A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença que acomete o território vascular pulmonar, gerando incapacidade funcional e falência cardíaca progressiva. Diversos marcadores de resposta têm sido desenvolvidos para a avaliação dos pacientes com HAP frente às novas modalidades terapêuticas desenvolvidas nos últimos anos, entre os quais o teste de caminhada de seis minutos é o mais utilizado. Embora seja simples, possui algumas limitações inerentes à técnica padrão, como por exemplo a necessidade de espaço físico adequado para sua realização. O objetivo deste trabalho foi elaborar e validar um protocolo de caminhada na esteira para a avaliação de pacientes com HAP. Os resultados mostraram correlação da distância caminhada em esteira com os dados hemodinâmicos, assim como com a classificação funcional e com a distância caminhada no solo. Além disso, a distância percorrida no teste em esteira apresentou correlação significativa com a sobrevida, confirmando portanto, sua correlação com a gravidade da doença. A inalação de óxido nítrico(NO) durante o teste de caminhada levou a variações compatíveis com as variações hemodinâmicas frente à mesma dose de NO, sugerindo que o protocolo em questão possa refletir intervenções terapêuticas. Conclui-se que o protocolo de caminhada na esteira é um marcador funcional e prognóstico para pacientes com HAP, constituindo-se em um instrumento útil na avaliação de rotina de pacientes com HAP. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a disease affecting the pulmonary arterial territory leading to progressive functional impairment and heart failure. Many different surrogate markers have been studied to evaluate PAH patients under the different treatment strategies that have been developed during the last decade. Among these markers, the six-minute walk test is the most used one. Although simple, many limitations exist mainly related to the need of appropriate physical area to perform the test properly. The aim of this study was to develop and validate a treadmill six-minute walk test for PAH patients evaluation. The developed protocol well correlated with other markers of disease severity as invasive hemodynamic data, functional class and even the distance walk at the hallway six minute walk test. Furthermore, the treadmill walked distance was associated to survival thus strengthening its ability to reflect disease severity. Nitric oxide (NO) inhalation during the treadmill walk test led to a variation in the walked distance proportional to the hemodynamic changes induced by the same dose of inhaled NO, suggesting that the developed protocol may be able to reflect at least acute therapeutical interventions. We conclude that the treadmill six minute walk test is a useful prognostic and functional marker for the routine evaluation of PAH patients.

INTRODUÇÃO: Apesar de todos os esforços, as taxas de mortalidade no choque séptico ainda são altas, e entre as diversas complicações deste quadro, a hipertensão pulmonar é considerada um fator agravante. O sildenafil é um fármaco com efeito vasodilatador arterial pulmonar que atua através da inibição da fosfodiesterase 5, aumentando o GMPcíclico e promovendo relaxamento da musculatura lisa. OBJETIVO: Avaliar se a administração de sildenafil atenua as alterações hemodinâmicas ocasionadas pelo choque endotoxêmico, bem como os parâmetros de ventilação e oxigenação em modelo experimental de endotoxemia em suínos. MÉTODOS: Foram utilizados 20 suínos nos quais o choque endotoxêmico foi induzido através da infusão intravenosa de LPS (4ug/kg/h). Os animais foram randomizados e alocados da seguinte maneira: Controle (CTL, n=10) - submetidos apenas ao choque endotoxêmico; Sildenafil (SIL, n=10) - tratados com sildenafil na dose de 100 mg por via oral antes de serem submetidos ao choque endotoxêmico. Foram avaliados os parâmetros hemodinâmicos, ventilatórios, e de oxigenação, a partir do momento Basal até 180 minutos da infusão de LPS. Os efeitos inflamatórios e de lesão miocárdica também foram avaliados, bem como a análise histopatológica do tecido pulmonar. Os dados paramétricos foram analisados utilizando ANOVA de duas vias para medidas repetidas, seguidas por Tukey quando necessário, enquanto para os dados não paramétricos utilizou-se o teste de Mann-Whitney. RESULTADOS: A endotoxemia induziu hipertensão pulmonar com aumento significativo na pressão arterial pulmonar e no índice de resistência vascular pulmonar, e também diminuição na PaO2 / FiO2. A pressão arterial pulmonar e sistêmica foram significativamente menores no grupo Sildenafil, sendo que o os valores máximos de PAPM observados aos 30 minutos de infusão de LPS foram 35 e 52 mmHg, nos grupos Sildenafil e Controle, respectivamente. O Sildenafil manteve a oxigenação, através de maior relação PaO2/FiO2 e maior SvO2, porém não apresentou efeito sobre a fração de shunt intrapulmonar. Todas as citocinas e a troponina aumentaram após a infusão de LPS e não foi observada diferença significativa entre os grupos. O sildenafil não atenuou as lesões histopatológicas decorrente do choque endotoxêmico. CONCLUSÃO: O sildenafil atenuou a hipertensão pulmonar induzida pela endotoxemia, porém acarretou diminuição da pressão arterial sistêmica. O sildenafil manteve a oxigenação sem alterar a fração de shunt intrapulmonar. Não houve efeitos sobre as lesões pulmonares, nas citocinas inflamatórias e na troponina I cardíaca / INTRODUCTION: Despite all efforts, mortality rates in septic shock are still high, and among the various complications pulmonary hypertension is considered a poor prognostic factor. Sildenafil is a drug with pulmonary arterial vasodilator effect, acts through inhibition of phosphodiesterase V that increases GMPc promoting the vasodilator effect. OBJECTIVE: Evaluate if sildenafil attenuates hemodynamic changes caused by septic shock, as well as ventilation and oxygenation parameters in an experimental model of endotoxemia in pigs. METHODS: Twenty pigs in which endotoxemia was induced through intravenous LPS infusion (4ug/kg/h) were randomly assigned to Control group (CTL, n = 10) - which received saline solution previous the endotoxemia; or to Sildenafil group (SIL, n = 10) - which received sildenafil orally (100 mg) previous the endotoxemia. Hemodynamic, ventilation and oxygenation were evaluated from at baseline up to 180 minutes of LPS infusion. The inflammatory and myocardial damage effects were also evaluated. Lung tissue was collected for histological analysis. Parametric data were compared using two-way repeated measures ANOVA, followed by Tukey test when necessary, while for non-parametric data the Mann-Whitney test was used. RESULTS: Endotoxemia induced pulmonary hypertension with an increase in pulmonary arterial pressure and pulmonary vascular resistance index and also a decrease in PaO2/FiO2. Pulmonary and systemic arterial pressures were significantly lower in the Sildenafil group, wherein the PAPM maximum values observed at 30 minutes of LPS infusion were 35 and 52 mmHg in the sildenafil and control groups, respectively. Sildenafil maintained oxygenation with superior PaO2/FiO2 and higher SvO2, but had no effect on intrapulmonary shunt. All cytokines and troponin increased after LPS infusion and there was no significant intergroup difference. Sildenafil did not attenuate the histologic alterations from endotoxemic shock. CONCLUSION: Sildenafil attenuated pulmonary hypertension induced by endotoxemia, but decreased systemic blood pressure. Sildenafil maintained oxygenation without effecting shunt fractioning. There was no effect in lung injuries, cytokines and troponin

