No description available.

L’infarctus du myocarde (IM) survenant après l’obstruction de l’artère coronaire est la cause principale des décès cardiovasculaires. Après l’IM, le coeur endommagé répond à l’augmentation du stress hémodynamique avec une cicatrice et une hypertrophie dans la région non-infarcie du myocarde. Dans la région infarcie, la cicatrice se forme grâce au dépôt du collagène. Pendant formation de la cicatrice, les cardiomyocytes ventriculaires résidant dans la région non-infarcie subissent une réponse hypertrophique après l’activation chronique due au système sympathique et à l’angiotensine II. La cicatrisation préserve l’intégrité structurale du coeur et l'hypertrophie des cardiomyocytes apporte un support ionotropique. Le canal CaV1.2 joue un rôle dans la réponse hypertrophique après l’IM. L’activation du CaV1.2 déclenche la signalisation dépendante de Ca2+ induisant l’hypertrophie. Cependant, il est rapporté que l’ouverture des canaux potassiques (KATP) ATP sensitifs joue un rôle sélectif dans l’expansion de la cicatrice après IM. Malgré leur expression dans les coeurs mâles, les KATP fournissent une cardioprotection sexe dépendante limitant l’expansion de la cicatrice chez les femelles. L’administration de rapamycine aux rates ayant subi un infarctus produit l’expansion de la cicatrice, soutenant la relation possible entre la cible de rapamycine, mTORC1 et les KATP dans la cardioprotection sexe spécifique. Effectivement, dans les cellules pancréatiques α, la signalisation mTORC1 était couplée à l'activation du KATP. Cependant, le lien entre mTORC1 et les canaux KATP dans le coeur reste inconnu. L'objectif de la thèse est d’examiner le rôle des canaux ioniques dans le remodelage cardiaque post-IM, surtout des canaux calciques dans l'hypertrophie et d'élucider la relation entre les KATP et mTORC1. L’hypothèse première teste que l’hypertrophie médiée par le système sympathique des cardiomyocytes ventriculaires des rats néonataux (NRCM) produit une augmentation de l’influx calcique après une augmentation des sous-unités du CaV1.2. Le traitement de norépinéphrine (NE) quadruple l’amplitude du courant calcique type L et double l’expression protéique des sous unités de CaVα2δ1 et CaVβ3. L’hypertrophie des NRCM au NE s’associe à une augmentation de la phosphorylation de la Kinase ERK 1/2. Le β1-bloqueur metoprolol et l’inhibiteur ii de ERK1/2 diminuent l’effet de NE sur CaVα2δ1. Cependant, l’augmentation de CaVβ3 et de la réponse hypertrophique persiste. Ainsi, le signal β1-adrenergique à travers ERK augmente les sous-unités CaVα2δ1 outre l’hypertrophie. L’autre hypothèse examine la spécificité du sexe sur l’expansion cicatricielle médiée par rapamycine et l’influence de mTOR sur l’expression de KATP. Rapamycin augmente la surface de la cicatrice et inhibe la phosphorylation de mTOR chez les coeurs de femelles. Dans les coeurs des deux sexes, la phosphorylation de mTOR et l’expression de KATP, Kir6.2 et SUR2A sont similaires. Cependant, une grande inactivation de la tubérine et une faible expression de raptor sont détectées chez les femelles. Le traitement à l’ester de phorbol des NRCM induit l’hypertrophie, augmente la phosphorylation de p70S6K et l’expression SUR2A. Le prétraitement par Rapamycine atténue chacune des réponses. Rapamycin démontre un patron d’expansion cicatriciel sexe spécifique et une régulation de phosphorylation de mTOR dans IM. Aussi, l’augmentation de SUR2A dans les NRCM traités par PDBu révèle une interaction entre mTOR et KATP. / Myocardial infarction (MI) secondary to the obstruction of the coronary artery is the main cause of cardiovascular death. Following MI, the damaged heart adapts to the increased hemodynamic stress via formation of a scar and a hypertrophic response of ventricular cardiomyocytes in the non-infarcted myocardium. In the infarcted region, a scar is formed via the rapid deposition of collagen. With ongoing scar formation, ventricular cardiomyocytes in the non-infarcted myocardium undergo a hypertrophic response secondary to the chronic activation by the sympathetic system and angiotensin II. Collectively, scar formation and cardiomyocyte hypertrophy preserve the structural integrity of the heart and provide inotropic support, respectively. CaV1.2 channels play a significant role in the hypertrophic response post-MI. Notably, the activation of CaV1.2 channel triggers Ca2+-dependent signaling that induces hypertrophy. By contrast, the opening of ATP-sensitive potassium (KATP) channels was shown to partake in selective scar expansion following MI. Notwithstanding its expression in male hearts, KATP channels endow a sex-dependent cardioprotection limiting scar expansion selectively in females. Moreover, administration