研究目的 失眠的過度激發是目前最廣為接受的失眠病因之一。無論在生理、認知、行為三不同層面上，多可觀察到失眠者有身心過度激發的狀態。根據失眠三因子模式，不同失眠病程階段，影響過度激發的背後成因有所差異。在慢性失眠部分，過 去累積了相當多的實證研究證實其過度激發的現象，但尚未進入慢性病程前之過度激發相關機轉，仍有待研究進一步探討。本研究嘗試以橫斷式的研究方法，並依據過去失眠病因發展推導，選擇從壓力反應特性 (包含壓力操弄後的壓力反應強度和 消退速度)、注意力偏誤 (包含警覺性注意力和注意力移除困難)、與睡前的睡眠監控行為三個面向切入，探討不同病程階段個體過度激發的背後機轉，並進一步檢驗上述之差異是否可用以預測在壓力操弄情境下，不同病程個體睡前的激發反應變化，藉此檢驗失眠病程發展之病因假說，並希望未來可據此發展有效之失眠防治與介入策略。 研究方法 本研究共計招募受試者 58 人，年齡介於 24-48 歲，包含符合 ICSD-3 慢性失眠者 18 人，以及以壓力下失眠反應量表( Ford Insomnia Response to Stress Test; FIRST)區分出急性失眠高危險組 19 人與低危險組 21 人。每位受試者皆需到睡眠實驗室進行兩階段的實驗，第一階段包含晤談評估、問卷填答、壓力反應的生理測量(以指溫與膚電為指標)、與包含威脅與睡眠刺激之點偵測注意力作業，之後需配戴腕錶與記錄睡眠日誌配合充足且規律作息一週後，再到睡眠實驗室進行第二階段的評量，包含睡前 2 小時、1 小時、關燈前生理指標 (指溫、膚電) 與腦波的測量和主觀身心激發狀態 (Pre-Sleep Arousal Scale, 簡稱 PSAS) 評量，於睡前填寫睡眠相關監測指標 (Sleep Associated Monitoring Index，簡稱 SAMI)，並完成一晚的 PSG 測量以排除其他睡眠相關疾患。 研究結果 首先，以單因子變異數分析比較不同組別間在壓力反應與回復和二因子變異數分析注意力警覺/移除困難指標的差異。在壓力生理反應表現上，慢性失眠組與高危險組在接受壓力操弄後的激發消退時間較低危險組來得長。在注意力層面，高危險組對壓力(威脅圖片) 刺激有顯著的警覺與移除困難注意力偏誤，慢性失眠組則是對睡眠刺激有顯著的移除困難注意力偏誤。在行為層面，慢性失眠組與高危險組睡前的注意力監控行為 (包含監測自身身體感覺訊息是否與入睡狀態不一致、鬧鐘 時間、環境) 均顯著較低危險組來得多。再者，以皮爾森相關探討注意力偏誤與睡前激發反應之關聯性，結果顯示高危險組的注意力偏誤現象與睡前高頻腦波與主觀生理激發的降幅呈現顯著負相關; 而慢性失眠組的注意力偏誤指標卻與膚電、主觀認知激發的降幅呈顯著正相關。 結論 本研究結果支持不同失眠病程背後的過度激發影響機制有所差異，生理層面較慢的激發消退能力與對壓力源的認知偏誤的前置因子，可能為急性失眠者易受日常壓力源誘發睡眠困擾之原因；而影響慢性失眠族群的持續因子主要在於其將睡眠視 為壓力源的認知歷程與行為轉變。此外，研究更進一步發現兩組分別對於壓力與睡眠的注意力轉移困難，使其在覺察壓力後易持續表現出過度激發現象。本研究結果除支持失眠過度激發理論之外，更釐清不同階段失眠的認知歷程的機制，並彰顯不 同失眠病程介入策略應有所差異，和急性失眠高危險族群及早介入預防之重要性。 / Introduction Hyperarousal has been recognized to be a major etiological factor of chronic insomnia. Cumulated research evidences have demonstrated that chronic insomnia patients are hyperaroused in somatic, cognitive, and behavioral aspects. According to Spielman’s 3P Model of Insomnia, there were different factors are involved at different points during the course of insomnia. However, there are seldom study to investigate the difference mechanism of hyperarousal in the course of the development of insomnia. The present study used cross-sectional design to compare the difference of good sleeper (low sleep vulnerability, LV), acute insomnia (high sleep vulnerability, HV), and chronic insomnia (CI) in stress reaction (eg. reactivity and recovery), attentional bias (eg. vigilance and disengagement), and sleep associated monitoring behaviors to investigate the underlying mechanism of hyperarousal. Furthermore, the study examined the correlation between attentional bias indices and subsequent pre-sleep arousal to investigate the impact of attentional bias on sleep in different groups. Method The present study recruited fifty-eight subjects, aged between 24-48. They included eighteen chronic insomniacs (CI) diagnosed ICSD-3, nineteen healthy individuals scoring high (HV) and twenty-one healthy individuals scoring low (LV) on the Ford Insomnia Response to Stress Test (FIRST). All subjects visited sleep lab twice. During the first visit, the subjects filled in a package of questionnaires, and went through psychophysiological recording (including) of stress reaction, and a visual dot-probe task. They then were required to keep a sleep log and wear actigraphy at home for one-week to make sure they followed a regular sleep schedule. During the second visit, subjects went through a pre-sleep physiological recording (including peripheral temperature, skin conductance, and EEG) and filled in two questionnaires (Pre Sleep Arousal Scale [PSAS] and Sleep Associated Monitoring Index[SAMI]) at three time points and had a PSG recording to screen for sleep disorders. Result One-way ANOVAs were conducted to compare the differences of stress reaction/recovery among three groups. Two-way ANOVAs were used to compare the differences in attentional bias (vigilance/ disengagement) of threatening and sleep-related stimulus among three groups. In stress related physiological activity, CI and HV showed slower recovery rate than LV. Considering attentional bias, HV had significant vigilance and disengagement bias to threatening pictures, and CI had significant disengagement bias to sleep-related pictures. CI and HV also showed more prevalent sleep-associated monitoring behaviors than LV. Furthermore, Spearman’s correlation was used to examine the association between attentional bias and pre-sleep arousal. The result shows the attentional bias of HV had negative correlation with reduction of high frequency EEG and somatic sub-score on the PSAS. In contrast to our prediction, CI showed positive correlation between decrease of skin conductance and the cognitive sub-score on the PSAS. Conclusion The study showed that stress recovery ability and stress-related attentional bias were the major differences between individuals with low and high sleep vulnerability, indicating that increased information processing to threats and stress-related stimulus as well as decreased recovery ability of autonomic arousal in reacting to stress may predisposed an individual to stress-related sleep disturbances. On the other hand, the attention shift from threat toward sleep can differentiate chronic insomnia from those individual with frequent acute insomnia. Moreover, the difficulty in disengagement from sleep-related stimulus, rather the vigilance, might explain the cause of hyperarousal that perpetuate insomnia. The results support the transition of arousal from general treat to sleep-related stimulus in the development of chronic insomnia. The study not only further the understanding of the etiological mechanism of insomnia, but also imply that different strategies should be applied in the treatment of acute and chronic insomnia. It also highlights the importance of preventive intervention for individuals with high sleep vulnerability