A condição de hipertensão pulmonar é definida como a presença de pressão arterial pulmonar média acima de 25 mmHg em repouso. Esta é a resultante hemodinâmica de vários processos nosológicos que acometem a circulação nos pulmões, notadamente os pequenos vasos pré e intraacinares. A microcirculação pulmonar pode se alterar na presença de enfermidades cardíacas, pulmonares, tromboembólicas, infecto-parasitárias e do tecido conectivo, entre outras. Na ausência dessas condições, o diagnóstico de hipertensão arterial pulmonar idiopática se impõe. Com respeito especificamente à doença cardíaca levando a alterações vasculares pulmonares, temos as situações que acarretam aumento de fluxo sangüíneo pulmonar (cardiopatias congênitas que cursam com defeitos de septação das câmaras ou dos grandes vasos) ou dificuldade de drenagem venosa (disfunção sistólica ou diastólica do ventrículo esquerdo, valvopatia mitral e doenças do átrio esquerdo ou veias pulmonares). As alterações vasculares pulmonares que ocorrem nessas circunstâncias podem dificultar ou impedir o reparo cirúrgico de um defeito congênito de septação cardíaca, ou o encaminhamento de pacientes com doença miocárdica para o transplante. Por essas razões, a avaliação de pacientes com defeitos septais cardíacos ou miocardiopatia deve ser criteriosa. Na maioria das vezes a avaliação não invasiva é suficiente para o planejamento terapêutico. Entretanto, em pacientes com cardiopatia congênita e suspeita clínica de hipertensão pulmonar, assim como naqueles portadores de miocardiopatia candidatos ao transplante, a medida direta da resistência vascular pulmonar, através de procedimento invasivo, se faz necessária. Nas últimas décadas, tem havido interesse progressivo de se ampliar a indicação da avaliação não invasiva, omitindo-se a invasiva, sobretudo com o uso de parâmetros avaliados pela ecocardiografia com Doppler e pela ressonância magnética. O uso dessas medidas, na prática clínica, ainda é restrito, mas tende a ampliar-se. O presente estudo foi idealizado no sentido de se verificar, em portadores de defeitos septais cardíacos ou de miocardiopatia na faixa etária pediátrica, se dados ecocardiográficos poderiam ser preditivos de determinadas condições hemodinâmicas, a ponto de isentar certos pacientes da avaliação invasiva pré-operatória. Esta verificação foi feita nos dois grupos de indivíduos (cardiopatias congênitas ou miocardiopatia), com o exame ecocardiográfico realizado simultaneamente ao cateterismo cardíaco. Foram estudados 30 pacientes com defeitos septais cardíacos (idade entre 0,41 a 58,2 anos) e 23 pacientes com miocardiopatia candidatos a transplante (idade entre 0,40 a 15 anos). Para avaliação comparativa entre o ecocardiograma e o cateterismo foram utilizadas várias medidas. Do ponto de vista ecocardiográfico procurou-se analisar variáveis derivadas do fluxo pulmonar ao Doppler: tempo de aceleração (TAc), tempo de ejeção (TEj), período pré-ejetivo (PPE), integral velocidade-tempo do fluxo sistólico da via de saída do ventrículo direito (VTIVSVD) e índices envolvendo essas variáveis). Além disso, avaliou-se a integral velocidade-tempo do componente sistólico e diastólico da veia pulmonar superior direita (VTIVP) e a razão entre o fluxo pulmonar e o sistêmico (Qp/Qs). Do ponto de vista do cateterismo foram obtidas medidas de pressões, razão entre fluxos pulmonar e sistêmico (Qp/Qs) e razão entre a resistência vascular pulmonar e sistêmica (RVP/RVS). No grupo de indivíduos com cardiopatias congênitas, fundamentalmente foram observadas associações: entre a razão PPE/TEj e a pressão arterial pulmonar diastólica, assim como o índice RVP/RVS; entre a razão PPE/VTIVSVD e RVP/RVS; entre as razões Qp/Qs pelos dois métodos; entre a variável VTIVSVD e a razão das resistências; entre a variável VTIVP e a razão das resistências. No grupo de indivíduos com miocardiopatia foram observadas associações: entre a razão PPE/VTIVSVD e a pressão arterial pulmonar sistólica; entre a razão PPE/TEj e a pressão arterial pulmonar diastólica; entre a variável TAc e a pressão arterial pulmonar média e razão das resistências. Apesar de ter sido possível o desenvolvimento de modelos preditivos para dados hemodinâmicos a partir destas variáveis ecocardiográficas, a dispersão dos valores foi considerável, não permitindo recomendar a adoção dos modelos para a predição pontual na prática clínica. No entanto, os dados mostraram ser possível, a partir da avaliação não invasiva, estimar, com especificidade adequada, valores de Qp/Qs, ao cateterismo, acima de 3,0. Isto foi possível a partir, de valores de Qp/Qs igual ou superiores a 2,89 no exame ecocardiográfico. Alem disso, as variáveis VTIVSVD (igual ou superior a 22 cm) e VTIVP (igual ou superior a 20 cm), para o grupo de pacientes com cardiopatia congênita, mostraram-se capazes de predizer a ocorrência de RVP/RVS 0,1 (cateterismo), com especificidade superior a 0,80. No grupo dos pacientes com miocardiopatia, a variável TAc (igual ou superior a 95 ms) mostrou-se capaz de predizer a ocorrência de RVP/RVS 0,1 (cateterismo) com especificidade também acima de 0,80. Assim sendo, nesses pacientes, o ecocardiograma pôde ser útil na identificação de um subgrupo de indivíduos em situação mais favorável com respeito à hemodinâmica pulmonar, para os quais o cateterismo cardíaco poderia ser considerado desnecessário. Futuros estudos serão importantes para se avaliar os resultados tardios (notadamente pós-operatório) nos pacientes avaliados de forma não invasiva, reforçando, a adequação desse tipo de avaliação. / Pulmonary hypertension is defined as a mean pulmonary arterial pressure of > 25 mmHg registered at rest, during cardiac catheterization. A number of conditions have been demonstrated to cause pulmonary hypertension, including congenital (septal defects) and acquired heart diseases, chronic lung disease, connective-tissue disease, thromboembolic disorders, schistosomosiasis, HIV infection, use of anorexigens, etc. In the absence of all these conditions, a diagnosis of idiopathic pulmonary arterial hypertension is established. In the specific setting of the cardiac disorders, either increased pulmonary blood flow (congenital cardiac septal defects) or altered pulmonary venous drainage ( left ventricular systolic or diastolic dysfunction, mitral valve disease, abnormalities of the left atrium) can cause pulmonary vascular abnormalities leading to pulmonary hypertension. Moderate to severe pulmonary vascular abnormalities lead to increased risk of postoperative complications and/or poor long-term outcomes in