of the macrolide rapamycin to the infarcted female rat heart led to scar expansion, supporting the possible relationship between the target of rapamycin, mTORC1 and KATP channels in providing sex-specific cardioprotection. Indeed, in pancreatic-α cells, mTORC1 signaling was coupled to KATP channel activation. However, whether mTORC1 targets KATP channels in the heart remains unknown. Thus, the AIM of the thesis was to explore the role of ion channels in cardiac remodeling post-MI by specifically addressing the role of Ca channels in cardiomyocyte hypertrophy and elucidate the potential relationship between KATP channels and mTORC1 signaling. The first study tested the hypothesis that hypertrophied neonatal rat ventricular cardiomyocytes (NRVMs) following sympathetic stimulation translated to an increase in calcium influx secondary to the augmentation of CaV1.2 channel subunits. NE treatment led to a 4-fold increase of L-type Ca2+ peak current associated with a 2-fold upregulation of CaVα2δ1 and CaVβ3 protein subunits in hypertrophied NRVMs. The hypertrophic response of NNVMs to NE was associated with the increased phosphorylation of extracellular regulated kinase (ERK1/2). The β1-blocker metoprolol and the ERK1/2 inhibitor suppressed NE-mediated protein upregulation of CaVα2δ1 whereas CaVβ3 upregulation and the hypertrophic response persisted. Therefore, sympathetic mediated β1-adrenergic signaling via ERK selectively upregulated the CaVα2δ1 subunit independent of NRVM hypertrophy. The second study tested the hypothesis that rapamycin-mediated scar expansion was sexspecific and mTOR influenced KATP channel subunit expression. Rapamycin administration translated to scar expansion and inhibited mTOR phosphorylation exclusively in females. In normal adult male and female rat hearts, mTOR phosphorylation and protein levels of KATP channel subunits Kir6.2 and SUR2A were similar. However, greater tuberin inactivation and reduced raptor protein levels were detected in females. NRVMs treated with a phorbol ester induced hypertrophy, increased p70S6K phosphorylation and SUR2A protein levels and rapamycin pretreatment attenuated each response. Thus, rapamycin administration to MI rats unmasked a sex-specific pattern of scar expansion and highlighted the disparate regulation of mTOR phosphorylation. Moreover, rapamycin-dependent upregulation of SUR2A in PDButreated NRVMs revealed a novel interaction between mTOR and KATP channel subunit expression

Sehnen übertragen die Muskelkräfte und ihre Eigenschaften beeinflussen unsere Bewegungsleistungen. Infolge mechanischer Belastungen adaptieren Sehnen. Die Effekte spezifischer Parameter des mechanischen Dehnungsstimulus sowie allgemeiner Belastungsbedingungen auf die Anpassung sind bisher ungeklärt und sollen durch die vorliegende Arbeit beleuchtet werden. Das adaptive Potential wurde durch einen Vergleich der Sehneneigenschaften zwischen beiden Beinen, in Bezug auf seitenabhängige Belastungen, experimentell untersucht. Um den Effekt verschiedener interventionsinduzierter Belastungen auf die Anpassung zu bestimmen, wurde ein systematischer Review nebst Metaanalyse durchgeführt. Der Einfluss spezifischer Parameter des Dehnungsstimulus (Rate und Dauer) wurde mittels zweier Trainingsinterventionen untersucht. Der Vergleich zwischen den Achillessehneneigenschaften des dominanten und nicht dominanten Beins zeigte einen signifikanten Unterschied des Young''s Modulus (Materialeigenschaften), mutmaßlich eine Folge seitenabhängiger Alltagsbelastungen. Die Metaanalyse ermittelte hohe Effektgrößen auf die mechanischen und Materialeigenschaften sowie eine niedrige Effektgröße auf die Morphologie, mit einem signifikanten Einfluss der unterschiedlichen Belastungen. Die beiden Interventionen belegten, dass eine hohe Rate der Dehnung und eine lange Dauer keinen übergeordneten Stimulus zur Sehnenanpassung im Vergleich zu einer hohen Magnitude und niedrigen Frequenz darstellen. Die Ergebnisse zeigen, dass Materialeigenschaften sensitiver gegenüber Belastungsänderungen sind und im Vergleich zur Morphologie zeitiger adaptieren. Die Interventionsresultate lassen den Schluss zu, dass eine hohe Dehnungsmagnitude, eine adäquate Dauer und repetitive Belastung essentiell für einen effektiven Stimulus sind. Die Ergebnisse liefern wichtige Erkenntnisse bezüglich einer Verbesserung von Sehneneigenschaften im Kontext der athletischen Leistung sowie Verletzungsprävention und -rehabilitation. / Tendons transmit the force exerted by a muscle and their properties influence human locomotor performance. Furthermore, tendons adapt to mechanical loading. The effect of specific parameters of the mechanical strain stimulus as well as general loading