Les personnes atteintes de schizophrénie peuvent présenter un sommeil anormal même lorsqu’elles sont stables cliniquement sous traitements pharmacologiques. Les études présentées dans cette thèse ont pour but de mesurer le sommeil afin de mieux comprendre les dysfonctions des mécanismes cérébraux pouvant être impliqués dans la physiopathologie de la schizophrénie. Les trois études présentées dans cette thèse rapportent des résultats sur le sommeil dans la schizophrénie à trois niveaux d’analyse chez trois groupes différents de patients. Le premier niveau est subjectif et décrit le sommeil à l’aide d’un questionnaire administré chez des personnes atteintes de schizophrénie cliniquement stables sous traitements pharmacologiques. Le deuxième niveau est objectif et évalue le sommeil par une méta-analyse des études polysomnographiques chez des patients atteints de schizophrénie ne recevant pas de traitement pharmacologique. Le troisième niveau est micro-structurel et utilise l’analyse spectrale de l’électroencéphalogramme (EEG) afin de caractériser le sommeil paradoxal de patients en premier épisode aigu de schizophrénie avant le début du traitement pharmacologique. La première étude montre que, lorsqu’évaluées par un questionnaire de sommeil, les personnes atteintes de schizophrénie cliniquement stables sous traitements pharmacologiques rapportent prendre plus de temps à s’endormir, se coucher plus tôt et se lever plus tard, passer plus de temps au lit et faire plus de siestes comparativement aux participants sains. Aussi, tout comme les participants sains, les personnes atteintes de schizophrénie rapportent un nombre normal d’éveils nocturnes, se disent normalement satisfaites de leur sommeil et se sentent normalement reposées au réveil. La deuxième étude révèle qu’objectivement, lorsque les études polysomnographiques effectuées chez des patients non traités sont soumises à une méta-analyse, les personnes atteintes de schizophrénie montrent une augmentation du délai d’endormissement, une diminution du temps total en sommeil, une diminution de l’efficacité du sommeil et une augmentation de la durée des éveils nocturnes comparativement aux participants sains. Les patients en arrêt aigu de traitement ont des désordres plus sévères au niveau de ces variables que les patients jamais traités. Seulement les patients jamais traités ont une diminution du pourcentage de stade 2 comparativement aux participants sains. La méta-analyse ne révèle pas de différence significative entre les groupes en ce qui concerne le sommeil lent profond et le sommeil paradoxal. La troisième étude, portant sur l’analyse spectrale de l’EEG en sommeil paradoxal, montre une diminution de l’amplitude relative de la bande de fréquence alpha dans les régions frontales, centrales et temporales et montre une augmentation de l’amplitude relative de la bande de fréquence bêta2 dans la région occipitale chez les personnes en premier épisode de schizophrénie jamais traitées comparativement aux participants sains. L’activité alpha absolue est positivement corrélée aux symptômes négatifs dans les régions frontales, centrales et temporales et négativement corrélée aux symptômes positifs dans la région occipitale. L’activité beta2 absolue ne montre pas de corrélation significative avec les symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie. Ces résultats sont discutés suivant la possibilité que des dysfonctions au niveau des mécanismes de la vigilance seraient impliquées dans la physiopathologie de la schizophrénie. / Patients with schizophrenia may have an abnormal sleep even when clinically stable under pharmacological treatments. In the present thesis, sleep studies aim at measuring central nervous system dysfunctions that can be involved in the pathophysiology of schizophrenia. The present thesis includes three studies. These studies report results on sleep in patients with schizophrenia in a three levels analysis with three different groups of patients. The first level is subjective and describes sleep habits using a questionnaire administered to outpatients with schizophrenia clinically stable under pharmacological treatments. The second level of analysis is objective and evaluates sleep architecture using a meta-analysis of polysomnographic studies in untreated patients with schizophrenia. The third level is microstructural and uses electroencephalogram (EEG) spectral analysis to characterize REM sleep in never-treated patients with first-episode schizophrenia. The first study shows that, when evaluated using a sleep habits questionnaire, outpatients with schizophrenia clinically stable under pharmacological treatments report increased time to fall asleep, have earlier bedtime, later risetime, spend more time in bed and do more naps compared to healthy participants. Also, similarly to healthy participants, most patients with schizophrenia report normal wake time after sleep onset, are normally satisfied about their sleep and feel normally refreshed in the morning. The second study reveals that, objectively, when polysomnographic studies evaluating untreated patients with schizophrenia are submitted to a meta-analysis, patients with schizophrenia have increased sleep latency, reduced total sleep time, reduced sleep efficiency and increased wake time after sleep onset compared to healthy participants. Patients in acute drug withdrawal show more severe sleep disturbances in these variables compared to never