Ce mémoire présente une méthodologie novatrice pour mesurer les niveaux de douleur chez la souris en utilisant des techniques d'interprétation des images par apprentissage profond. L'un des principaux défis rencontrés dans cette étude a été l'acquisition de données de haute qualité. Une fois les données de qualité obtenues, il a été possible d'entraîner des réseaux de neurones capables de mesurer les niveaux de douleur. Afin de relever ces défis, nous avons développé un système de capture et de traitement d'images spécifiquement conçu pour cette étude. Ce système permet l'acquisition d'images de haute résolution avec un éclairage ajustable, ainsi que le traitement presque en temps réel des images. Grâce à ce système, nous avons pu constituer une base de données, appelée *MGS_UL*, comprenant plus de 2000 images annotées. Ensuite, des algorithmes d'apprentissage profond sont exploités pour évaluer de manière fiable les niveaux de douleur chez les souris. Ces algorithmes ont été testés sur la base de données *MGS_UL* pour évaluer leur efficacité à mesurer les niveaux de douleur. Les résultats obtenus démontrent la viabilité de ces algorithmes d'apprentissage profond pour la mesure de la douleur chez les souris. Ils ouvrent également la voie à de nouvelles avancées dans ce domaine de recherche.

La douleur est une expérience multidimensionnelle comportant des aspects sensoriels, émotionnels et cognitifs. Il a été montré que cette expérience peut être modulée par des facteurs psychologiques ou des interventions cognitives comme l’attention, la distraction, l’hypnose ou les attentes. La tradition orientale suggère également que la pratique de la méditation pourrait avoir des effets analgésiques. D’un point de vue théorique, plusieurs mécanismes pourraient expliquer ces effets. Cependant, très peu d’études ont testé ces hypothèses. Les études présentées dans cette thèse avaient donc pour objectif d’examiner les mécanismes analgésiques de la méditation. Dans un premier temps, une étude psychophysique a été réalisée afin de comparer les réponses à la douleur entre des adeptes de la méditation Zen et des sujets contrôles, dans différentes conditions attentionnelles. Durant la condition attentionnelle de type « mindful », les adeptes de la méditation ont présenté une plus faible sensibilité à la douleur, des réponses attentionnelles à la douleur atypiques et une diminution de la perception de la douleur associée à l’entraînement à la méditation. Une deuxième étude a été réalisée en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) avec des groupes de participants similaires. Dans une condition sans méditation, les adeptes de la méditation ont présenté de plus fortes réponses nociceptives dans les régions primaires de la douleur. Les régions cérébrales associées aux processus d’évaluation, à la mémoire et aux émotions ont quant à elles montré une diminution d’activité. De plus, cette diminution était plus importante chez les adeptes de la méditation les plus expérimentés et elle était associée à des évaluations de douleur plus faibles. Par ailleurs, des changements de connectivité fonctionnelle entre le cortex préfrontal et une région primaires de la douleur étaient associés à la sensibilité à la douleur chez les adeptes de la méditation. Finalement, une étude d’imagerie cérébrale structurale (publiée comme deux études séparées) a été réalisée pour examiner les différences d’épaisseur corticale entre les groupes, pour des régions associées à la douleur. Les adeptes de la méditation ont présenté une épaisseur plus importante de matière grise dans plusieurs régions associées à la douleur et l’attention. De plus, ces différences étaient associées à une mesure expérientielle de l’attention, à la sensibilité à la douleur et à l’expérience de méditation. Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent que la méditation pourrait influencer la perception de la douleur par des changements fonctionnels et physiques dans le cerveau. De plus, le patron d’activation et la modulation de l’expérience paraissent uniques en comparaison à ceux d’autres interventions, ce qui suggère qu’un état de détachement et un focus mental favorisent la dissociation entre les aspects désagréables et sensoriels d’un stimulus nociceptif. / Pain is a multidimensional experience involving sensory, emotional and cognitive components. It is well known that mental factors or interventions such as attention, distraction, hypnosis or expectation can modulate painful experience. Traditional claims from the East suggest meditative practice may also have analgesic effects. Theoretically there are multiple avenues by which such practices could act, however little work has been done in this regard. The works presented in this dissertation were intended to address this paucity of research by contrasting pain perception in practicing meditators and non-meditating control participants. A psychophysical pain study was first conducted with practitioners of Zen meditation contrasting their responses to pain with control subjects during different attention conditions. Meditators were found to have lower baseline pain sensitivity, atypical attention-related pain responses and training-related reductions of pain ratings during mindful attention. A second study, with similar groups of subjects, employed functional magnetic resonance imaging (fMRI) during the perception of pain. In a non-meditative state, meditators were found to have stronger nociceptive-related brain activity in primary pain regions while simultaneously exhibiting reductions of activation in brain areas associated with appraisal, memory and emotion. These later effects were largest in the most advanced practitioners and were associated with the lowest pain ratings. Importantly, changes in functional connectivity between prefrontal cortex and a primary pain region predicted baseline pain sensitivity in the meditation group. Finally, a structural imaging experiment (published as two separate reports) was conducted to examine whether grey matter thickness may differ, in pain-relevant ways, between the groups. Meditators were found to have thicker regional grey matter in several pain and attention-related regions which corresponded both with an experiential measure of attention, pain sensitivity and meditation experience. Taken together these results suggest meditation may influence pain perception through functional as well as physical effects on the brain. The pattern of brain activity and experience modulation appears to be unique, when contrasted with previously studied interventions, and suggests that adopting a non-elaborative but focused mental stance may allow one to dissociate the bothersome qualities from the sensory aspects of a noxious stimulus.

La douleur est une expérience humaine des plus universelles et d’une riche variabilité culturelle. Néanmoins, il y a peu d’études sur ce sujet en général et qui plus est, la recherche sur la douleur chez les Amérindiens est presque inexistante. L’expérience de douleur de quelques 28 millions d’Amérindiens en Amérique du Sud, dont les Quichuas (Inca), est encore méconnue. Cette recherche interdisciplinaire, psychophysiologique et anthropologique, vise deux buts : (1) Étudier les effets de type analgésique du défi verbal culturellement significatif chez les Quichuas ; et (2) Faire un survol de leur système de croyances concernant la douleur, leur façon de la percevoir, de la décrire, et de la contrôler. Pour le volet expérimental, on a recruté 40 hommes en bonne santé. Les volontaires étaient assignés de façon alternée soit au groupe expérimental (20) soit au groupe contrôle (20). On a enregistré chez eux les seuils de la douleur, et celui de la tolérance à la douleur. Chez le groupe expérimental, on a, de plus, mesuré le seuil de la tolérance à la douleur avec défi verbal. La douleur était provoquée par pression au temporal, et mesurée à l’aide d’un algésimètre. Après chaque seuil, on a administré une échelle visuelle analogique. Pour le deuxième volet de l’étude, un groupe de 40 participants (15 femmes et 25 hommes) a répondu verbalement à un questionnaire en quichua sur la nature de la douleur. Celui-ci touchait les notions de cause, de susceptibilité, les caractéristiques de la douleur, les syndromes douloureux, les méthodes de diagnostic et de traitement, ainsi que la prévention. Notre étude a révélé que les participants ayant reçu le défi verbal ont présenté une tolérance accrue à la douleur statistiquement significative. Les valeurs de l’échelle visuelle analogique ont aussi augmenté chez ce groupe, ce qui indique un état accru de conscience de la douleur. L’expérience de la douleur chez les Quichuas est complexe et les stratégies pour la combattre