conditions on tendon adaptation is not completely understood and, therefore, the focus of research in the present thesis. Adaptive responses were investigated by means of a comparison of tendon properties between both legs to assess the effect of side-dependent loading pattern. A systematic review and meta-analysis was applied to examine the influence of various intervention-induced loading conditions on the magnitude of adaption. To investigate specific parameters of the mechanical strain stimulus (rate and duration), two controlled exercise interventions were conducted. The comparison of the Achilles tendon properties between the non-dominant and dominant leg revealed a significant difference of the Young''s modulus (i.e. material properties), likely a result of side-dependent daily loading pattern. The meta-analysis revealed high intervention effect sizes on the tendon mechanical and material properties and a low effect size on the morphology, with a notable effect of the various loading conditions. The two exercise interventions showed that a higher rate of strain and longer duration did not provide a superimposed effect for tendon adaptation compared to high magnitude and low frequency. The findings indicate that the material properties seem to be more sensitive and quicker in response to changes in the loading conditions compared to the morphological properties. The results of the two interventions suggest that a high strain magnitude, an appropriate strain duration and repetitive loading are essential for an effective stimulus. These findings provide valuable information with regard to the improvement of tendon properties in the context of athletic performance as well as injury prevention and rehabilitation.

L’intérêt public imprime aux ports une organisation juridique et institutionnelle spéciale. Les installations portuaires doivent fonctionner sans désemparer et aucun usager ne doit en être privé au-delà des restrictions nécessaires à la satisfaction de tous. À ce titre, elles sont traditionnellement soumises au régime de la domanialité publique et les activités qui s’y déroulent à celui du service public. Les deux régimes étant, par leur essence même, exorbitants, leur application simultanée génère une surprotection préjudiciable à la compétitivité des ports.L’objet de cette étude est de démontrer l’inadaptation de la domanialité publique portuaire, tant du point de vue de sa cohérence générale, que de du point de vue de son impact sur le développement des sites portuaires. L’adoption du CGPPP et les réformes postérieures n’ont pas permis de résoudre le problème de l’hypertrophie du domaine public portuaire, pas plus qu’elles n’ont consacré un régime domanial véritablement adapté.L’émergence du régime des conventions de terminal constitue une évolution majeure, mais insuffisante. S’il favorise un certain partage des risques entre autorités portuaires et opérateurs privés, il n’a, malheureusement, pas résolu le problème de la précarité des occupations domaniales. L’insécurité juridique demeure ; ce qui n’encourage pas l’investissement privé.Face aux contraintes du droit de la concurrence et à la généralisation de la libre circulation des biens et des personnes au sein de l’UE, les modalités de gestion des installations portuaires doivent s’adapter aux enjeux modernes de l’économie de marché. / Public interest gives harbours a specific legal and institutional framework. Harbour facilities must work continuously and stay available to every user, according to the limitations required to satisfy everybody. As such, they are traditionally subject to the state ownership system and their related activities are subject to the public service one. Both systems are exorbitant by nature. Applying them simultaneously triggers off an overprotection detrimental to harbours competitivity.This study aims at showing the harbour state ownership system is unsuitable, both in terms of overall consistency and its impact on the harbour site growth. Adoption of the general code ruling the public ownership and posterior reforms did not allow to resolve the harbour state ownership hypertrophy issue, nor did they establish an ownership system truly appropriate.Appearing harbour terminals contracts constitute a major but still insufficient evolution. If they do allow to share risks between harbour authorities and private operators to some extent, unfortunately they did not resolve the ownership activities precarity issue. Legal insecurity remains, which does not stimulate private investment.Against competition law obligations and the free movement of goods and people spreading within the EU, harbour facilities management terms need to adapt to today’s market economy challenges.