treated patients. Only never treated patients show decreased stage 2 sleep duration compared to healthy participants. The meta-analysis does not reveal significant differences between groups in regards to slow wave sleep and paradoxical sleep variables. The third study about REM sleep EEG spectral analysis shows decreased relative alpha spectral amplitude in frontal, central and temporal cortical regions and increased relative beta2 spectral amplitude in the occipital region in never treated patients with first-episode schizophrenia compared to healthy participants. Absolute alpha spectral amplitude correlates positively with negative symptoms in the frontal, central and temporal regions and negatively with positive symptoms in the occipital region. No significant correlation has been observed between beta2 spectral amplitude and clinical symptoms of schizophrenia. These results are discussed following the possibility that dysfunctions in the mechanisms of vigilance would be involved in the pathophysiology of schizophrenia.

L’insomnie, commune auprès de la population gériatrique, est typiquement traitée avec des benzodiazépines qui peuvent augmenter le risque des chutes. La thérapie cognitive-comportementale (TCC) est une intervention non-pharmacologique ayant une efficacité équivalente et aucun effet secondaire. Dans la présente thèse, le coût des benzodiazépines (BZD) sera comparé à celui de la TCC dans le traitement de l’insomnie auprès d’une population âgée, avec et sans considération du coût additionnel engendré par les chutes reliées à la prise des BZD. Un modèle d’arbre décisionnel a été conçu et appliqué selon la perspective du système de santé sur une période d’un an. Les probabilités de chutes, de visites à l’urgence, d’hospitalisation avec et sans fracture de la hanche, les données sur les coûts et sur les utilités ont été recueillies à partir d’une revue de la littérature. Des analyses sur le coût des conséquences, sur le coût-utilité et sur les économies potentielles ont été faites. Des analyses de sensibilité probabilistes et déterministes ont permis de prendre en considération les estimations des données. Le traitement par BZD coûte 30% fois moins cher que TCC si les coûts reliés aux chutes ne sont pas considérés (231$ CAN vs 335$ CAN/personne/année). Lorsque le coût relié aux chutes est pris en compte, la TCC s’avère être l’option la moins chère (177$ CAN d’économie absolue/ personne/année, 1,357$ CAN avec les BZD vs 1,180$ pour la TCC). La TCC a dominé l’utilisation des BZD avec une économie moyenne de 25, 743$ CAN par QALY à cause des chutes moins nombreuses observées avec la TCC. Les résultats des analyses d’économies d’argent suggèrent que si la TCC remplaçait le traitement par BZD, l’économie annuelle directe pour le traitement de l’insomnie serait de 441 millions de dollars CAN avec une économie cumulative de 112 billions de dollars canadiens sur une période de cinq ans. D’après le rapport sensibilité, le traitement par BZD coûte en moyenne 1,305$ CAN, écart type 598$ (étendue : 245-2,625)/personne/année alors qu’il en coûte moyenne 1,129$ CAN, écart type 514$ (étendue : 342-2,526)/personne/année avec la TCC. Les options actuelles de remboursement de traitements pharmacologiques au lieu des traitements non-pharmacologiques pour l’insomnie chez les personnes âgées ne permettent pas d’économie de coûts et ne sont pas recommandables éthiquement dans une perspective du système de santé. / Insomnia is common in the geriatric population, typically treated with benzodiazepine drugs which can increase the risk of falls. Cognitive behavioral therapy (CBT) is a non-pharmacological intervention with equivalent efficacy and no adverse events. This thesis compares the cost of benzodiazepines versus CBT for the treatment of insomnia in older adults, with and without consideration of the additional cost of falls incurred by benzodiazepine use. A decision tree model was constructed and run from the health payer’s perspective over 1 year. The probability of falls, ER visits, hospitalisation with and without hip fracture, cost data and utilities were derived from a comprehensive literature review. Cost consequence, cost utility and potential cost saving analyses were performed. Both probabilistic and deterministic sensitivity analyses were conducted to account for uncertainty around the data estimates. Benzodiazepine treatment costs 30% less than the price of CBT when the costs of falls are not considered (CAN $231 vs. CAN $335 per individual per year). When the cost of falls is considered, CBT emerges as the least expensive option (absolute cost-saving CAN$ 177 per person per year, CAN $1,357 with benzodiazepines vs. $1,180 for CBT). CBT dominated benzodiazepines, with a mean cost saving of CAN $ 25,743 per QALY gained with CBT due to fewer falls. The cost savings analysis shows that if the CBT were to completely replace benzodiazepine therapy, the expected annual direct cost savings for the treatment of insomnia would be $ 441 million CAD dollars, with a cumulative cost savings of $112 billion CAD dollars over 5-years. The PSA report shows that even at different varying parameters, benzodiazepines cost CAD$ 1,305, S.D $ 598 (range 245-2,625) on average / person / year vs. CAD$ 1,129, S.D $ 514 (range 342-2,526) on average / person / year for CBT. Current treatment reimbursement options that fund pharmacologic therapy instead of non-pharmacologic therapy for geriatric insomnia are neither cost-saving nor ethically recommendable from the health system’s perspective.