patients with septal defects undergoing surgical repair or those with cardiomyopathy undergoing heart transplantation. Thus, for these patients, preoperative measurement of pulmonary vascular resistance by cardiac catheterization is mandatory. In general, those with a pulmonary vascular resistance index of > 6 Wood units·m2 (pulmonary to systemic vascular resistance ratio of > 0,3) are not assigned to operation. In the last decades, there has been growing interest on the development of noninvasive methods/parameters that could allow for decision about the therapeutic strategies without cardiac catheterization. In this way, several parameters derived from Doppler-echocardiographic analysis or magnetic resonance has been used to predict hemodynamic data. In the present study, we used echocardiographic parameters to determine which patients with congenital cardiac septal defects or cardiomyopathy could theoretically be assigned to surgical treatments without catheterization. In order to correlate echocardiographic information with data derived from cardiac catheterization, both procedures were carried out simultaneously. Catheterization was performed as part of the routine evaluation, not specifically for research purposes. Thirty consecutive patients with congenital septal defects (aged 0,41 to 58,2 years) and 23 consecutive patients with cardiomyopathy (aged 0,40 to 15 years) were enrolled Doppler-echocardiographic evaluation consisted of flow analysis at the right and left ventricular outflow tract and pulmonary vein. The following parameters were recorded: right ventricular ejection time (RVET), acceleration time (AcT); right ventricular pre-ejection period (RVPEP); velocity time integral of the right ventricular systolic flow (VTIRVOT); velocity time integral of pulmonary venous flow (VTIPV); indexes involving these variables (AcT/RVET, RVPEP/RVET, RVPEP/VTIRVOT); pulmonary to systemic blood flow ratio (Qp/Qs). The parameters derived from cardiac catheterization included pulmonary and systemic pressures, blood flow and vascular resistance. Blood flow and vascular resistance were expressed as ratios Qp/Qs and PVR/SVR, respectively pulmonary to systemic blood flow and vascular resistance ratios). In patients with congenital septal defects, a Qp/Qs of 2,89 by Doppler-echocardiographic analysis was predictive of Qp/Qs > 3,0 by cardiac catheterization, with specificity > 0.78. For values of 4.0 (echocardiography), the specificity was > 0.91. A VTIRVOT of 22 cm or VTIPV 20 cm could predict PVR/SVR ratios 0.1 with specificity > 0.81. For values of 27 cm and 24 cm respectively, the specificity was > 0.93. In patients with cardiomyopathy, a AcT of 95 msec was predictive of PVR/SVR 0.1 with specificity > 0.85. Doppler-echocardiographic parameters could not predict absolute values of hemodynamic variables with acceptable accuracy. Based on these results we conclude that Doppler-echocardiographic analysis can be used to identify patients with low levels of pulmonary vascular resistance (those with septal defects or cardiomyopathy) and increased pulmonary blood flow (septal defects).These patients could be safely assigned surgical treatments with no need for invasive evaluation. In view of the relatively low levels of sensitivity that we observed (< 0.65), some patients with favourable pulmonary hemodynamics would still be assigned to catheterization in case of adoption of the cut-off levels used in the study. Prediction of absolute values of hemodynamic parameters was not considered sufficiently accurate for decision making. Further studies are obviously necessary to evaluate long-term outcomes in patients treated on the basis of noninvasive evaluation only.

Administração de monocrotalina (MCT) para desenvolvimento de Cor pulmonale é um modelo experimental amplamente utilizado para estudar hipertensão pulmonar e hipertrofia cardíaca seletiva de ventrículo direito. Cor pulmonale está associado com estresse oxidativo e disfunção na produção de óxido nítrico (NO). A ingestão de flavonóides, encontrados no suco de uva, tem sido relacionada com a proteção e prevenção de doenças crônicas por seu papel antioxidante. Então, o objetivo deste estudo foi testar a hipótese de que o aumento do aporte de antioxidantes da dieta pela administração de suco de uva poderia modular a hipertensão pulmonar induzida por MCT, atenuando o estresse oxidativo e interferindo na biodisponibilidade de produção de NO. Ratos Wistar machos recém desmamados foram tratados por seis semanas desde o desmame. Uma única injeção de MCT (60 mg/kg peso corporal i.p.) ou mesmo volume de salina foram administrados na terceira semana do protocolo experimental; água ou suco de uva (10mL/kg/dia) foram administrados durante as 6 semanas por gavagem. Grupos de tratamento (n=6-8/grupo): Controle – recebeu água e injeção de salina, MCT – recebeu água e injeção de MCT, SUCO – recebeu suco de uva e injeção de salina, e S + MCT – recebeu suco de uva e injeção de MCT.Medidas hemodinâmicas foram feitas 21 dias depois da injeção de MCT ou salina para análise da pressão diastólica final de ventrículo direito (PDFVD), pressão sistólica de ventrículo direito (PSVD) e pressão aórtica média (PAM). Depois destas medidas, os ratos foram mortos por deslocamento cervical, morfometria decoração, fígado e pulmão foram realizadas. Atividade das enzimas antioxidantes superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT) e glutationa-S-transferase (GST), lipoperoxidação por quimiluminescência, medida de nitritos + nitratos e expressão protéica de eNOS por western blot foram medidos em homogeneizados de pulmão. A atividade das enzimas antioxidantes SOD e CAT e medida de nitritos + nitratos também foram avaliados em sangue. Tecido pulmonar foi preparado para identificação de reação histoquímica de NADPH diaforase. A administração de suco de uva promoveu redução da congestão pulmonar e melhorou a função cardíaca, embora não preveniu a hipertrofia cardíaca de ventrículo direito em ratos tratados com MCT. As enzimas antioxidante SOD, GST e CAT estão aumentadas no grupo MCT, sugerindo a compensação para atenuar o aumento no dano lipídico que também está significativamente aumentado neste grupo. O tratamento com suco de uva minimiza o dano lipídico em pulmão, reduz SOD e mantém alta GST e CAT, sugerindo redução no estresse oxidativo. A administração de suco de uva pôde impedir a queda da expressão protéica de eNOS em tecido pulmonar de ratos tratados com MCT e manteve os metabólitos do NO (nitritos + nitratos) aumentados em plasma, porém diminuídos em tecido pulmonar neste grupo S + MCT, sugerindo que a administração de suco interfere no metabolismo do NO. O suco de uva mostrou ter potencial preventivo e terapêutico para manejo da hipertensão pulmonar. / Administration of monocrotaline (MCT) for development of Cor pulmonale is an experimental model widely applied to study pulmonary hypertension and selective right ventricular hypertrophy. Cor pulmonale is associated with oxidative stress and NO impairment. The ingestion of poliphenolic compounds, found in grape juice (GJ), has been