sont sophistiquées. Selon leur théorie, le vécu d’émotions intenses, dues à des évènements de la vie, à l’existence d’autres maladies qui affectent la personne de façon concomitante, et aux esprits présents dans la nature ou chez d’autres personnes joue un rôle dans l’origine, le diagnostic et le traitement de la douleur. Les Quichuas accordent une grande crédibilité à la biomédecine ainsi qu’à la médecine traditionnelle quichua. Ils perçoivent la famille et le voisinage comme étant des sources supplémentaires de soutien. Il ressort également que les Quichuas préfèrent un service de santé de type inclusif et pluraliste. En conclusion, cette étude a révélé que des mots culturellement significatifs ayant une connotation de défi semblent augmenter la tolérance à la douleur chez les Quichuas. Il s’agit de la première étude à documenter les effets analgésiques de la parole. D’autre part, cette étude souligne également la potentielle utilité clinique de connaître le système quichua de croyances entourant la douleur et le contrôle de cette dernière. Ceci s’avère particulièrement utile pour les cliniciens soucieux d’offrir des soins de santé de meilleure qualité, culturellement adaptés, dans les Andes. / Pain is among the most universal yet culturally diverse human experience. Nevertheless, there is a dearth of research on pain in general and particularly among the Indigenous Peoples in the Americas. Little is known about the pain experience and suffering of the 28 million Indigenous peoples of the Andes in South America, mainly Quichuas (Inca). The aim of this integrative cultural and psychobiological study is twofold: (1) To examine the analgesic effects of culturally meaningful daring words among the Quichuas; and (2) To explore how Quichua adults perceive, describe, and cope with pain. For the psychophysiological component, a controlled, experimental study was conducted with a total of 40 healthy adult men, distributed alternately in an experimental and control group with 20 participants on each group. They received a pressure pain stimulation using an algometer applied to the right temporal area. The pain threshold and pain tolerance threshold were measured in all participants. In addition, the experimental group received culturally meaningful daring Quichua words while their encouraged pain tolerance threshold was measured. After each threshold measurement, a visual analog scale was administered. The algometer and visual analog scale scores were analyzed using t-tests. For the anthropological component, an exploratory qualitative/descriptive survey was conducted with a convenience sample of 40 Quichua adults, including 15 women and 25 men, in the Northern Highlands of Ecuador. We administered verbally structured interviews using a Quichua questionnaire called “The Nature of Pain” [Nanay Jahua Tapuicuna]. The interviews covered the notions of causation of pain, vulnerability to pain, responses to pain, aggravating factors, frequent locations of pain, types of pain, duration, characteristics of pain, control of pain, pathways to care, and preventive measures. Participants receiving culturally meaningful daring words had statistically significant higher algometer values than those who did not receive them. Those who received daring words had higher VAS scores than those who did not receive them, reflecting their increased awareness of pain. The Quichuas’ pain experience is complex and their strategies to cope with it are sophisticated. According to the Quichuas, emotions, life events, co-morbid conditions, and supernatural forces play an important role in the cause, diagnosis and treatment of pain. They embrace biomedicine as well as Quichua traditional medicine. In their view family members and neighbors are valuable sources of health care and pain control. The pathway to pain care that the Quichua people favor is inclusive and pluralistic. Culturally meaningful daring words appear to increase tolerance to pain among the Quichua. This is a pioneering study that reveals the analgesic effects of daring words. It highlights the remarkable biological effects of language in humans. Knowledge of the “emic” details of the Quichuas’ belief system and coping strategies to control pain could be useful for the culturally competent health practitioner who is making efforts to provide high-quality medical care in the Andes.