O avanço econômico, científico e tecnológico, vem levando a um aumento da expectativa de vida e consequente envelhecimento da população. Assim, o idoso requer atenção especial pela maior incidência de doenças crônicas e degenerativas e pelo aumento concomitante no uso de fármacos, podendo ocasionar complicações pela sua maior vulnerabilidade à eventos adversos (EAs), uso inapropriado e abusivo, exposição à interações medicamentosas sérias, e casos de iatrogenias. Acrescenta-se o fato particular de um aumento abusivo no uso de benzodiazepínicos (BDZs). O objetivo deste trabalho foi rever e sintetizar as evidências geradas por ensaios clínicos controlados e randomizados sobre a incidência de EAs relacionados ao uso de BDZs em idosos com ansiedade ou insônia em comparação àqueles que, sob as mesmas condições clínicas, não o utilizaram. Desenvolveu-se a recuperação de artigos em cinco bases de dados eletrônicas na área da saúde (PubMed, SCOPUS, Web of Science, Cochrane Central, e LILACS), para posterior análise combinada (metanálise) dos resultados evidenciados. / The economic, scientific and technological progresses have provided an increase in life expectancy and the consequent process of aging. Thus, the elderly requires special attention due to the higher incidence of chronic and degenerative diseases and the higher concomitant increase in the drugs use that may cause complications by increasing ulnerability for adverse events (AEs); nappropriate and abusive use; exposition to serious drug interactions, and iatrogenic cases. Add to these the particular abusive increase in benzodiazepine (BDZ) use. The objective of this study was to review and synthesize the evidence generated by randomized controlled trials on the incidence of AEs related to therapy with BDZs in elderly with anxiety or insomnia compared to those under the same clinical conditions, not medicated. The articles were recovered in five healthcare electronic databases (PubMed, SCOPUS, Web of Science, Cochrane Central, and LILACS), for subsequent combined analysis (meta-analysis) of the results.

研究目的：失眠已是臨床上常見的健康抱怨之一，而近年來在探討原發性失眠的病因理論上，又以失眠患者的過度激發（hyperarousal）有較多的實徵研究支持。主要的理論之一為Perlis等人提出的「失眠神經認知模式」，該模式認為失眠患者的睡眠問題乃肇因於其在睡眠時內在的認知運作仍處於過度活躍狀態。後續相關研究透過腦波頻譜分析發現，原發性失眠患者不論在靠近入睡開始或NREM睡眠，都較一般正常睡眠者有增加的高頻腦波活動與減少的低頻腦波活動，顯示失眠患者確實有較高的生理激發狀態與較低的睡眠恆定趨力。而臨床上，失眠患者最常見的主觀抱怨為入睡困難，故本研究希望透過原發性失眠患者在睡眠中的腦波頻譜分析，以探討失眠患者在入睡歷程的生理激發狀態與睡眠恆定趨力的變化，並進一步探討失眠患者睡前主觀激發狀態感受與客觀生理激發測量之相關性。 研究方法：本研究的原發性失眠組共30人（男10人，女20人，平均年齡為36.7歲），正常睡眠者（控制組）共25人（男8人，女17人，平均年齡為34.8歲）。參與者需至睡眠實驗室進行一晚的多頻道睡眠檢查（PSG），以作為睡眠相關呼吸疾患與睡眠相關運動疾患之篩檢，並以入睡前5分鐘至入睡後15分鐘（共20分鐘）所記錄之腦電波（EEG）作為後續腦波頻譜分析之用。另外，參與者須在睡前填寫睡前激發量表（PSAS），以評估參與者在睡前的主觀激發狀態感受。 研究結果：在睡前主觀激發狀態評估中，原發性失眠患者不論在生理激發或認知激發主觀感受上，皆顯著高於一般正常睡眠者(F = 23.950，p < .001；F = 64.235，p < .001)。在PSG記錄的睡眠相關參數上，則顯示失眠患者有較多的入睡後醒來總時數(F = 5.510，p = .023)、較少的階段二睡眠時間與比例(F = 7.088，p = .010；F = 32.616，p < .001)、較少的REM睡眠比例(F = 4.810，p = .033)，以及較差的睡眠效率(F = 8.685，p = .005)。在入睡歷程的腦波頻譜分析上，結果顯示失眠患者在睡醒的過渡期有較高的Alpha波功率，在進到睡眠後則有較低的Delta波功率，並且在整個入睡歷程中則是有較高的Theta波功率與Beta波功率。進一步比較兩組在入睡歷程腦波頻譜波段的上升與下降速度，結果顯示失眠患者在入睡歷程中，不論是睡眠恆定趨力上升的速度或生理激發下降的速度，皆顯著較一般正常睡眠者慢。另外，主觀認知激發狀態感受與入睡後的Delta波呈現顯著正相關；而與Theta波的相關上，則主要在入睡過渡階段有顯著正相關；Alpha波則僅與入睡歷程最後階段有顯著負相關；在與Beta波相關上，則從入睡過渡階段到入睡後皆有顯著負相關。主觀生理激發狀態感受則僅有與入睡過渡階段的Theta波有顯著正相關。 結論：本研究發現原發性失眠患者在入睡歷程中，不論在睡眠恆定趨力的上升速度或生理激發的下降速度上，皆明顯較正常睡眠者慢，雖生理激發狀態仍會隨著時間而有所降低，但卻仍維持較一般正常睡眠者高；睡眠趨力雖亦會有所增加，卻較一般正常睡眠者難以發揮較佳的作用，而可能造成失眠患者在入睡歷程中需花費更長的時間才能入睡，且進入睡眠後，仍維持較高的生理激發狀態與睡眠趨力發揮較差，進而可能導致失眠患者較淺眠或難以維持睡眠等問題。 / Introduction：Insomnia is a common healthy complain. The neurocognitive perspective of hyperarousal model of insomnia, as proposed by Perlis(1997), hypothesized that the sleep difficulties in insomniacs may result from enhanced information processing around sleep onset and during sleep. Supporting evidences were primarily from the findings that insomnia patients have increased high frequency EEG activity and decreased low frequency EEG activity during sleep, indicating insomniacs in general have higher physical arousal and lower sleep homeostasis. This study further aims to explore arousal level and sleep homeostasis during the period of sleep onset by comparing the level and change of EEG spectrum in primary insomnia patients and normal control subjects during the process of sleep onset. Methods：30 patients with primary insomnia (10 men, 20women, mean age of 36.7years) and 25 normal sleepers (8 men, 17women, mean age of 34.8years) underwent one night of PSG recording in a sleep laboratory to screening sleep-related breathing disorders and sleep-related movement disorders. They also completed the Pre-sleep Arousal Scale (PSAS) before bedtime. EEG spectrum analyses were conducted for the EEG data collected during the 5 minutes prior to sleep onset and the 15 minutes after. Results：Subjective ratings of both pre-sleep cognitive and somatic arousal were significantly