesting that a pro-thrombotic state occurs in these patients. Thyroid disease was other risk factor. However, previous schistosomal treatment, history of upper gastrointestinal bleeding and use of adrenergic blockers were associated with a decreased risk of PAH. TGF-β may contribute to PAH pathogenesis in schistosomiasis and could be a target of treatment in PAH associated with schistosmisiasis / Submitted by Ramon Santana (ramon.souza@ufpe.br) on 2015-03-10T17:56:58Z No. of bitstreams: 2 Tese Rita de Cassia Ferreira.pdf: 1872861 bytes, checksum: 4e248d94fe004ff410acc217cf930086 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-10T17:56:58Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese Rita de Cassia Ferreira.pdf: 1872861 bytes, checksum: 4e248d94fe004ff410acc217cf930086 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2013-05-24 / CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico) / A esquistossomose é provavelmente a maior causa de hipertensão arterial pulmonar (HAP) no mundo. A esplenectomia é utilizada no tratamento da hemorragia digestiva secundária à ruptura de varizes gastroesofágicas decorrente da hipertensão portal esquistossomótica, mas, é um fator de risco para HAP em outras situações, sendo possível que aumente o risco de HAP na esquistossomose. Não se sabe quais são os fatores de risco que determinam o aparecimento de HAP em alguns indivíduos com esquistossomose. Estudos em camundongos sugerem um papel para a interleucina (IL)-13 e o transforming growth factor (TGF)-β nas alterações vasculares pulmonares encontradas na HAP esquistossomótica. Esta tese teve como objetivos principais: verificar a associação da esplenectomia e outros fatores de risco com HAP em pacientes com esquistossomose hepatoesplênica e dosagem de TGF-β e IL-13 em pacientes com fibrose periportal esquistossomótica com e sem HAP. O primeiro artigo (Esplenectomia e outros fatores de risco para hipertensão arterial pulmonar associada à esquistossomose mansônica) descreve um estudo caso controle onde foram recrutados pacientes do ambulatório de esquistossomose do Hospital das Clínicas – Universidade Federal de Pernambuco e do ambulatório de HAP do Pronto Socorro Cardiológico de Pernambuco. Foram selecionados 64 pacientes com esquistossomose hepatoesplênica esplenectomizados ou não com HAP diagnosticada pelo cateterismo cardíaco (pressão média de artéria pulmonar ≥25mmHg e pressão diastólica final de ventrículo esquerdo ≤ 15mmHg) e 173 pacientes com esquistossomose hepatoesplênica esplenectomizados ou não, sem HAP no ecodopplercardiograma transtorácico (pressão sistólica de artéria pulmonar ≤ 36mmHg). As variáveis independentemente associadas com risco aumentado de HAP no modelo multivariado de regressão logística foram: esplenectomia, tireoidopatia e níveis aumentados de D-dímeros. O uso de bloqueadores adrenérgicos, história de tratamento prévio para esquistossomose e história de hemorragia digestiva alta foram associados com um risco reduzido de HAP. O segundo artigo (TGF-β e interleucina-13 na hipertensão arterial pulmonar associada à esquistossomose mansônica) descreve um estudo onde foram recrutados 34 pacientes sem HAP no ecodopplercardiograma transtorácico e 34 pacientes com HAP confirmada pelo cateterismo cardíaco direito e todos com fibrose periportal na ultrassonografia de abdome que tiveram as dosagens séricas de TGF-β e IL-13 realizadas através de ELISA. Uma mediana significativamente maior de TGF-β foi encontrada em pacientes com HAP em relação aos pacientes sem HAP (p=0,006). Não houve diferença significativa entre a mediana de IL-13 nos pacientes com ou sem HAP (p>0,05). Conclusões: Esplenectomia e elevação de Ddímeros foram associados a um risco aumentado de HAP, sugerindo um estado prótrombótico nestes pacientes. História de tireoidopatia também foi fator de risco. Pacientes com história de tratamento para esquistossomose, história de hemorragia digestiva alta e uso de bloqueadores adrenérgicos tiveram menor chance de desenvolver HAP. TGF-β tem um possível papel na patogênese da HAP na esquistossomose e pode vir a ser alvo de terapia na HAP associada à esquistossomose.