Thèse réalisée en co-tutelle avec l'Université Claude Bernard de Lyon 1, en France. / La gestion de la douleur neuropathique reste un challenge en médecine, malgré le nombre de traitements actuellement disponible. L’expérimentation animale a généré beaucoup d’informations concernant la douleur, mais ces connaissances demeurent insuffisantes pour développer de nouveaux analgésiques plus efficaces tout en restant sécuritaires. La douleur est un symptôme clinique complexe avec de multiples origines, et les mécanismes de douleur centraux et périphériques dépendent de l’évolution de la pathologie. Il est donc essentiel d’investiguer plus profondément les mécanismes moléculaires responsables de l’initiation et du maintien de la douleur, afin de cibler de nouvelles voies de transmission de la nociception plus prometteuses pour soulager la neuropathie et développer de meilleures stratégies thérapeutiques. Ce projet s’est donc intéressé plus particulièrement à la famille des tachykinines issues du gène TAC1 (substance P, ses précurseurs et métabolites, et neurokinine A sont les peptides ciblés pour ce projet de recherche), une famille de neuropeptides qui joue un rôle critique dans la transmission nociceptive. Pour réaliser cette étude, nous avons d’abord développé une stratégie de quantification afin de quantifier les expressions des différents neuropeptides bioactifs cibles, par HPLC-MS/MS. Puisqu’il existe différentes stratégies de quantification des peptides par HPLC-MS/MS, une méthode analytique fiable et robuste était nécessaire pour répondre aux objectifs de recherche. Nous avons développé une méthode utilisant la quantification relative avec un étalon interne stable marqué isotopiquement. En effet, pour quantifier les neuropeptides d’intérêt de l’étude, c’est la stratégie qui s’est avérée la plus reproductible et précise. Suite à la mise au point de la stratégie de quantification, nous avons utilisé des modèles animaux, souvent nécessaires pour faire progresser la recherche scientifique sur la compréhension de la douleur. Le modèle de constriction chronique du nerf sciatique (CCI) est un modèle validé, largement utilisé pour induire et étudier la douleur neuropathique. Afin de s’assurer du développement de la neuropathie, deux tests comportementaux, les filaments de von Frey et le test de Hargreaves, ont été employés avant et après la CCI. Les cerveaux, les élargissements lombaires et les plasmas des animaux ont été prélevés afin d’effectuer les analyses pour quantifier la modulation d’expression des différents neuropeptides bioactifs cibles entre le groupe animal contrôle et le groupe pathologique. Ceci a révélé une augmentation significative des concentrations spinales de β-tachykinine58-71, SP et SP3-11 chez les rats neuropathiques, signifiant donc que l’expression de ces trois peptides est étroitement liée. Au contraire, la concentration spinale de SP5-11 est diminuée de façon significative chez les animaux neuropathiques. De plus, les concentrations cérébrales de β-tachykinine58-71 et SP sont significativement plus élevées chez les rats neuropathiques. Tandis qu’aucune différence significative n’est notée au niveau des concentrations spinales ou cérébrales de NKA, β- tachykinine58-70, SP6-11 et SP1-7. Ceci suggère que la β-tachykinine58-71, SP, SP3-11 et SP5-11 pourraient potentiellement servir de biomarqueurs de la douleur neuropathique. Nous avons aussi utilisé un modèle de souris knock-out, déficientes au niveau du gène du récepteur TRPV1 (TRPV1-/-), afin d’étudier les modulations d’expression de différentes tachykinines en fonction de la présence ou non du récepteur TRPV1, connu pour être étroitement lié aux tachykinines. Le récepteur vanilloïde TRPV1 est impliqué dans la transmission du signal douloureux en étant surexprimé, contribuant à la ensibilisation. Nos résultats ont montré que les concentrations spinales et cérébrales de SP et NKA sont significativement diminuées dans les tissus des souris TRPV1-/-. Ceci démontre la contribution des tachykinines dans la modulation du seuil douloureux, ainsi qu’un lien entre l’expression de SP et NKA et celle du récepteur TRPV1 dans les systèmes nerveux central et périphérique. En effet, les récepteurs vanilloïdes, et plus particulièrement le récepteur TRPV1, jouent un rôle central dans le processus de stimuli nociceptifs. Il est aussi connu que plusieurs ligands du TRPV1, tels que l’eugénol, la vanilline, le [6]-gingérol, ou des agonistes endogènes comme certains endovanilloïdes atténuent la douleur neuropathique en agissant sur le récepteur TRPV1. Suite à ces résultats, nous nous sommes intéressés aux métabolites de SP. En effet, différents mécanismes permettent la libération de SP suite à une lésion et à l’établissement de la douleur neuropathique. Il est bien documenté que le foie est l’organe principal du métabolisme. Par conséquent, au niveau sanguin, ce seront des métabolites de SP qui pourront être exprimés. Nous avons donc choisi d’étudier la stabilité métabolique de SP dans des microsomes de foie de rat, de souris et d’humain. Nos résultats ont montré que SP est rapidement dégradée et que le profil métabolique est différent selon l’espèce étudiée. Par conséquent, plusieurs métabolites de SP semblent intéressants et possèdent des activités pharmacologiques qui leur sont propres, dont SP1-7, SP3-11 et SP5-11. SP, ses métabolites et ses précurseurs, ainsi que NKA s’avérant intéressants en tant que biomarqueurs potentiels de la douleur neuropathique, il semblait aussi important de développer une méthode pour les quantifier dans le plasma. En effet, il est plus aisé de collecter du plasma pour éviter de sacrifier l’animal dans le but de réaliser des études