higher in insomnia group (F = 23.950, p < .001; F = 64.235, p < .001) than control group. More WASO (F = 5.510, p = .023), less time and percentage of stage 2 sleep (F = 7.088, p = .010; F = 32.616, p < .001), less percentage of REM sleep (F = 4.810, p = .033), and poor sleep efficiency (F = 8.685, p = .005) were showed in PSG. The EEG spectrum during sleep-onset period showed that insomniacs had higher alpha power in the sleep-wake transition, lower delta power after falling asleep, and higher theta and beta power during sleep-onset period. In terms of the slope of EEG specrtrum change during the period of sleep onset, insomniacs had slower change than normal sleepers in increasing of sleep homeostasis and decreasing of physical arousal. In addition, the correlations between PSAS score and EEG power, cognitive arousal and delta power after falling asleep and theta power in sleep-onset process showed significant positive correlation. Alpha power in the later part of sleep-onset period and beta power around sleep-wake trainsition, on the other hand, showed negative correlations with cognitive arousal. Physcial arousal only showed positive correlation to theta power in sleep-wake trainsition. Conclusions：Patients with primary insomnia showed significantly less and slower increase in sleep homeostatic drive as well as less and slower decrease in EEG arousal during sleep-onset period. Although EEG arousal did showed gradually decreased by time, it still maintianed higher than normal sleepers. Sleep homeostasis did also increase, but may be interfered by the hyperarousal. This may explain the complaints in insomnia patients of difficulty falling asleep, difficulty maintaining sleep, and light sleep.

Aims: The overall aim was to determine how lower urinary tract symptoms (LUTS) suggestive of benign prostatic obstruction (BPO) affect sleep, health related quality of life and disease specific quality of life, and how the men’s urinary symptoms affect their partners. Subjects and methods: In papers I–II, a descriptive design with a pre-test and post-test was used and in papers III-IV the design was descriptive and comparative. The method was self-administered questionnaires. In papers I- II: The questionnaires were translated in the ethnographic mode. In paper I the reliability of the questionnaire was tested in 122 patients with LUTS/ BPO. The disease specific quality of life was studied before and after intervention in 572 consecutive patients with BPO, aged 45-94 yrs. In paper II, the partner specific quality of life was studied in partners to men with BPO before and after TURP. The reliability and the responsiveness of the questionnaire were tested in two groups with 51 partners each. Papers III-IV: A study of 239 men with LUTS, aged 45-80 yrs, and their partners (n=126) who were compared to randomly selected men from the population (n=213) and their partners (n=131). The men had an extra control group, men with inguinal hernia (n=200). Sleep and health related quality of life was studied in both men and their partners. The partners’ specific quality of life was also studied and the men with LUTS answered questions about urinary symptoms and disease specific quality of life. Results: Papers I-II: All the tested questionnaires showed an acceptable reliability and responsiveness. I: Before and after intervention the prevalence of urinary incontinence was 46 % and 16 % respectively. II: Partners were affected by the patients’ BPO symptoms before and improved after the patients TURPs. III: Most sleep variables were significantly impaired in men with LUTS compared to one or both of the control groups. The men with LUTS had a significantly higher prevalence of insomnia (40 %) than both control groups and significantly lower sleep efficiency (49 %) than men with hernia. The men with LUTS were significantly impaired in most domains of the health related quality of life compared to men in the population. IV: There were no significant differences between the two partner groups regarding the quantity and quality of sleep or the health related quality of life. Conclusions: All tested questionnaires showed an acceptable reliability and responsiveness. The prevalence of urinary incontinence before and after intervention was higher than earlier reported. Men with LUTS had significantly poorer sleep quality, reduced sleep efficiency and a higher prevalence of insomnia than men in the population and men with inguinal hernia. The HRQOL is impaired in men with LUTS compared to men in the population and men with inguinal hernia. Partners are affected by the patients’ symptoms, and it is emotional rather than practical aspects that affect them most. Partners of men with LUTS did not differ significantly from partners in the population with regard to sleep and health related quality of life.