Orientador: Manoel Barros Bertolo / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-21T17:57:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DelRio_AnaPaulaToledo_M.pdf: 1151549 bytes, checksum: 2407595c8d19b5531c6d084bba4d3238 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Introdução: A esclerose sistêmica (ES) é uma doença autoimune caracterizada por disfunção endotelial, vasculopatia obliterativa, fibrose cutânea e visceral. Trata-se de doença poligênica complexa que se manifesta em indivíduos geneticamente predispostos com exposição a fator ambiental ou outro precipitante e seu desenvolvimento depende da interação entre processos imunológicos, vasculares e fibróticos. Estudos genéticos prévios procuram correlacionar os alelos HLA classe I e II e as manifestações clínicas da doença. A fibrose pulmonar (FP) e a hipertensão arterial pulmonar (HAP) são, atualmente, os acometimentos com maior impacto prognóstico e as principais causas de óbito nos pacientes com ES. A expressão do autoanticorpo antitopoisomerase I (anti-Scl70) é um forte preditor de FP, associada à forma difusa e a HAP está relacionada ao anticorpo anticentrômero e à forma limitada da doença. Objetivos: O objetivo deste estudo foi avaliar a participação do HLA na expressão da doença e suas manifestações clínicas de pior prognóstico (FP e HAP) em pacientes com ES em uma população miscigenada. Métodos: Foram incluídos os pacientes com ES seguidos no ambulatório de Reumatologia da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) de 2008 a 2011. Os dados clínicos foram obtidos através da análise dos prontuários. A genotipagem dos alelos Classe I e II foi realizada através da técnica de amplificação pela reação em cadeia da polimerase, utilizando seqüências específicas de primers. A análise estatística incluiu o teste exato de Fisher e o teste do qui-quadrado de Pearson. Foram considerados significativos valores de p ? 0,05. A razão de prevalência foi estimada pelo método delta. Resultados Cento e quarenta e um pacientes (120 mulheres e 21 homens) foram estudados, sendo 33,3% ES difusa, 62,4% ES limitada e 4,3% ES sine scleroderma. A FP foi considerada em 61 pacientes (43,3%), os alelos HLA-A*30 e DQB1*04 foram relacionados à suscetibilidade. No entanto, os alelos HLA-DRB1*01 e DQB1*05 foram relacionados à ausência desta manifestação. A HAP foi diagnosticada em 19 pacientes (13,5%) e teve associação com HLA-B*35 e C*04, enquanto o alelo C*03 pareceu ser protetor. Conclusões: Este estudo aponta para associação de alguns alelos do HLA classe I e II às manifestações clínicas de maior morbimortalidade na ES nesta série de casos. Estes achados não foram semelhantes aos encontrados previamente em outras populações, o que evidencia múltiplos padrões genéticos na ES / Abstract: Introduction: Systemic sclerosis (SSc) is an autoimmune disease characterized by endothelial dysfunction, occlusive vasculopathy, cutaneous and visceral fibrosis. This is a complex polygenic disease that manifests in genetically predisposed individuals with environmental or other precipitating factor exposure and its development depends on the interaction between immunological, vascular and fibrotic processes. Previous genetic studies aimed to correlate class I and II HLA and the clinical manifestations of the disease. Pulmonary fibrosis (PF) and pulmonary arterial hypertension (PAH) are currently the worse prognostic features and the main causes of death in patients with SSc. The presence of anti-topoisomerase I antibody (anti-Scl70) is a strong predictor of FP, associated with diffuse SSc and PAH is related to anticentromere and the limited form of the disease. Objectives: The aim of this study was to evaluate the HLA involvement in disease expression and poor prognostic clinical features, pulmonary fibrosis (PF) and pulmonary arterial hypertension (PAH), in patients diagnosed with systemic sclerosis (SSc) in a multiethnic population. Methods: SSc patients followed 2008-2011 were included and clinical data were obtained through records review. Molecular HLA typing was performed (PCR amplification technique using sequence of specific primers). Statistical analysis included Fisher's exact test and Pearson's corrected chi-square test. P values ? 