cinétiques à long terme ou de développer des méthodes de dosages applicables à l’humain. Nous avons donc développé une méthode HPLC-MS/MRM afin de pouvoir estimer le niveau endogène des neuropeptides cibles dans le plasma. En revanche, nous n’avons pas eu la chance de pouvoir quantifier ces peptides dans le plasma collecté lors de l’étude animale. Il reste encore de nombreuses études à réaliser avant de pouvoir répondre à toutes les questions concernant la douleur neuropathique, sa transmission et les traitements possibles. Ce projet de doctorat a permis de commencer à éclairer la recherche sur la voie des tachykinines. / The management of neuropathic pain remains a challenge in medicine, despite the availability of numerous drugs. Animal experimentation has generated a tremendous amount of information about pain, but this knowledge is still insufficient for new more efficient and safe analgesics. Pain is a complex clinical symptom with multiple origins, and peripheral and central pain mechanisms depend on the pathology evolution. Thus, it is essential to further investigate the mechanisms responsible for the initiation and maintenance of pain in order to develop better effective therapies. This project is particularly focused on the tachykinin family encoded by TAC1 gene (substance P, its precursors and metabolites, neurokinin A), a family of neuropeptides that plays a critical role in nociceptive transmission. We initially developed a quantification strategy in order to study the targeted bioactive neuropeptide expression modulation by HPLC-MS and HPLC-MS/MS. And it is critical to develop reliable and robust analytical methods to reach the objectives. So, we developed a method using relative quantification with stable isotopic labeled internal standards. In fact, in order to quantify target neuropeptides, this strategy was the most reproducible and accurate. Following the development of the relative quantification strategy, we used validated animal models, fundamental to better knowledges of painful molecular mechanisms. The model of chronic constriction injury of the sciatic nerve (CCI) is a validated model, widely used to induce and study neuropathic pain. To perform complete data, two behavioral tests, von Frey filaments and Hargreaves test, were used before and after the CCI to ensure the neuropathy establishment. The animal brains, lumbar enlargements and plasmas were collected to quantify the expression modulation of different targeted bioactive neuropeptides between the CCI group versus the control group. HPLC-MS/MS analyses revealed that the spinal β-tachykinin58-71, SP and SP3-11 concentrations were significantly up-regulated in neuropathic animals, meaning these peptide expressions are closely related to pain behavior. In contrast, the spinal SP5-11 concentration in neuropathic animals revealed a significant down-regulation compared with normal animals. Moreover, the brain β-tachykinin58-71 and SP concentrations were significantly up-regulated in neuropathic animals. Interestingly, no significant concentration differences were observed in the spinal cord and brain for NKA, β-tachykinine58-70, SP6-11 and SP1-7. This suggests that β-tachykinin58-71, SP, SP3-11 and SP5-11 could potentially serve as drug efficacy markers in early drug discovery. We also used a knock-out mice model, deficient in the TRPV1 receptor gene (TRPV1- /-) to study the expression modulation of different tachykinins according to the presence or absence the TRPV1 receptor. The TRPV1 receptor is known to be closely related to tachykinins. The over-expressed TRPV1 vanilloid receptor is involved in the transmission of painful signal, leading to the sensitization. Our results revealed that SP and NKA spinal and brain concentrations were significantly decreased in TRPV1-/- mice. These results suggest an important tachykinin contribution in the pain threshold modulation, and a close link between SP, NKA and TRPV1 expressions in the central and peripheral nervous systems. Vanilloid receptors, particularly the TRPV1 receptor, play a central role in the nociceptive stimuli transmission. It is also known that several TRPV1 agonists, such as eugenol, vanillin, [6]-gingerol, or endogenous agonists like endovanilloids alleviate pain in neuropathic and osteoarthritis models via their action on the TRPV1 receptor. There are several mechanisms leading to the SP release following an injury and the neuropathy development. Nowadays, it is well documented the liver is the main organ of the metabolism. Thus, SP metabolites could be expressed in the blood level. So we are interested to SP metabolic stability in rat, mouse and human liver microsomes. Our results showed that SP is rapidly degraded and the metabolic profile is different depending on the species studied. Several SP metabolites seem interesting and have pharmacological activities, including SP1-7, SP3-11 and SP5-11. As all these neuropeptides seemed interested targets like potential biomarkers of neuropathic pain, we developed a method to quantify them in the plasma. Additionally, it is easier to collect plasma to avoid sacrificing the animal in order to achieve long-term kinetic studies or develop assay methods applicable to humans. So we have developed a HPLC-MS/MRM analytical method to estimate the targeted neuropeptide endogenous levels in plasmas. However, we did not have the chance to quantify these peptides in collected plasmas during the animal study. A lot of studies are still required to clarify different pathways involved in neuropathic pain in order to develop better and safer therapeutic strategies. This project allowed to better understanding of mecanisms related to tachykinin activities.