Insomni och depression är psykiatriska åkommor som idag drabbar många människor. Forskning har visat att det råder en stor samsjuklighet mellan diagnoserna där många drabbade lider av samtidig insomni och depression vilket utgör en stor belastning för den enskilde individen. Patienter rapporterar ofta en negativ påverkan på kognitiva funktioner, bland annat minnessvårigheter och problem med koncentration och uppmärksamhet. Inom forskningen råder det i dagsläget en osäkerhet kring vilka kognitiva nedsättningar som karakteriserar personer med dessa diagnoser och på vilka sätt de skiljer sig åt. Det finns också ett behov av att undersöka vilken roll kognitiv förmåga spelar för människors möjlighet att tillgodogöra sig psykologisk behandling. I föreliggande studie var syftet att undersöka dessa båda områden. Resultaten visade inte på några signifikanta skillnader mellan personer med insomni, personer med depression och personer med det komorbida tillståndet avseende kognitiva funktioner, när det mättes genom test av uppmärksamhet, arbetsminne och exekutiva funktioner. Däremot framkom vissa samband mellan arbetsminne och förbättring av upplevda sömnbesvär, liksom mellan förmåga till bibehållen uppmärksamhet och förbättring av depressionssymtom. Vidare forskning med större och jämnare urvalsgrupper behövs för att undersöka stabiliteten i dessa fynd.

L’insomnie, commune auprès de la population gériatrique, est typiquement traitée avec des benzodiazépines qui peuvent augmenter le risque des chutes. La thérapie cognitive-comportementale (TCC) est une intervention non-pharmacologique ayant une efficacité équivalente et aucun effet secondaire. Dans la présente thèse, le coût des benzodiazépines (BZD) sera comparé à celui de la TCC dans le traitement de l’insomnie auprès d’une population âgée, avec et sans considération du coût additionnel engendré par les chutes reliées à la prise des BZD. Un modèle d’arbre décisionnel a été conçu et appliqué selon la perspective du système de santé sur une période d’un an. Les probabilités de chutes, de visites à l’urgence, d’hospitalisation avec et sans fracture de la hanche, les données sur les coûts et sur les utilités ont été recueillies à partir d’une revue de la littérature. Des analyses sur le coût des conséquences, sur le coût-utilité et sur les économies potentielles ont été faites. Des analyses de sensibilité probabilistes et déterministes ont permis de prendre en considération les estimations des données. Le traitement par BZD coûte 30% fois moins cher que TCC si les coûts reliés aux chutes ne sont pas considérés (231$ CAN vs 335$ CAN/personne/année). Lorsque le coût relié aux chutes est pris en compte, la TCC s’avère être l’option la moins chère (177$ CAN d’économie absolue/ personne/année, 1,357$ CAN avec les BZD vs 1,180$ pour la TCC). La TCC a dominé l’utilisation des BZD avec une économie moyenne de 25, 743$ CAN par QALY à cause des chutes moins nombreuses observées avec la TCC. Les résultats des analyses d’économies d’argent suggèrent que si la TCC remplaçait le traitement par BZD, l’économie annuelle directe pour le traitement de l’insomnie serait de 441 millions de dollars CAN avec une économie cumulative de 112 billions de dollars canadiens sur une période de cinq ans. D’après le rapport sensibilité, le traitement par BZD coûte en moyenne 1,305$ CAN, écart type 598$ (étendue : 245-2,625)/personne/année alors qu’il en coûte moyenne 1,129$ CAN, écart type 514$ (étendue : 342-2,526)/personne/année avec la TCC. Les options actuelles de remboursement de traitements pharmacologiques au lieu des traitements non-pharmacologiques pour l’insomnie chez les personnes âgées ne permettent pas d’économie de coûts et ne sont pas recommandables éthiquement dans une perspective du système de santé. / Insomnia is common in the geriatric population, typically treated with benzodiazepine drugs which can increase the risk of falls. Cognitive behavioral therapy (CBT) is a non-pharmacological intervention with equivalent efficacy and no adverse events. This thesis compares the cost of benzodiazepines versus CBT for the treatment of insomnia in older adults, with and without consideration of the additional cost of falls incurred by benzodiazepine use. A decision tree model was constructed and run from the health payer’s perspective over 1 year. The probability of falls, ER visits, hospitalisation with and without hip fracture, cost data and utilities were derived from a comprehensive literature review. Cost consequence, cost utility and potential cost saving analyses were performed. Both probabilistic and deterministic sensitivity analyses were conducted to account for uncertainty around the data estimates. Benzodiazepine treatment costs 30% less than the price of CBT when the costs of falls are not considered (CAN $231 vs. CAN $335 per individual per year). When the cost of falls is considered, CBT emerges as the least expensive option (absolute cost-saving CAN$ 177 per person per year, CAN $1,357 with benzodiazepines vs. $1,180 for CBT). CBT dominated benzodiazepines, with a mean cost saving of CAN $ 25,743 per QALY gained with CBT due to fewer falls. The cost savings analysis shows that if the CBT were to completely replace benzodiazepine therapy, the expected annual direct cost savings for the treatment of insomnia would be $ 441 million CAD dollars, with a cumulative cost savings of $112 billion CAD dollars over 5-years. The PSA report shows that even at different varying parameters, benzodiazepines cost CAD$ 1,305, S.D $ 598 (range 245-2,625) on average / person / year vs. CAD$ 1,129, S.D $ 514 (range 342-2,526) on average / person / year for CBT. Current treatment reimbursement options that fund pharmacologic therapy instead of non-pharmacologic therapy for geriatric insomnia are neither cost-saving nor ethically recommendable from the health system’s perspective.