0.05 were considered significant. The prevalence ratio was estimated by delta method. Results: One hundred forty-one patients (120 women and 21 men) were studied, 33,3% dcSSc, 62,4% lcSSc and 4,3% sine scleroderma. PF was present in 61 patients (43,3%), HLA-A*30 and DQB1*04 were related to susceptibility. However, HLA-DRB1*01 and DQB1*05 alleles were protective. PAH was diagnosed in 19 (13,5%) and had association with HLA-B*35 and C*04, whereas C*03 seemed to be protective. Conclusions: Our current study documents the association of some class I and II HLA alleles with the most severe clinical manifestations in a multiethnic case series. Our findings were not absolutely similar to the previous data in other populations / Mestrado / Clinica Medica / Mestra em Clínica Médica

A condição de hipertensão pulmonar é definida como a presença de pressão arterial pulmonar média acima de 25 mmHg em repouso. Esta é a resultante hemodinâmica de vários processos nosológicos que acometem a circulação nos pulmões, notadamente os pequenos vasos pré e intraacinares. A microcirculação pulmonar pode se alterar na presença de enfermidades cardíacas, pulmonares, tromboembólicas, infecto-parasitárias e do tecido conectivo, entre outras. Na ausência dessas condições, o diagnóstico de hipertensão arterial pulmonar idiopática se impõe. Com respeito especificamente à doença cardíaca levando a alterações vasculares pulmonares, temos as situações que acarretam aumento de fluxo sangüíneo pulmonar (cardiopatias congênitas que cursam com defeitos de septação das câmaras ou dos grandes vasos) ou dificuldade de drenagem venosa (disfunção sistólica ou diastólica do ventrículo esquerdo, valvopatia mitral e doenças do átrio esquerdo ou veias pulmonares). As alterações vasculares pulmonares que ocorrem nessas circunstâncias podem dificultar ou impedir o reparo cirúrgico de um defeito congênito de septação cardíaca, ou o encaminhamento de pacientes com doença miocárdica para o transplante. Por essas razões, a avaliação de pacientes com defeitos septais cardíacos ou miocardiopatia deve ser criteriosa. Na maioria das vezes a avaliação não invasiva é suficiente para o planejamento terapêutico. Entretanto, em pacientes com cardiopatia congênita e suspeita clínica de hipertensão pulmonar, assim como naqueles portadores de miocardiopatia candidatos ao transplante, a medida direta da resistência vascular pulmonar, através de procedimento invasivo, se faz necessária. Nas últimas décadas, tem havido interesse progressivo de se ampliar a indicação da avaliação não invasiva, omitindo-se a invasiva, sobretudo com o uso de parâmetros avaliados pela ecocardiografia com Doppler e pela ressonância magnética. O uso dessas medidas, na prática clínica, ainda é restrito, mas tende a ampliar-se. O presente estudo foi idealizado no sentido de se verificar, em portadores de defeitos septais cardíacos ou de miocardiopatia na faixa etária pediátrica, se dados ecocardiográficos poderiam ser preditivos de determinadas condições hemodinâmicas, a ponto de isentar certos pacientes da avaliação invasiva pré-operatória. Esta verificação foi feita nos dois grupos de indivíduos (cardiopatias congênitas ou miocardiopatia), com o exame ecocardiográfico realizado simultaneamente ao cateterismo cardíaco. Foram estudados 30 pacientes com defeitos septais cardíacos (idade entre 0,41 a 58,2 anos) e 23 pacientes com miocardiopatia candidatos a transplante (idade entre 0,40 a 15 anos). Para avaliação comparativa entre o ecocardiograma e o cateterismo foram utilizadas várias medidas. Do ponto de vista ecocardiográfico procurou-se analisar variáveis derivadas do fluxo pulmonar ao Doppler: tempo de aceleração (TAc), tempo de ejeção (TEj), período pré-ejetivo (PPE), integral velocidade-tempo do fluxo sistólico da via de saída do ventrículo direito (VTIVSVD) e índices envolvendo essas variáveis). Além disso, avaliou-se a integral velocidade-tempo do componente sistólico e diastólico da veia pulmonar superior direita (VTIVP) e a razão entre o fluxo pulmonar e o sistêmico (Qp/Qs). Do ponto de vista do cateterismo foram obtidas medidas de pressões, razão entre fluxos pulmonar e sistêmico (Qp/Qs) e razão entre a resistência vascular pulmonar e sistêmica (RVP/RVS). No grupo de indivíduos com cardiopatias congênitas, fundamentalmente foram observadas associações: entre a razão PPE/TEj e a pressão arterial pulmonar diastólica, assim como o índice RVP/RVS; entre