Cardiotrophin-1 ist ein Zytokin der Familie Interleukin-6-Familie, zu der auch IL-11, CNTF, OSM und LIF gehören. Diese Substanzen wirken über die gemeinsame Rezeptoruntereinheit gp130. CT-1 induziert die Hypertrophie von Kardiomyozyten und inhibiert die Apoptose kardialer und Zellen. In verschiedenen Tiermodellen der Herzinsuffizienz konnte eine gesteigerte myokardiale CT-1 Expression beobachtet werden. Kardiomyopathien sind wiederum kardiale Erkrankungen, die mit einer Hypertrophie und Apoptose einhergehen und zu einer Herzinsuffizienz führen können. Man geht davon aus, dass 25-50 Prozent der familiär sind. Hierbei handelt es sich um eine monogenetische Erkrankung, die überwiegend autosomal-dominant vererbt werden. Daneben konnten aber auch modifizierende Polymorphismen in neurohumoralen Faktoren identifiziert werden. Basierend auf diesen Ergebnissen war das Ziel dieser Arbeit die Analyse der möglichen Beteiligung genetischer Varianten der kodierenden sowie der regulatorischen Region an der Pathogenese der Hypertrophen bzw. Dilatativen Kardiomyopathie. Zusätzlich sollte die mRNA-Expression von CT-1 in Myokardbiopsien von Patienten mit Herzinsuffizienz quantifiziert werden. Hierfür musste zunächst die Sequenzen der 5´-flankierenden Region identifiziert und bezüglich ihrer regulatorischen Eigenschaften analysiert werden. Es konnten 1,1 kb der 5´-flankierenden Region sequenziert werden. Die anschließende Luciferase-Reportergen-Analyse wies regulatorische Aktivitäten für den gesamten Bereich nach. Diese Region enthält zahlreiche cis-aktive DANN-Sequenzen aber keine TATA-Box. Für die Mutationssuche wurden 64 Patienten mit DCM, 53 Patienten mit HCM sowie 100 Kontrollpersonen mittels PCR-SSCP-Analyse untersucht. Es konnte eine kodierende Variante A92T bei jeweils einem DCM- bzw. HCM-Patienten identifiziert werden. Diese Substitution liegt in einem Bereich, der zwischen verschiedenen Spezies (Ratte, Maus, Mensch) konserviert ist. Diese Mutation könnte eine Veränderung der Sekundärstruktur bewirken und liegt in einem möglichen funktionellen Bereich. Die Promotorregion wies eine Basenpaarsubstitution bei -130 (G/T) sowie eine Deletion der Basen CTTT zwischen -992 und -995 auf. Der Polymorphismus an Position -130 fand sich tendenziell häufiger bei Patienten mit Dilatativer Kardiomyopathie. Die CTTT-Deletion konnte nur bei einer Patientin mit HCM nachgewiesen werden. Für die Quantifizierung der CT-1 mRNA wurden rechtsventrikuläre Endomyokardbiopsien von 6 Patienten mit eingeschränkter LVEF (CHI), 5 Patienten nach Herztransplantation (TX) sowie 3 Kontrollpatienten (KO) eingesetzt. Es konnte ein relativer Anstieg der CT-1 Expression um 82% bei den Patienten mit eingeschränkter LVEF festgestellt werden. Interessanterweise besteht eine enge Korrelation zur Schwere der eingeschränkten Herzfunktion sowie zur Zunahme der Hypertrophie. / Cardiotrophin-1 is a cytokine, which belongs to the interleukin-6 family, which includes IL-11, CNTF, OSM and LIF. These factors act via the receptor subunit gp130. CT-1 induces the hypertrophy of cardiomyocytes and inhibits the apoptosis of cardiac cells. Studies in animal models of congestive heart failure showed an enhanced expression of CT-1 in the myocardium. Cardiomyopathies are cardiac diesorders, which are charakterized by hypertrophy and apoptosis and which can terminate with congestive heart failure. About 25-50 percent of all cases are familial. It is a monogenetic mendelian disorder with an autosomal-dominant inheritance in most cases. Beside this, modifying polymorphisms in neurohunoral factors could be identified. Based on these facts, the aim of this study was to identify genetic variants within the coding and regulatory region of the CT-1 gene, which could influence the pathogenesis of hypertrophic or dilated cardiomyopathy. Additionally, the mRNA-expression of CT-1 in myocardial biopsies of heart failure patients should be quantified. First, it was necessary to sequence the 5´-untranslated region and to analyse its regulatory function. We could sequence 1.1 kb of the 5´-UTR. The luciferase reportergene assay showed a significant promoter activity for the whole region. The region contains various cis-active DNA sequences but no TATA-box.The TRANSFAC-analysis identified different binding sites for transcription factors but no TATA-box. The genetic material of 64 DCM and 53 HCM patients and 100 controls was screened for mutaions by using a PCR-based SSCP-analysis. A coding variant A92T could be identified for a patient with DCM and for an HCM patient. This mutation lies within a region which is conserved between different species (rat, mouse, human). This variant could disturb the secondary structure and lies in a probable functional region. Within the promoter we could identify a basepair substitution at position -130 (G/T) and a 4-basepair deletion between -992 and -995 (CTTTdel). The polymorphism at -130 showed a tendency for a higher occurrence in DCM patients. One HCM patient was heterozygous for the CTTT-deletion. To quantify the CT-1 mRNA we used endomyocardial biopsies of 6 patients with reduced LVEF (CHI), 5 patients after heart transplantation (TX) and 3 controls (KO). We performed a semiquantitative analysis by using HPLC and an external standard (PDH mRNA). We found an increased expression of CT-1 by 82% for patients with heart failure. Interestingly, we saw a tight correlation with to the reduction in LV function and to the degree of hypertrophy.