L’invalidité attribuable à la douleur représente un problème important en raison de ses coûts personnels, financiers et sociétaux. L’effort scientifique mène à l’identification des facteurs de risque pour l’évolution de la douleur vers un état qui mine la capacité de la personne affligée à vaquer à ses occupations fondamentales. Cet effort met en relief le rôle déterminant que jouent les facteurs psychosociaux à chaque stade de l’évolution vers l’invalidité en raison de la douleur. Parmi les facteurs mis en cause, se trouvent les difficultés psychologiques (dépression, anxiété, somatisation, trouble de la personnalité, catastrophisme et évitement de l’activité), l’insatisfaction au travail et le contexte de réclamation. Forts de cette connaissance, les pays industrialisés se dotent de lignes directrices pour la prise en charge de la douleur aiguë dans le but de réduire les coûts, tant pour la personne que pour la société. Vingt ans après la parution des premiers guides de pratique, et la publication subséquente de dizaines d’autres guides véhiculant essentiellement les mêmes informations, les médecins peinent toujours à appliquer les recommandations. À partir des données probantes issues de la littérature scientifique, le présent ouvrage propose une synthèse critique des résultats pour pousser la réflexion et faire avancer la démarche dans le sens d’une réduction des coûts personnels, financiers et sociétaux. / Disability due to pain is a significant problem owing to its personal, financial and societal costs. Scientific efforts are aimed towards the identification of the risk factors for the development of pain leading to a state which undermines the afflicted person’s ability to attend to his/her basic functions. These efforts highlight the key role that psycho-social factors play in each stage of the progression towards disability due to pain. Among the influencing factors are psychological difficulties (depression, anxiety, somatization, personality disorder, catastrophization and activity avoidance), dissatisfaction at work and the compensation context. In light of this awareness, industrialized countries have instituted policies for the management of acute pain with the aim of reducing costs, both for the patient and for society. Twenty years after the appearance of the first clinical practice guidelines and the subsequent publication of numerous other guides propounding essentially the same information, physicians are still struggling to apply the recommendations. Relying on the evidence from the scientific literature, this study proposes a critical synthesis of the results to provoke thought and to advance the process towards a reduction in the personal, financial and societal costs of pain.