related to chronic diseases protection for its antioxidant role. Thus, this study tested the hypothesis that supplementation of antioxidants on diet by means GJ administration could modulate pulmonary hypertension induced by MCT in terms of oxidative stress and NO bioavailability expression impairment. Just-weaned male Wistar rats were treated during 6 weeks since weaning. A single injection of MCT (60 mg/kg body weight i.p.) or equal volume of saline was administered in the third week of experimental protocol, water or GJ (10mL/kg/day) were administered throughout the protocol by gavage. Groups of treatment (n=6-8/group): Control – received water and saline injection, MCT – received water and MCT injection, JUICE – received GJ and saline injection, and J + MCT) – received GJ and MCT injection. Animals were assessed hemodynamically 21 days after MCT or saline injection to recording right ventricular end diastolic pressure (RVEDP), right ventricular systolic pressure (RVSP) and mean arterial pressure. After cervical dislocation, heart and lung morphometry was performed. Antioxidant enzyme activities of superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) and glutathione-S-transferase (GST), lipid peroxidation (LPO) by chemiluminescense (CL), NO metabolites (nitrites + nitrates) and western blot analysis of eNOS protein expression were measured in lung homogenates. Lungtissue was prepared to identification of NADPH diaphorase histochemistry reaction. Antioxidant enzyme activities SOD and CAT, and nitrites + nitrates were also measured in blood. Administration of GJ promoted a reduction in pulmonary congestion and improvement in cardiac function, whereas did not prevent right ventricular hypertrophy in MCT treated rats. Antioxidant enzymes SOD, CAT and GST were found to be increased in lung of MCT group probably to compensate lipid oxidative damage which is also significantly enhanced, while grape juice minimizes lipid damage to lungs, promote low levels of SOD and augmentation in CAT and GST suggesting a reduction on oxidative stress, the profile was the same in both groups: JUICE and J + MCT. Grape juice treatment could inhibit the impairment of lung eNOS protein expression in MCT treated rats and could also maintain NO metabolites elevated in plasma, but decreased in lung tissue, suggesting that GJ administration modulate NO metabolism. Grape juice may prove to be preventive and therapeutic potential to pulmonary hypertension management.

O modelo experimental de Cor pulmonale é caracterizado por um processo de remodelamento vascular pulmonar devido a um insulto inflamatório inicial. O remodelamento vascular é influenciado por apoptose de células endoteliais, hipertrofia da túnica média de arteríolas e pequenas artérias, rarefação vascular e estresse oxidativo. Ao mesmo tempo em que nota-se um remodelamento vascular adverso é importante salientar que o ventrículo direito desempenha um trabalho contra a vasculatura pulmonar, com o objetivo de manter a oxigenação sanguínea. Devido ao aumento de póscarga imposto ao ventrículo direito, essa câmara hipertrofia, na tentiva de manter um débito cardíaco adequado. Entretanto, o exercício físico estimula a angiogênese, atenua o estresse oxidativo e a apoptose celular e melhora a função cardíaca. Assim, o principal objetivo desta tese foi avaliar o impacto de um programa de exercício físico aeróbio sobre as concentrações de peróxido de hidrogênio (H2O2), um importante mediador intracelular, e a influência do estresse oxidativo sobre o sinal para a angiogênese pulmonar. Além disso, se essas alterações podem diminuir a sinalização apoptótica, e assim, exercer alguma influência positiva sobre a estrurura e função do ventrículo direito. Para isso, dividimos os nossos resultados em dois estudos. O experimento I apresenta os resultados obtidos no parênquima pulmonar e a avaliação funcional do ventrículo direito através da ecocardiografia, e o experimento II os resultados obtidos no tecido ventricular direito. experimento I mostrou que o exercício físico aeróbio promoveu um aumento em proteínas envolvidas com a angiogênese dependentes de H2O2/VEGF/Akt, no parênquima pulmonar de ratos com Cor pulmonale. Ao mesmo tempo, o fortalecimento da resposta angiogênica no grupo treinado e com Cor pulmonale esteve associado a benefícios na função do ventrículo direita (tais como a mudança de área fracional, fração de encurtamento e excursão sistólica do plano do anel da tricúspide), avaliados pela ecocardiografia transtorácica. Concomitantemente, o sinal para a angiogênese dependente do H2O2 nos indica uma angiogênese fisiológica, caracterizada por uma resposta antioxidante enzimática preservada (avaliada pela a atividade da glutationa peroxidase e da catalase) e por um aumento de Ang-1 (medida por imunohistoquímica). No experimento II, avaliou-se a influência do exercício físico aeróbio sobre proteínas apopóticas mitocondriais dependentes do H2O2 e sua influência sobre a estrutura e função do ventrículo direito. Notou-se que o exercício físico aeróbio atenuou o sinal apoptótico mitocondrial (relação Bax/Bcl-2) e diminuiu o imunoconteúdo da caspase-3. Simultaneamente, observou-se um aumento do imunoconteúdo da proteína p-Akt, envolvida com a sobrevivência celular e inibição do sinal apoptótico mitocondrial. Ademais, essa melhora no perfil molecular, em termos de apoptose mitocondrial, esteve associado a uma atenuação da resistência vascular pulmonar, avaliada através da ecocardiografia transtorácica. Em síntese, o exercício físico aeróbio aumentou o imunoconteúdo de proteínas envolvidas com a angiogênese pulmonar e diminui o sinal apoptótico mitocondrial no ventrículo direito. Essas respostas parecem estar associadas a uma melhora, promovida pelo exercício aeróbio, na função do ventrículo direito de ratos com Cor pulmonale, um dos principais fatores envolvidos com os altos índices mortalidade e morbidade da hipertensão arterial pulmonar. / E xperimental model of Cor pulmonale is characterized by pulmonary vascular remodeling due to an initial inflammatory insult. Vascular remodeling is affected by endothelial cell apoptosis, hypertrophy of the tunica media of small arteries and arterioles, oxidative stress and vascular rarefaction. At the same time that is noted an adverse vascular remodeling, it is important to know that the right ventricle performs work against pulmonary vasculature in order to maintain blood oxygenation. Due to increased afterload imposed to the right ventricle, this chamber hypertrophy, to try to maintain an adequate cardiac output. However, exercise stimulates angiogenesis, attenuate oxidative stress and apoptosis, and improves cardiac function. Therefore, the main objective of this thesis was to evaluate the impact of aerobic exercise on the H2O2 concentrations, an important intracellular mediator, and the influence of oxidative stress on lung signal for angiogenesis. Also, if these changes can decrease the apoptotic signaling, and thus, exert some positive influence on the structure and function of the right ventricle. For this purpose, we divided our results in two experiments. The experiment I showed the results obtained in the lung parenchyma and the functional assessment of the right ventricle by echocardiography; and the experiment II the results obtained in right ventricular tissue. The experiment I showed that aerobic exercise promoted an increase in H2O2/VEGF/Akt dependent angiogenic signaling in the lung parenchyma of rats with Cor pulmonale. At the same time, the strengthening of the angiogenic response in the TM group was associated with benefits in the function of the right ventricle (such as fractional area change, fractional shortening and tricuspid annular p0:;< =>=?