a razão PPE/VTIVSVD e RVP/RVS; entre as razões Qp/Qs pelos dois métodos; entre a variável VTIVSVD e a razão das resistências; entre a variável VTIVP e a razão das resistências. No grupo de indivíduos com miocardiopatia foram observadas associações: entre a razão PPE/VTIVSVD e a pressão arterial pulmonar sistólica; entre a razão PPE/TEj e a pressão arterial pulmonar diastólica; entre a variável TAc e a pressão arterial pulmonar média e razão das resistências. Apesar de ter sido possível o desenvolvimento de modelos preditivos para dados hemodinâmicos a partir destas variáveis ecocardiográficas, a dispersão dos valores foi considerável, não permitindo recomendar a adoção dos modelos para a predição pontual na prática clínica. No entanto, os dados mostraram ser possível, a partir da avaliação não invasiva, estimar, com especificidade adequada, valores de Qp/Qs, ao cateterismo, acima de 3,0. Isto foi possível a partir, de valores de Qp/Qs igual ou superiores a 2,89 no exame ecocardiográfico. Alem disso, as variáveis VTIVSVD (igual ou superior a 22 cm) e VTIVP (igual ou superior a 20 cm), para o grupo de pacientes com cardiopatia congênita, mostraram-se capazes de predizer a ocorrência de RVP/RVS 0,1 (cateterismo), com especificidade superior a 0,80. No grupo dos pacientes com miocardiopatia, a variável TAc (igual ou superior a 95 ms) mostrou-se capaz de predizer a ocorrência de RVP/RVS 0,1 (cateterismo) com especificidade também acima de 0,80. Assim sendo, nesses pacientes, o ecocardiograma pôde ser útil na identificação de um subgrupo de indivíduos em situação mais favorável com respeito à hemodinâmica pulmonar, para os quais o cateterismo cardíaco poderia ser considerado desnecessário. Futuros estudos serão importantes para se avaliar os resultados tardios (notadamente pós-operatório) nos pacientes avaliados de forma não invasiva, reforçando, a adequação desse tipo de avaliação. / Pulmonary hypertension is defined as a mean pulmonary arterial pressure of > 25 mmHg registered at rest, during cardiac catheterization. A number of conditions have been demonstrated to cause pulmonary hypertension, including congenital (septal defects) and acquired heart diseases, chronic lung disease, connective-tissue disease, thromboembolic disorders, schistosomosiasis, HIV infection, use of anorexigens, etc. In the absence of all these conditions, a diagnosis of idiopathic pulmonary arterial hypertension is established. In the specific setting of the cardiac disorders, either increased pulmonary blood flow (congenital cardiac septal defects) or altered pulmonary venous drainage ( left ventricular systolic or diastolic dysfunction, mitral valve disease, abnormalities of the left atrium) can cause pulmonary vascular abnormalities leading to pulmonary hypertension. Moderate to severe pulmonary vascular abnormalities lead to increased risk of postoperative complications and/or poor long-term outcomes in patients with septal defects undergoing surgical repair or those with cardiomyopathy undergoing heart transplantation. Thus, for these patients, preoperative measurement of pulmonary vascular resistance by cardiac catheterization is mandatory. In general, those with a pulmonary vascular resistance index of > 6 Wood units·m2 (pulmonary to systemic vascular resistance ratio of > 0,3) are not assigned to operation. In the last decades, there has been growing interest on the development of noninvasive methods/parameters that could allow for decision about the therapeutic strategies without cardiac catheterization. In this way, several parameters derived from Doppler-echocardiographic analysis or magnetic resonance has been used to predict hemodynamic data. In the present study, we used echocardiographic parameters to determine which patients with congenital cardiac septal defects or cardiomyopathy could theoretically be assigned to surgical treatments without catheterization. In order to correlate echocardiographic information with data derived from cardiac catheterization, both procedures were carried out simultaneously. Catheterization was performed as part of the routine evaluation, not specifically for research purposes. Thirty consecutive patients with congenital septal defects (aged 0,41 to 58,2 years) and 23 consecutive patients with cardiomyopathy (aged 0,40 to 15 years) were enrolled