La douleur est une expérience multidimensionnelle comportant des aspects sensoriels, émotionnels et cognitifs. Il a été montré que cette expérience peut être modulée par des facteurs psychologiques ou des interventions cognitives comme l’attention, la distraction, l’hypnose ou les attentes. La tradition orientale suggère également que la pratique de la méditation pourrait avoir des effets analgésiques. D’un point de vue théorique, plusieurs mécanismes pourraient expliquer ces effets. Cependant, très peu d’études ont testé ces hypothèses. Les études présentées dans cette thèse avaient donc pour objectif d’examiner les mécanismes analgésiques de la méditation. Dans un premier temps, une étude psychophysique a été réalisée afin de comparer les réponses à la douleur entre des adeptes de la méditation Zen et des sujets contrôles, dans différentes conditions attentionnelles. Durant la condition attentionnelle de type « mindful », les adeptes de la méditation ont présenté une plus faible sensibilité à la douleur, des réponses attentionnelles à la douleur atypiques et une diminution de la perception de la douleur associée à l’entraînement à la méditation. Une deuxième étude a été réalisée en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) avec des groupes de participants similaires. Dans une condition sans méditation, les adeptes de la méditation ont présenté de plus fortes réponses nociceptives dans les régions primaires de la douleur. Les régions cérébrales associées aux processus d’évaluation, à la mémoire et aux émotions ont quant à elles montré une diminution d’activité. De plus, cette diminution était plus importante chez les adeptes de la méditation les plus expérimentés et elle était associée à des évaluations de douleur plus faibles. Par ailleurs, des changements de connectivité fonctionnelle entre le cortex préfrontal et une région primaires de la douleur étaient associés à la sensibilité à la douleur chez les adeptes de la méditation. Finalement, une étude d’imagerie cérébrale structurale (publiée comme deux études séparées) a été réalisée pour examiner les différences d’épaisseur corticale entre les groupes, pour des régions associées à la douleur. Les adeptes de la méditation ont présenté une épaisseur plus importante de matière grise dans plusieurs régions associées à la douleur et l’attention. De plus, ces différences étaient associées à une mesure expérientielle de l’attention, à la sensibilité à la douleur et à l’expérience de méditation. Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent que la méditation pourrait influencer la perception de la douleur par des changements fonctionnels et physiques dans le cerveau. De plus, le patron d’activation et la modulation de l’expérience paraissent uniques en comparaison à ceux d’autres interventions, ce qui suggère qu’un état de détachement et un focus mental favorisent la dissociation entre les aspects désagréables et sensoriels d’un stimulus nociceptif. / Pain is a multidimensional experience involving sensory, emotional and cognitive components. It is well known that mental factors or interventions such as attention, distraction, hypnosis or expectation can modulate painful experience. Traditional claims from the East suggest meditative practice may also have analgesic effects. Theoretically there are multiple avenues by which such practices could act, however little work has been done in this regard. The works presented in this dissertation were intended to address this paucity of research by contrasting pain perception in practicing meditators and non-meditating control participants. A psychophysical pain study was first conducted with practitioners of Zen meditation contrasting their responses to pain with control subjects during different attention conditions. Meditators were found to have lower baseline pain sensitivity, atypical attention-related pain responses and training-related reductions of pain ratings during mindful attention. A second study, with similar groups of subjects, employed functional magnetic resonance imaging (fMRI) during the perception of pain. In a non-meditative state, meditators were found to have stronger nociceptive-related brain activity in primary pain regions while simultaneously exhibiting reductions of activation in brain areas associated with appraisal, memory and emotion. These later effects were largest in the most advanced practitioners and were associated with the lowest pain ratings. Importantly, changes in functional connectivity between prefrontal cortex and a primary pain region predicted baseline pain sensitivity in the meditation group. Finally, a structural imaging experiment (published as two separate reports) was conducted to examine whether grey matter thickness may differ, in pain-relevant ways, between the groups. Meditators were found to have thicker regional grey matter in several pain and attention-related regions which corresponded both with an experiential measure of attention, pain sensitivity and meditation experience. Taken together these results suggest meditation may influence pain perception through functional as well as physical effects on the brain. The pattern of brain activity and experience modulation appears to be unique, when contrasted with previously studied interventions, and suggests that adopting a non-elaborative but focused mental stance may allow one to dissociate the bothersome qualities from the sensory aspects of a noxious stimulus.