Les personnes atteintes de schizophrénie peuvent présenter un sommeil anormal même lorsqu’elles sont stables cliniquement sous traitements pharmacologiques. Les études présentées dans cette thèse ont pour but de mesurer le sommeil afin de mieux comprendre les dysfonctions des mécanismes cérébraux pouvant être impliqués dans la physiopathologie de la schizophrénie. Les trois études présentées dans cette thèse rapportent des résultats sur le sommeil dans la schizophrénie à trois niveaux d’analyse chez trois groupes différents de patients. Le premier niveau est subjectif et décrit le sommeil à l’aide d’un questionnaire administré chez des personnes atteintes de schizophrénie cliniquement stables sous traitements pharmacologiques. Le deuxième niveau est objectif et évalue le sommeil par une méta-analyse des études polysomnographiques chez des patients atteints de schizophrénie ne recevant pas de traitement pharmacologique. Le troisième niveau est micro-structurel et utilise l’analyse spectrale de l’électroencéphalogramme (EEG) afin de caractériser le sommeil paradoxal de patients en premier épisode aigu de schizophrénie avant le début du traitement pharmacologique. La première étude montre que, lorsqu’évaluées par un questionnaire de sommeil, les personnes atteintes de schizophrénie cliniquement stables sous traitements pharmacologiques rapportent prendre plus de temps à s’endormir, se coucher plus tôt et se lever plus tard, passer plus de temps au lit et faire plus de siestes comparativement aux participants sains. Aussi, tout comme les participants sains, les personnes atteintes de schizophrénie rapportent un nombre normal d’éveils nocturnes, se disent normalement satisfaites de leur sommeil et se sentent normalement reposées au réveil. La deuxième étude révèle qu’objectivement, lorsque les études polysomnographiques effectuées chez des patients non traités sont soumises à une méta-analyse, les personnes atteintes de schizophrénie montrent une augmentation du délai d’endormissement, une diminution du temps total en sommeil, une diminution de l’efficacité du sommeil et une augmentation de la durée des éveils nocturnes comparativement aux participants sains. Les patients en arrêt aigu de traitement ont des désordres plus sévères au niveau de ces variables que les patients jamais traités. Seulement les patients jamais traités ont une diminution du pourcentage de stade 2 comparativement aux participants sains. La méta-analyse ne révèle pas de différence significative entre les groupes en ce qui concerne le sommeil lent profond et le sommeil paradoxal. La troisième étude, portant sur l’analyse spectrale de l’EEG en sommeil paradoxal, montre une diminution de l’amplitude relative de la bande de fréquence alpha dans les régions frontales, centrales et temporales et montre une augmentation de l’amplitude relative de la bande de fréquence bêta2 dans la région occipitale chez les personnes en premier épisode de schizophrénie jamais traitées comparativement aux participants sains. L’activité alpha absolue est positivement corrélée aux symptômes négatifs dans les régions frontales, centrales et temporales et négativement corrélée aux symptômes positifs dans la région occipitale. L’activité beta2 absolue ne montre pas de corrélation significative avec les symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie. Ces résultats sont discutés suivant la possibilité que des dysfonctions au niveau des mécanismes de la vigilance seraient impliquées dans la physiopathologie de la schizophrénie. / Patients with schizophrenia may have an abnormal sleep even when clinically stable under pharmacological treatments. In the present thesis, sleep studies aim at measuring central nervous system dysfunctions that can be involved in the pathophysiology of schizophrenia. The present thesis includes three studies. These studies report results on sleep in patients with schizophrenia in a three levels analysis with three different groups of patients. The first level is subjective and describes sleep habits using a questionnaire administered to outpatients with schizophrenia clinically stable under pharmacological treatments. The second level of analysis is objective and evaluates sleep architecture using a meta-analysis of polysomnographic studies in untreated patients with schizophrenia. The third level is microstructural and uses electroencephalogram (EEG) spectral analysis to characterize REM sleep in never-treated patients with first-episode schizophrenia. The first study shows that, when evaluated using a sleep habits questionnaire, outpatients with schizophrenia clinically stable under pharmacological treatments report increased time to fall asleep, have earlier bedtime, later risetime, spend more time in bed and do more naps compared to healthy participants. Also, similarly to healthy participants, most patients with schizophrenia report normal wake time after sleep onset, are normally satisfied about their sleep and feel normally refreshed in the morning. The second study reveals that, objectively, when polysomnographic studies evaluating untreated patients with schizophrenia are submitted to a meta-analysis, patients with schizophrenia have increased sleep latency, reduced total sleep time, reduced sleep efficiency and increased wake time after sleep onset compared to healthy participants. Patients in acute drug withdrawal show more severe sleep disturbances in these variables compared to never treated patients. Only never treated patients show decreased stage 2 sleep duration compared to healthy participants. The meta-analysis does not reveal significant differences between groups in regards to slow wave sleep and paradoxical sleep variables. The third study about REM sleep EEG spectral analysis shows decreased relative alpha spectral amplitude in frontal, central and temporal cortical regions and increased relative beta2 spectral amplitude in the occipital region in never treated patients with first-episode schizophrenia compared to healthy participants. Absolute alpha spectral amplitude correlates positively with negative symptoms in the frontal, central and temporal regions and negatively with positive symptoms in the occipital region. No significant correlation has been observed between beta2 spectral amplitude and clinical symptoms of schizophrenia. These results are discussed following the possibility that dysfunctions in the mechanisms of vigilance would be involved in the pathophysiology of schizophrenia.