@0CD <GDHI=C@; ), assessed by transthoracic echocardiography. The H2O2 dependent angiogenic signal indicates a physiological angiogenesis, characterized by a maintained enzymatic antioxidant response (as measured by the activity of catalase and glutathione peroxidase) and increased Ang-1 (measured by immunohistochemistry). In the experiment II, it was evaluated the influence of aerobic exercise on H2O2 dependent mitochondrial apoptotic proteins and its influence on the structure and function of the right ventricle. It was noted that aerobic exercise attenuated mitochondrial apoptotic signal (through Bax/Bcl-2 ratio) and decreased immunocontent of caspase-3. Simultaneously, there was observed an increase in immunocontent of p-Akt, a protein involved in cell survival and inhibition of mitochondrial apoptotic signal. Moreover, this improvement in the molecular profile in terms of mitochondrial apoptosis, was associated with a pulmonary vascular resistance attenuation, assessed by transthoracic echocardiography. In short, aerobic exercise increased the immunocontent of proteins involved with physiological pulmonary angiogenesis and decreased mitochondrial apoptotic signal in the right ventricle. These responses appear to be associated with an improvement, promoted by aerobic exercise, in right ventricle function of rats with Cor pulmonale, one of the main factors involved with high rates mortality and morbidity of pulmonary arterial hypertension.

Introdução: Em pacientes com fibrose cística (FC), as infecções pulmonares de repetição e a inflamação com acúmulo de secreções causam obstrução aérea e hiperinsuflação. Com a progressão da doença, esses pacientes desenvolvem doença pulmonar incapacitante, falência respiratória, hipertensão pulmonar (HP) e cor pulmonale. Os avanços no tratamento propiciaram uma melhora acentuada na sobrevida dos pacientes: atualmente expectativa de vida média é de mais de 40 anos. Essa modificação demográfica resultou na necessidade de programas e protocolos de cuidados específicos para os pacientes adultos com FC. Objetivos: Este estudo visa avaliar desfechos clínicos e fatores prognósticos em uma coorte de pacientes adultos com FC durante sete anos de seguimento. Secundariamente, objetivou-se avaliar alterações no escore clínico, na espirometria, no teste de caminhada de seis minutos (TC6M) e na pressão arterial pulmonar pela pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP) estimada por ecocardiograma Doppler. Métodos: Observou-se uma coorte prospectiva de pacientes com FC, acompanhados por programa para adultos em 2004-2005. Realizaram-se avaliação clínica, Doppler ecocardiografia, espirometria, TC6M, raio X de tórax, e culturas de escarro. Os desfechos foram definidos como favorável (sobreviventes) e desfavorável (sobreviventes com transplante pulmonar e óbitos). Em 2011-2012, os desfechos foram avaliados, e os sobreviventes reexaminados. Resultados: De 40 pacientes (média de idade 23,7 ± 6,3 anos) estudados, 32 (80%) foram sobreviventes, 2 (5%) sobreviventes com transplante pulmonar e 6 (15%) morreram. Análise de regressão logística identificou volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) % previsto (odds ratio - OR=0,83, intervalo de confiança - IC=0,67-1,03, p=0,09) e PSAP (OR=0,70, IC=1,02-2,01, p=0,038) associados ao desfecho desfavorável. VEF1 ≤ 30% previsto teve sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivos e negativos, respectivamente de 50%, 93,8%, 66,7% e 88,2%; e PSAP ≥ 42mmHg, respectivamente, de 62,5%, 93,1%, 71,4% e 90%. Após sete anos, houve deterioração no escore clínico (p=0,027), na capacidade vital forçada (CVF) (p=0,024), no VEF1 (p<0,001), na distância percorrida no TC6M (p=0,002), na saturação de oxigênio periférica (SpO2) basal (p<0,001) e na SpO2 final (p<0,001). Conclusão: Após sete anos de seguimento, observou-se desfecho desfavorável em 20% dos pacientes. Os preditores prognósticos mais significativos foram PSAP ≥ 42mmHg e VEF1 ≤ 30% do previsto. Ocorreu expressiva deterioração clínica e funcional nos sobreviventes. / Introduction: In patients with cystic fibrosis (CF), the continuous pulmonary infection and inflammation with thickened secretions cause airways obstruction and hyperinflation. As the disease progresses, these patients develop disabling lung disease and eventually respiratory failure, pulmonary hypertension, and cor pulmonale. Advances in medical therapy have resulted in a dramatic improvement in survival such that nowadays the median survival is predicted to be greater than 40 years. This demographic shift has resulted in the need for adult-specific CF care programs and protocols. Objectives: To evaluate clinical outcomes and prognostic factors in a cohort of adult CF patients during a seven years follow-up. Secondarily, to evaluate changes in clinical score, spirometry, six minute walk test (6MWT) and pulmonary arterial pressure by pulmonary artery systolic pressure (PASP) estimated by Doppler ecochardiography. Methods: a prospective cohort of CF patients attending to an adult program during 2004-2005. Patients underwent clinical evaluation, Doppler echocardiography, spirometry, 6MWT, chest X rays and sputum cultures. Outcomes were defined as good outcome (survival) and poor outcome (survival with lung transplantation and death). In 2011-2012 outcomes were evaluated and survivors were reexamined. Results: Out of 40 patients (mean age of 23.7 ± 6.3 years) studied, 32 (80%) were survivors, 2 (5%) were survivors with lung transplantation and 6 (15%) died. Logistic regression analysis identified forced expiratory volume in first second (FEV1) % predicted (odds ratio - OR=0.83, confidence interval - CI=0.67-1.03, p=0.09) and PASP (OR=0.70, CI=1.02-2.01, p=0.038) associated with poor outcome. The FEV1 ≤ 30% predicted had sensitivity, specificity, positive and negative predictive value of, respectively, 50%, 93.8%, 66.7%, and 88.2%; and the PASP ≥ 42mmHg, respectively, 62.5%, 93.1%, 71.4%, and 90%. In 7 years follow-up, deterioration was observed in clinical score (p=0.027), forced vital capacity (p=0.024), FEV1 (p<0.001), distance walked in 6MWT (p=0.002), basal peripheral oxygen saturation (SpO2) (p<0.001) and final SpO2 (p<0.001). Conclusion: After seven years of follow-up, poor outcome was reported in 20% of CF patients. PASP ≥ 42 mmHg and FEV1 ≤ 30% predicted were the most significant prognostic predictors. Clinical and functional deterioration was observed in survivors.