Körperliche Aktivität während der Schwangerschaft wirkt sich positiv auf die Gesundheit von Mutter und Kind aus. Trotzdem werden Schwangere häufig gewarnt, sich aufgrund der abnehmenden Muskelkraft, den nachgiebigeren Bändern und Sehnen sowie der verschlechterten Stabilität beim Sport verletzen zu können. Um Verletzungen während der Schwangerschaft vorbeugen zu können, wird in dieser Arbeit erstmalig der Einfluss von Schwangerschaft auf den Muskel-Sehnen-Komplex der unteren Extremitäten untersucht. Weiterhin werden der Effekt auf das statische Gleichgewicht und der Einsatz eines Schwangerschaftsgurtes als potentielle Präventionsmaßnahme gegen Sturzunfälle überprüft. Zur Untersuchung des Muskel-Sehnen-Komplexes wurde die Morphologie des m. vastus lateralis, die Muskelkraft der Knieextensoren und die Eigenschaften der Patellasehne am Anfang und am Ende der Schwangerschaft sowie ein halbes Jahr nach der Entbindung mittels Ultraschall und Dynamometrie analysiert. Das Gleichgewicht wurde anhand der Grenzen der Stabilität nach anterior und posterior und anhand des Körperschwankens im ruhigen Stand auf einer Kraftmessplatte bei Schwangeren in den unterschiedlichen Schwangerschaftstrimestern und bei Nicht-Schwangeren mit und ohne Schwangerschaftsgurt beurteilt. Diese Arbeit liefert relevante Erkenntnisse, die für die Beurteilung des Verletzungsrisikos von Schwangeren und für die Entwicklung geeigneter präventiver Maßnahmen nützlich sind. Es wurde zum wiederholten Male bestätigt, dass Schwangerschaft zu einer Verschlechterung der posturalen Stabilität führt. Ein Schwangerschaftsgurt stellt jedoch keine geeignete Methode zur Verbesserung der Stabilität dar. Während Muskelmorphologie und Sehnensteifigkeit keinen negativen Einfluss zeigen, könnte die zunehmende Sehnenruhelänge zu einer vergrößerten Gelenkbeweglichkeit beitragen und das Risiko für Verletzungen und Stürze erhöhen. / Physical activity during pregnancy has beneficial effects on maternal and fetal health. However, pregnant women are frequently cautioned when exercising since a loss in muscle strength, an increased compliance of ligaments and tendons as well as impairments in postural stability are assumed to lead to injuries in pregnant women. This thesis investigates for the first time the effect of pregnancy on the muscle-tendon unit of the lower extremities for the prevention of injuries during pregnancy. Furthermore, this thesis analyzes the effect of pregnancy on static postural stability and examines whether a maternity support belt is an appropriate method for fall prevention in pregnant women. To investigate the muscle-tendon unit, the morphology of the vastus lateralis muscle, muscle strength of the knee extensors and the properties of the patellar tendon were analyzed in the early and late stage of pregnancy as well as six months after delivery by means of ultrasound and dynamometry. Balance ability was assessed determining the limits of stability in the anterior and posterior directions and the postural sway during motionless upright standing on a force plate in pregnant women in different trimesters of pregnancy and in non-pregnant women with and without maternity support belt. This thesis provides relevant evidence for the assessment of the risk of injury in pregnant women and the development of appropriate prevention strategies. It confirmed that pregnancy is accompanied by impaired postural stability. However, a maternity support belt is not an appropriate method to improve stability. While muscle morphology and tendon stiffness were not negatively affected during pregnancy, the increase in tendon rest length might contribute to an increased joint mobility that may increase the fall and injury risk.