Doppler-echocardiographic evaluation consisted of flow analysis at the right and left ventricular outflow tract and pulmonary vein. The following parameters were recorded: right ventricular ejection time (RVET), acceleration time (AcT); right ventricular pre-ejection period (RVPEP); velocity time integral of the right ventricular systolic flow (VTIRVOT); velocity time integral of pulmonary venous flow (VTIPV); indexes involving these variables (AcT/RVET, RVPEP/RVET, RVPEP/VTIRVOT); pulmonary to systemic blood flow ratio (Qp/Qs). The parameters derived from cardiac catheterization included pulmonary and systemic pressures, blood flow and vascular resistance. Blood flow and vascular resistance were expressed as ratios Qp/Qs and PVR/SVR, respectively pulmonary to systemic blood flow and vascular resistance ratios). In patients with congenital septal defects, a Qp/Qs of 2,89 by Doppler-echocardiographic analysis was predictive of Qp/Qs > 3,0 by cardiac catheterization, with specificity > 0.78. For values of 4.0 (echocardiography), the specificity was > 0.91. A VTIRVOT of 22 cm or VTIPV 20 cm could predict PVR/SVR ratios 0.1 with specificity > 0.81. For values of 27 cm and 24 cm respectively, the specificity was > 0.93. In patients with cardiomyopathy, a AcT of 95 msec was predictive of PVR/SVR 0.1 with specificity > 0.85. Doppler-echocardiographic parameters could not predict absolute values of hemodynamic variables with acceptable accuracy. Based on these results we conclude that Doppler-echocardiographic analysis can be used to identify patients with low levels of pulmonary vascular resistance (those with septal defects or cardiomyopathy) and increased pulmonary blood flow (septal defects).These patients could be safely assigned surgical treatments with no need for invasive evaluation. In view of the relatively low levels of sensitivity that we observed (< 0.65), some patients with favourable pulmonary hemodynamics would still be assigned to catheterization in case of adoption of the cut-off levels used in the study. Prediction of absolute values of hemodynamic parameters was not considered sufficiently accurate for decision making. Further studies are obviously necessary to evaluate long-term outcomes in patients treated on the basis of noninvasive evaluation only.

INTRODUÇÃO: A hipertensão pulmonar (HP) tem impacto prognóstico negativo na sarcoidose. Não foram publicados estudos de rastreamento de HP seguido de confirmação por estudo hemodinâmico da circulação pulmonar entre pacientes ambulatoriais com sarcoidose. OBJETIVOS: 1) verificar a prevalência de HP em pacientes ambulatoriais com sarcoidose; 2) testar a associação do peptídeo natriurético tipo B (BNP) e de dados tomográficos e funcionais pulmonares com HP na sarcoidose e 3) comparar, em pacientes com refluxo tricúspide (VRT) 2,5 m/s, o achado de pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP 40 mmHg) estimada no ecocardiograma com o diagnóstico de hipertensão pulmonar pelo padrão ouro (pressão média da artéria pulmonar PAPm 25 mmHg na avaliação hemodinâmica invasiva). CASUÍSTICA E MÉTODO: 72 dos 163 pacientes do Serviço de Pneumologia do InCor, com diagnóstico de sarcoidose (critérios da American Thoracic Society) realizaram ecocardiograma para mensuração da velocidade do refluxo tricúspide (VRT) e cálculo da PSAP. Pacientes com VRT 2,5 m/s (possível HP) foram submetidos à avaliação hemodinâmica invasiva. Foram realizados também dosagem do BNP sérico, tomografia de tórax de alta resolução e prova de função pulmonar completa. RESULTADOS: 19 pacientes apresentaram VRT 2,5 m/s: 18 realizaram cateterismo e um faleceu antes do procedimento. HP foi diagnosticada em 4 pacientes, com prevalência de 5,6% (IC95% 0,2-10,8%). O valor do BNP sérico foi semelhante nos pacientes com e sem HP (mediana 15,5 vs 11,0 pg/ml, p>0.05). Pacientes com HP tiveram mais alterações tomográficas sugestivas de fibrose (50% vs 4,7%; p=0,04), menor VEF1 (63,7±4,9 vs 85,6±14,8; p=0,02) e tendência a menor CVF (69,1±16,2 vs. 86,7±16,2; p=0,07). A capacidade pulmonar total e a difusão de monóxido de carbono não distinguiram pacientes com e sem HP. Pela estimativa do ecocardiograma, 5 pacientes tiveram PSAP 40 mmHg (6,9%), mas só dois destes pacientes tinham HP (PAPm25 mmHg) no estudo invasivo. O critério PSAP 40 mmHg pela estimativa do ecocardiograma levou