Submitted by THALITA LEONE ALVES ROCHA null (thalarocha@hotmail.com) on 2016-04-18T15:51:39Z No. of bitstreams: 1 dissertação thalita final.pdf: 794073 bytes, checksum: 8f42b335b8638b50194b64ede638c446 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Paula Grisoto (grisotoana@reitoria.unesp.br) on 2016-04-19T16:16:26Z (GMT) No. of bitstreams: 1 rocha_tla_me_bot.pdf: 794073 bytes, checksum: 8f42b335b8638b50194b64ede638c446 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-19T16:16:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 rocha_tla_me_bot.pdf: 794073 bytes, checksum: 8f42b335b8638b50194b64ede638c446 (MD5) Previous issue date: 2016-02-29 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / As metaloproteinases de matriz extracelular (MMPs) podem limitar a vasodilatação pulmonar e os efeitos inotrópicos positivos promovidos pela adrenomedulina durante a hipertensão pulmonar. O presente estudo teve por objetivo avaliar os efeitos da administração combinada da doxiciclina (inibidor não seletivo das MMPs) e da adrenomedulina sobre as alterações hemodinâmicas observadas durante a embolia pulmonar aguda em ovinos. Alterações hemodinâmicas e respiratórias foram mensuradas em ovinos anestesiados, pré-tratados com doxiciclina (10 mg/kg por via intravenosa), submetidos à EPA induzida pela injeção intravenosa (IV) de microesferas de silicone (500 mg) e posteriormente tratados com solução salina (grupo Dox+PE) ou adrenomedulina (50 ng/kg/min) (grupo Dox+PE+Adm). Os resultados deste estudo foram comparados com grupos históricos recentemente publicados por nosso grupo de pesquisa, realizados sob as mesmas condições experimentais, onde foram utilizados ovinos anestesiados não submetidos a qualquer intervenção (grupo Sham) ou submetidos à EPA e tratados com solução salina (grupo PE) ou com adrenomedulina (50 ng/kg/min) (grupo PE+Adm). Doxiciclina não produziu efeitos adicionais sobre as diminuições significativas no índice de resistência vascular pulmonar e aumento no índice cardíaco (ambos em 25%) observadas com o uso da adrenomedulina (grupo PE+Adm). A administração da adrenomedulina (grupo PE+Adm e Dox+PE+Adm) diminuiu significativamente a pressão arterial média e o índice de resistência vascular sistêmica, levando a uma hipotensão sistêmica moderada. Reduções significativas na pressão parcial de oxigênio arterial foram observadas após a doxiciclina e a EPA, que não foram afetadas pela administração da adrenomedulina. Estes resultados demonstram que a administração combinada da doxiciclina e adrenomedulina não traz benefícios hemodinâmicos adicionais quando comparada ao uso isolado da adrenomedulina, sugerindo que está combinação não se apresenta vantajosa durante a EPA induzida por microesferas. / Matrix metalloproteinases (MMPs) may limit severely the pulmonary vasodilatory and inotropic effects of adrenomedullin during pulmonary hypertension. Hemodynamic and respiratory changes were measured in anesthetized bovine pre-treated with doxycycline (10 mg/kg intravenously), subjected to APE induced by intravenous injection of silicone microspheres (500 mg) and subsequently treated with physiological saline (Dox+PE group) or adrenomedullin (50 ng / kg / min) (Dox+PE+ Adm group). The results were compared with historical group recently published by our research group, carried out under the same experimental conditions, where anesthetized sheep were used not subjected to any intervention (Sham group) or subjected to APE, and treated with physiological saline (PE group) or with adrenomedullin (50 ng / kg / min) (PE+Adm Group). Doxycycline produced no effect on significant temporal decreases in pulmonary vascular resistance index and increases in cardiac index (both by 25%) observed with adrenomedullin. The administration of adrenomedullin significantly decreased mean arterial pressure and systemic vascular resistance index, leading to a moderate systemic hypotension. Significant decreases in arterial oxygen partial pressure were observed after doxycycline or APE, but these changes were not affected by adrenomedullin. These results demonstrate that the combined administration of doxycycline and adrenomedullin does not provide additional hemodynamic benefits when compared to isolated use of adrenomedullin, suggesting that this combination does not appear advantageous for the APE-induced microspheres. / FAPESP: 2012/12.291-7