Plusieurs études ont montré que la perturbation des fonctions du système cardiovasculaire constitue un risque majeur de développement du trouble dépressif chez l'homme. De plus, suite à un infarctus du myocarde, 15-30% de la population développe la dépression majeure dans les 6 à 8 mois suivant cet événement suggérant un lien entre les maladies cardiovasculaires et la dépression. Cette dépression est caractérisée par une série de troubles du sommeil. Approximativement 80% des patients hospitalisés et 70% des malades en consultation externe avec une dépression majeure rapportent des difficultés d’initiation et de maintient du sommeil. Les travaux effectués dans les laboratoires de Roger Godbout et Guy Rousseau ont montré que suite à un infarctus aigu du myocarde chez le rat, on observait de l'anhédonie, de la détresse comportementale et de la mort cellulaire par apoptose dans le système limbique. Cette apoptose suivait un décours spatial et temporel et avait été prévenue par l’administration d’antidépresseurs. De plus, le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) serait un composant majeur dans l’activation de la voie extrinsèque conduisant à la mort cellulaire observée dans le système limbique. Les résultats de cette thèse montrent que les rats ayant subi un infarctus du myocarde (IM) présentaient à la fois des troubles du sommeil, de l'anhédonie et de la détresse comportementale comparables à ceux des autres modèles animaux de dépression. Les symptômes de dépression ont été prévenus par l'administration à la fois d'un antidépresseur (escitalopram) et d'un inhibiteur de la synthèse des cytokines proinflammatoires (pentoxifylline). Les troubles du sommeil et l'apoptose avaient aussi été prévenus par l'admistration respective de l'escitalopram et de la pentoxifylline. De plus, les animaux ayant subi un IM présentaient une diminution du nombre de cellules cholinergiques dans le générateur du sommeil paradoxal expliquant en partie la réduction de la durée du sommeil paradoxal observée dans cette thèse. Les animaux ayant subi un IM montraient une augmentation systémique du TNF-α, l'interleukine-1 (IL-1β), et la prostaglandine E2 (PGE2). Le traitement par l'escitalopram bloquait l'augmentation des niveaux plasmatiques du TNF-α, de l'IL-1β, et de la PGE2 sans affecter celui de la corticostérone et de l'IL-6. Finalement, pour la première fois, nous avons mis évidence qu'un traitement autre qu'un antidépresseur (pentoxifylline) pouvait réduire le comportement dépressif dans la dépression post-infarctus du myocarde lorsqu'il est administré quelques minutes avant la période ischémique. Il apparait donc important d’intervenir rapidement chez les patients à la suite d'un IM et ce dès les premiers jours et avant même l’apparition des premiers signes d’insomnie et de dépression. Une combinaison de traitements pharmacologique et comportemental serait une voie intéressante à considérer dans la prise en charge de ces patients. / Several studies have shown that disruption of the cardiovascular system functions is a major risk of developing depressive disorder in humans. In addition, following a myocardial infarction, 15-30% of the population develops major depression within 6 to 8 months after this event suggesting a link between cardiovascular disease and depression. The depression is characterized by a series of symptoms including sleep disorders. Approximately 80% of hospitalized patients and 70% of patients with major depression reported difficulties initiating and maintaining sleep. Work in the laboratories of Roger Godbout and Guy Rousseau showed that following an acute myocardial infarction, the rats displayed anhedonia, behavioral dispair and cell death by apoptosis in the limbic system. This apoptosis follows a spatial and temporal time course and could be prevented by administration of antidepressants. Moreover, tumor necrosis factor alpha (TNF-α) is a major component in the activation of the extrinsic pathway leading to cell death observed in the limbic system. The results of this thesis show that acute myocardial infarction (MI) is accompanied, within 2 weeks, by paradoxical sleep specific insomnia. Moreover, the myocardial infarcted rats have shown a decrease in the number of cholinergic neurons in the paradoxical sleep generator in the central nervous system. The post MI syndrome is accompanied by increase systemic levels of TNF-α, interleukin-1 (IL-1β), prostaglandin E2 and circulating corticosterone. The SSRI antidepressant escitalopram blocks the post MI behavioural syndrome without affecting sleep while it decreased TNF-α, IL-1β, and PGE2 levels but not corticosterone nor IL-6. Finally, the administration of pentoxifylline, a non selective cytokine synthesis inhibitor before the ischemic period attenuates the post-MI depressive behavior. This is the first evidence that a non-antidepressant may reduce the depressive behavior in a post-MI behavioural syndrome. Therefore, it appears important to intervene quickly in patients following a MI and in the earliest days and even before the first signs of insomnia and depression. A combination of pharmacological and behavioral treatments would be an interesting way in the management of these patients.