a erro diagnóstico em 5 pacientes: 3 falso-positivos e 2 falso-negativos. CONCLUSÃO: A prevalência de HP entre os pacientes ambulatoriais com sarcoidose foi de 5,6%. O BNP não distinguiu pacientes com HP. Pacientes com HP tiveram função pulmonar mais comprometida e mais achados sugestivos de fibrose. A PSAP foi pouco acurado no diagnóstico de HP / BACKGROUND: Pulmonary hypertension (PH) has negative impact in sarcoid patients prognosis. Prevalence of pulmonary hypertension (PH) among sarcoid outpatients has not been investigated by screening studies confirmed by hemodynamic evaluation. OBJECTIVES: (1) to determine the prevalence of PH among sarcoid outpatients in a tertiary center; (2) test whether brain natriuretic peptide (BNP) levels, tomographic findings or pulmonary function tests distinguish patients with and without PH and (3) compare the presence of systolic pulmonary artery pressure estimated by echocardiogram (SPAP 40 mmHg) to the diagnostic gold standard for PH (mean pulmonary artery pressure mPAP 25 mmHg) measured by pulmonary artery catheterization, in patients with tricuspid reflux velocity (TRV) 2.5 m/s. METHODS: Seventy-two of 163 outpatients from InCor-Hospital das Clinicas Pulmonary Division with sarcoidosis (ATS criteria) underwent echocardiographic evaluation to asses TRV and to estimate SPAP. Patients with TRV 2.5 m/s (possible PH) underwent pulmonary artery catheterization. BNP dosage, lung function testing (spirometry, lung volumes by plethismography and single-breath carbon monoxide diffusing capacity DLCOsb) and high-resolution CT (HRCT) also were performed. RESULTS: Nineteen patients had TRV2.5 m/s; 18 underwent hemodynamic evaluation (one patient died before the procedure). PH (mPAP 25 mmHg) was diagnosed in 4 patients and its prevalence was 5.6% (IC95% 0.2-10.8%). Patients with and without PH had similar BNP values (median 15.5 vs 11 pg/ml, p>0.05). Patients with PH had more tomographic findings suggesting pulmonary fibrosis (50% x 4.7%; p=0.04), lower forced expiratory volume in 1st second (63.7±4.9 vs. 85.6±14.8; p=0.02) and a trend to lower forced vital capacity (69.1±16.2 vs. 86.7±16.2;p=0.07). Total lung capacity and DLCOsb values were similar between both groups. Echocardiogram estimated SPAP 40 mmHg was present in 5 patients (6.9%), but only 2 of those had PH (mPAP 25 mmHg). Echocardiogram PASP 40 mmHg misdiagnosed 5 patients: 3 false positive and 2 false negative. CONCLUSION: PH prevalence in sarcoid outpatients was 5.6%. BNP levels did not mash PH patients. PH patients had worse lung function. SPAP estimated by echocardiogram was not accurate to diagnose PH

Introdução: A hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTEC) está incluída no grupo 4 da Classificação Internacional de Hipertensão Pulmonar (HP). É caracterizada pela persistência de obstrução por trombos sanguíneos na circulação pulmonar, associada à presença de HP, após três meses de anticoagulação efetiva. O tratamento de escolha é a cirurgia de tromboendarterectomia pulmonar (TEAP), mas alguns dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos nesta forma de hipertensão ainda permanecem incertos. O redirecionamento dos fluxos sanguíneos pulmonares e a hipóxia exercem papel importante na HPTEC, como também em casos de hipertensão pulmonar residual, após a cirurgia de TEAP. Entretanto, existem poucos dados sobre as respostas das células endoteliais pulmonares a essas mudanças de fluxo e de oxigenação, surgindo a necessidade do estudo da proteostase celular nesta doença. Objetivo: (A) Caracterização morfológica das células em culturas provenientes de artéria pulmonar de pacientes com HPTEC submetidos à TEAP. (B) Avaliação da resposta das células endoteliais, a partir da análise de proteínas envolvidas na proteostase celular, quando submetidas a diferentes níveis de stress mecânico e à hipóxia. Método: Trombos extraídos por TEAP foram processados, as células retiradas foram cultivadas, marcadas com CD31 e submetidas a stress mecânico por vinte e quatro horas, constituindo o grupo HPTEC. A proteostase celular foi avaliada pela medida de proteínas expressas por essas células, tanto em culturas quanto pela análise imuno-histoquímica do tecido vascular pulmonar. Como grupo controle foram utilizadas células endoteliais pulmonares humanas de linhagem (CE) e tecido de artérias