Administração de monocrotalina (MCT) para desenvolvimento de Cor pulmonale é um modelo experimental amplamente utilizado para estudar hipertensão pulmonar e hipertrofia cardíaca seletiva de ventrículo direito. Cor pulmonale está associado com estresse oxidativo e disfunção na produção de óxido nítrico (NO). A ingestão de flavonóides, encontrados no suco de uva, tem sido relacionada com a proteção e prevenção de doenças crônicas por seu papel antioxidante. Então, o objetivo deste estudo foi testar a hipótese de que o aumento do aporte de antioxidantes da dieta pela administração de suco de uva poderia modular a hipertensão pulmonar induzida por MCT, atenuando o estresse oxidativo e interferindo na biodisponibilidade de produção de NO. Ratos Wistar machos recém desmamados foram tratados por seis semanas desde o desmame. Uma única injeção de MCT (60 mg/kg peso corporal i.p.) ou mesmo volume de salina foram administrados na terceira semana do protocolo experimental; água ou suco de uva (10mL/kg/dia) foram administrados durante as 6 semanas por gavagem. Grupos de tratamento (n=6-8/grupo): Controle – recebeu água e injeção de salina, MCT – recebeu água e injeção de MCT, SUCO – recebeu suco de uva e injeção de salina, e S + MCT – recebeu suco de uva e injeção de MCT.Medidas hemodinâmicas foram feitas 21 dias depois da injeção de MCT ou salina para análise da pressão diastólica final de ventrículo direito (PDFVD), pressão sistólica de ventrículo direito (PSVD) e pressão aórtica média (PAM). Depois destas medidas, os ratos foram mortos por deslocamento cervical, morfometria decoração, fígado e pulmão foram realizadas. Atividade das enzimas antioxidantes superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT) e glutationa-S-transferase (GST), lipoperoxidação por quimiluminescência, medida de nitritos + nitratos e expressão protéica de eNOS por western blot foram medidos em homogeneizados de pulmão. A atividade das enzimas antioxidantes SOD e CAT e medida de nitritos + nitratos também foram avaliados em sangue. Tecido pulmonar foi preparado para identificação de reação histoquímica de NADPH diaforase. A administração de suco de uva promoveu redução da congestão pulmonar e melhorou a função cardíaca, embora não preveniu a hipertrofia cardíaca de ventrículo direito em ratos tratados com MCT. As enzimas antioxidante SOD, GST e CAT estão aumentadas no grupo MCT, sugerindo a compensação para atenuar o aumento no dano lipídico que também está significativamente aumentado neste grupo. O tratamento com suco de uva minimiza o dano lipídico em pulmão, reduz SOD e mantém alta GST e CAT, sugerindo redução no estresse oxidativo. A administração de suco de uva pôde impedir a queda da expressão protéica de eNOS em tecido pulmonar de ratos tratados com MCT e manteve os metabólitos do NO (nitritos + nitratos) aumentados em plasma, porém diminuídos em tecido pulmonar neste grupo S + MCT, sugerindo que a administração de suco interfere no metabolismo do NO. O suco de uva mostrou ter potencial preventivo e terapêutico para manejo da hipertensão pulmonar. / Administration of monocrotaline (MCT) for development of Cor pulmonale is an experimental model widely applied to study pulmonary hypertension and selective right ventricular hypertrophy. Cor pulmonale is associated with oxidative stress and NO impairment. The ingestion of poliphenolic compounds, found in grape juice (GJ), has been related to chronic diseases protection for its antioxidant role. Thus, this study tested the hypothesis that supplementation of antioxidants on diet by means GJ administration could modulate pulmonary hypertension induced by MCT in terms of oxidative stress and NO bioavailability expression impairment. Just-weaned male Wistar rats were treated during 6 weeks since weaning. A single injection of MCT (60 mg/kg body weight i.p.) or equal volume of saline was administered in the third week of experimental protocol, water or GJ (10mL/kg/day) were administered throughout the protocol by gavage. Groups of treatment (n=6-8/group): Control – received water and saline injection, MCT – received water and MCT injection, JUICE – received GJ and saline injection, and J + MCT) – received GJ and MCT injection. Animals were assessed hemodynamically 21 days after MCT or saline injection to recording right ventricular end diastolic pressure (RVEDP), right ventricular systolic pressure (RVSP) and mean arterial pressure. After cervical dislocation, heart and lung morphometry was performed. Antioxidant enzyme activities of superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) and glutathione-S-transferase (GST), lipid peroxidation (LPO) by chemiluminescense (CL), NO metabolites (nitrites + nitrates) and western blot analysis of eNOS protein expression were measured in lung homogenates. Lungtissue was prepared to identification of NADPH diaphorase histochemistry reaction. Antioxidant enzyme activities SOD and CAT, and nitrites + nitrates were also measured in blood. Administration of GJ promoted a reduction in pulmonary congestion and improvement in cardiac function, whereas did not prevent right ventricular hypertrophy in MCT treated rats. Antioxidant enzymes SOD, CAT and GST were found to be increased in lung of MCT group probably to compensate lipid oxidative damage which is also significantly enhanced, while grape juice minimizes lipid damage to lungs, promote low levels of SOD and augmentation in CAT and GST suggesting a reduction on oxidative stress, the profile was the same in both groups: JUICE and J + MCT. Grape juice treatment could inhibit the impairment of lung eNOS protein expression in MCT treated rats and could also maintain NO metabolites elevated in plasma, but decreased in lung tissue, suggesting that GJ administration modulate NO metabolism. Grape juice may prove to be preventive and therapeutic potential to pulmonary hypertension management.

Orientador: Carlos Alan Candido Dias Junior / Resumo: As metaloproteinases de matriz extracelular (MMPs) podem limitar a vasodilatação pulmonar e os efeitos inotrópicos positivos promovidos pela adrenomedulina durante a hipertensão pulmonar. O presente estudo teve por objetivo avaliar os efeitos da administração combinada da doxiciclina (inibidor não seletivo das MMPs) e da adrenomedulina sobre as alterações hemodinâmicas observadas durante a embolia pulmonar aguda em ovinos. Alterações hemodinâmicas e respiratórias foram mensuradas em ovinos anestesiados, pré-tratados com doxiciclina (10 mg/kg por via intravenosa), submetidos à EPA induzida pela injeção intravenosa (IV) de microesferas de silicone (500 mg) e posteriormente tratados com solução salina (grupo Dox+PE) ou adrenomedulina (50 ng/kg/min) (grupo Dox+PE+Adm). Os resultados deste estudo foram comparados com grupos históricos recentemente publicados por nosso grupo de pesquisa, realizados sob as mesmas condições experimentais, onde foram utilizados ovinos anestesiados não submetidos a qualquer intervenção (grupo Sham) ou submetidos à EPA e tratados com solução salina (grupo PE) ou com adrenomedulina (50 ng/kg/min) (grupo PE+Adm). Doxiciclina não produziu efeitos adicionais sobre as diminuições significativas no índice de resistência vascular pulmonar e aumento no índice cardíaco (ambos em 25%) observadas com o uso da adrenomedulina (grupo PE+Adm). A administração da adrenomedulina (grupo PE+Adm e Dox+PE+Adm) diminuiu significativamente a pressão arterial média e o índice ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Matrix metalloproteinases (MMPs) may limit severely the pulmonary vasodilatory and inotropic effects of adrenomedullin during pulmonary hypertension. Hemodynamic and respiratory changes were measured in anesthetized bovine pre-treated with doxycycline (10 mg/kg intravenously), subjected to APE induced by intravenous injection of silicone microspheres (500 mg) and subsequently treated with physiological saline (Dox+PE group) or adrenomedullin (50 ng / kg / min) (Dox+PE+ Adm group). The results were compared with historical group recently published by our research group, carried out under the same experimental conditions, where anesthetized sheep were used not subjected to any intervention (Sham group) or subjected to APE, and treated with physiological saline (PE group) or with adrenomedullin (50 ng / kg / min) (PE+Adm Group). Doxycycline produced no effect on significant temporal decreases in pulmonary vascular resistance index and increases in cardiac index (both by 25%) observed with adrenomedullin. The administration of adrenomedullin significantly decreased mean arterial pressure and systemic vascular resistance index, leading to a moderate systemic hypotension. Significant decreases in arterial oxygen partial pressure were observed after doxycycline or APE, but these changes were not affected by adrenomedullin. These results demonstrate that the combined administration of doxycycline and adrenomedullin does not provide additional hemodynamic benefits when compared to iso... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Introdução: Em pacientes com fibrose cística (FC), as infecções pulmonares de repetição e a inflamação com acúmulo de secreções causam obstrução aérea e hiperinsuflação. Com a progressão da doença, esses pacientes desenvolvem doença pulmonar incapacitante, falência respiratória, hipertensão pulmonar (HP) e cor pulmonale. Os avanços no tratamento propiciaram uma melhora acentuada na sobrevida dos pacientes: atualmente expectativa de vida média é de mais de 40 anos. Essa modificação demográfica resultou na necessidade de programas e protocolos de cuidados específicos para os pacientes adultos com FC. Objetivos: Este estudo visa avaliar desfechos clínicos e fatores prognósticos em uma coorte de pacientes adultos com FC durante sete anos de seguimento. Secundariamente, objetivou-se avaliar alterações no escore clínico, na espirometria, no teste de caminhada de seis minutos (TC6M) e na pressão arterial pulmonar pela pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP) estimada por ecocardiograma Doppler. Métodos: Observou-se uma coorte prospectiva de pacientes com FC, acompanhados por programa para adultos em 2004-2005. Realizaram-se avaliação clínica, Doppler ecocardiografia, espirometria, TC6M, raio X de tórax, e culturas de escarro. Os desfechos foram definidos como favorável (sobreviventes) e desfavorável (sobreviventes com transplante pulmonar e óbitos). Em 2011-2012, os desfechos foram avaliados, e os sobreviventes reexaminados. Resultados: De 40 pacientes (média de idade 23,7 ± 6,3 anos) estudados, 32 (80%) foram sobreviventes, 2 (5%) sobreviventes com transplante pulmonar e 6 (15%) morreram. Análise de regressão logística identificou volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) % previsto (odds ratio - OR=0,83, intervalo de confiança - IC=0,67-1,03, p=0,09) e PSAP (OR=0,70, IC=1,02-2,01, p=0,038) associados ao desfecho desfavorável. VEF1 ≤ 30% previsto teve sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivos e negativos, respectivamente de 50%, 93,8%, 66,7% e 88,2%; e PSAP ≥ 42mmHg, respectivamente, de 62,5%, 93,1%, 71,4% e 90%. Após sete anos, houve deterioração no escore clínico (p=0,027), na capacidade vital forçada (CVF) (p=0,024), no VEF1 (p<0,001), na distância percorrida no TC6M (p=0,002), na saturação de oxigênio periférica (SpO2) basal (p<0,001) e na SpO2 final (p<0,001). Conclusão: Após sete anos de seguimento, observou-se desfecho desfavorável em 20% dos pacientes. Os preditores prognósticos mais significativos foram PSAP ≥ 42mmHg e VEF1 ≤ 30% do previsto. Ocorreu expressiva deterioração clínica e funcional nos sobreviventes. / Introduction: In patients with cystic fibrosis (CF), the continuous pulmonary infection and inflammation with thickened secretions cause airways obstruction and hyperinflation. As the disease progresses, these patients develop disabling lung disease and eventually respiratory failure, pulmonary hypertension, and cor pulmonale. Advances in medical therapy have resulted in a dramatic improvement in survival such that nowadays the median survival is predicted to be greater than 40 years. This demographic shift has resulted in the need for adult-specific CF care programs and protocols. Objectives: To evaluate clinical outcomes and prognostic factors in a cohort of adult CF patients during a seven years follow-up. Secondarily, to evaluate changes in clinical score, spirometry, six minute walk test (6MWT) and pulmonary arterial pressure by pulmonary artery systolic pressure (PASP) estimated by Doppler ecochardiography. Methods: a prospective cohort of CF patients attending to an adult program during 2004-2005. Patients underwent clinical evaluation, Doppler echocardiography, spirometry, 6MWT, chest X rays and sputum cultures. Outcomes were defined as good outcome (survival) and poor outcome (survival with lung transplantation and death). In 2011-2012 outcomes were evaluated and survivors were reexamined. Results: Out of 40 patients (mean age of 23.7 ± 6.3 years) studied, 32 (80%) were survivors, 2 (5%) were survivors with lung transplantation and 6 (15%) died. Logistic regression analysis identified forced expiratory volume in first second (FEV1) % predicted (odds ratio - OR=0.83, confidence interval - CI=0.67-1.03, p=0.09) and PASP (OR=0.70, CI=1.02-2.01, p=0.038) associated with poor outcome. The FEV1 ≤ 30% predicted had sensitivity, specificity, positive and negative predictive value of, respectively, 50%, 93.8%, 66.7%, and 88.2%; and the PASP ≥ 42mmHg, respectively, 62.5%, 93.1%, 71.4%, and 90%. In 7 years follow-up, deterioration was observed in clinical score (p=0.027), forced vital capacity (p=0.024), FEV1 (p<0.001), distance walked in 6MWT (p=0.002), basal peripheral oxygen saturation (SpO2) (p<0.001) and final SpO2 (p<0.001). Conclusion: After seven years of follow-up, poor outcome was reported in 20% of CF patients. PASP ≥ 42 mmHg and FEV1 ≤ 30% predicted were the most significant prognostic predictors. Clinical and functional deterioration was observed in survivors.