pulmonares de doadores de transplante de pulmão. As culturas de ambos os grupos também foram colocadas em hipóxia e analisada a expressão indireta de óxido nítrico (NO) por meio da medida de nitrato. Resultado: as células do grupo HPTEC com morfologia endotelial foram marcadas positivamente com CD31 e apresentaram características semelhantes às do grupo CE. Em relação ao stress mecânico, na condição estática as células HPTEC expressaram menor quantidade de óxido nítrico sintase endotelial (eNOS). Quando submetidas a stress de alta intensidade (shear stress >= 15 dynes/cm2), as reduções ficaram ainda mais evidentes, sinalizando uma disfunção endotelial. Na análise de outras proteínas, como GRP94, GRP78, HSP70, as respostas também foram menores no alto fluxo. Na avaliação imunohistoquímica da camada íntima do vaso pulmonar, a HSP70 apresentava-se diminuída, corroborando os achados das culturas. Os valores de NO foram inferiores no grupo HPTEC quando se comparam hipóxia e normóxia. Conclusão: (A) A avaliação morfológica mostrou que as culturas de células HPTEC eram endoteliais. (B) A análise funcional revelou que estas células apresentaram redução de resposta, o que caracteriza alteração da proteostase, que se tornou mais evidente quando foram submetidas a shear stress de alta magnitude. A hipóxia reduziu a produção de NO, entretanto sem diferenciar os grupos celulares estudados / Introduction: Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) is included in group 4 of the International Classification of Pulmonary Hypertension (PH). It is characterized by persistent obstruction by blood clots in the pulmonary circulation, associated with the presence of PH, after 3 months of effective anticoagulation. The treatment of choice is pulmonary endarterectomy (PEA). However, some of the pathophysiological mechanisms involved in this form of hypertension still remain uncertain. The redirection of pulmonary blood flow and hypoxia play an important role in CTEPH, and also, in cases of residual pulmonary hypertension after PEA surgery. Nevertheless, there is insufficient data from the pulmonary endothelial cell responses to this flow and oxygenation changes, reflecting the need to further study of cellular proteostasis in this disease. Objective: (A) Morphological characterization of cells in cultures from the pulmonary artery of CTEPH patients submitted to PEA. (B) Evaluation of the response of endothelial cells, through the analysis of proteins involved in cellular proteostasis, when submitted to different levels of mechanical stress and hypoxia. Method: Thrombus extracted by PEA were processed and the cells removed were cultured, marked with CD31 and submitted to mechanical stress for 24 hours and constituted the group CTEPH. Cellular proteostasis was measured by the quantification of the proteins expressed in cultures and in pulmonary vascular tissue by immunohistochemistry analysis. As a control group, the human pulmonary endothelial cells (EC) and pulmonary artery tissue from lung transplant donors were used. Cultures of both groups were also placed in hypoxia and the indirect expression of nitric oxide (NO) was analyzed by nitrate measurement. Results: The cells with endothelial morphology from the CTEPH group were positively marked with CD31 and presented similar characteristics as the EC group. Regarding mechanical stress, in the static condition, the CTEPH cells expressed a lesser amount of endothelial nitric oxide synthase (eNOS). When submitted to high flow (shear stress > 15 dynes / cm2) the reductions became even more evident, signaling an endothelial dysfunction. In the analysis of other proteins, such as GRP94, GRP78, HSP70, responses were also lower in high shear stress. In the immunohistochemistry analysis of the intimal layer of the pulmonary vessel HSP70 was diminished, corroborating with the findings of the cultures. The NO values were lower in the CTEPH group when compared hypoxia and normoxia. Conclusion: (A) Morphological evaluation showed that cultures of CTEPH cells were endothelial. (B) Functional analysis revealed that these cells had reduced response, which characterizes proteostasis alterations, which became more evident when they underwent shear stress of high magnitude. Hypoxia reduced NO production, however without differentiating the cell groups studied