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Les maladies bucco-dentaires sont fréquemment rapportées en médecine vétérinaire et le traitement généralement nécessite l’extraction des dents. Cependant, la procédure est invasive et une évaluation à long terme ainsi qu’une gestion de la douleur sont nécessaires. En médecine vétérinaire, les opioïdes, les blocs anesthésiques locaux et les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont administrés en intervention analgésique péri-opératoire. Par exemple, la buprénorphine est un opioïde analgésique puissant, hautement lipophile, et est principalement utilisé pour traiter la douleur aiguë. La buprénorphine est souvent administrée dans le cadre d'une analgésie multimodale. Les signes comportementaux de la douleur induite par les maladies bucco-dentaires n'ont pas été systématiquement étudiés chez les chats, et les connaissances actuelles sont principalement basées sur des preuves anecdotiques ou des études réalisées chez d'autres espèces. On ignore comment les maladies bucco-dentaires et le traitement (c'est-à-dire l'extraction dentaire) peuvent affecter la prise alimentaire péri-opératoire, les scores de douleur, les besoins analgésiques supplémentaires et les comportements chez les chats. En outre, il serait important de savoir si l’échelle de douleur basée sur l'expression faciale (Feline Grimace Scale: FGS) pourrait également être utilisée pour l'évaluation de la douleur buccale. Les objectifs du projet étaient 1) d'identifier les comportements spécifiques associés aux maladies bucco-dentaires en utilisant une évaluation par vidéo, et de les corréler aux scores de la douleur en temps réel, 2) d'évaluer l'impact des maladies bucco-dentaires et de la douleur sur la prise alimentaire et les comportements liés à l'alimentation, 3) de déterminer les effets du traitement des maladies bucco-dentaires sur le comportement, les scores de la douleur et la prise alimentaire, 4) d’évaluer la fiabilité inter-évaluateurs du FGS et 5) pour évaluer l'efficacité analgésique et les événements indésirables d'une formulation à haute concentration de formulation de chlorhydrate de buprénorphine (Simbadol, 1,8 mg / mL) en comparaison avec une formulation standard de chlorhydrate de buprénorphine (Vetergesic, 0,3 mg / mL) dans le cadre d'un schéma multimodal chez les chats subissant des extractions dentaires. Les hypothèses étaient que 1) des comportements spécifiques pourraient être identifiés et corrélés aux scores de la douleur en temps réel, 2) les chats atteints d'une maladie bucco-dentaire sévère auraient une consommation alimentaire plus faible et des scores de douleur plus élevés et nécessiteraient une analgésie de secours comparativement aux chats qui ne sont pas / minimalement atteints par une maladie bucco-dentaire, 3) le traitement des maladies bucco-dentaires réduirait la prévalence des comportements spécifiques ainsi que les scores de douleur et améliorerait la consommation alimentaire de ces animaux, 4) les scores FGS notés par différents évaluateurs seraient fiables et 5) Simbadol et Vetergesic produiraient tous deux des scores de douleur postopératoire, des événements indésirables, ainsi que le moment et la prévalence de l'analgésie de secours similaires lors de l'utilisation du Glasgow Composite Measure Pain Scale-Feline (CMPS-F). Le projet a été divisé en deux études et quatre articles (étude 1: articles 1 à 3, étude 2: article 4): 1) article sur le score de la douleur, les besoins en analgésie de secours et la quantité de nourriture ingérée chez les chats subissant un traitement oral, 2) article sur les comportements spécifiques induits par la douleur liés à la douleur buccale chez les chats sous traitement oral, 3) article sur la fiabilité inter-évaluateurs de la FGS chez les chats sous traitement oral, et 4) comparaison détaillée de l'efficacité analgésique de deux schémas posologiques en utilisant deux concentrations différentes de buprénorphine chez les chats subissant des extractions dentaires. Dans le premier article, vingt-quatre chats ont été répartis également en deux groupes: un groupe qui représente des maladies bucco-dentaires légères (traitement dentaire minimal) et un autre sévères (extractions dentaires multiples) sur la base d'un système de notation dentaire qui impliquait le nombre et l'emplacement de l'extraction des dents et hospitalisés pendant 7 jours (admission au jour 0, examen bucco-dentaire, radiographies et traitement sous anesthésie générale le jour 1 et sortie le jour 6). Pendant l'hospitalisation, les scores de douleur basés sur l'échelle composite de Glasgow (CMPS-F), la prévalence de l'analgésie de secours (CMPS-F ≥ 5/20), la prise d'aliments secs et mous (%) pendant 3 minutes et 2 heures, l'apport quotidien d'aliments mous et les cytokines inflammatoires sériques ont été analysés. Dans le deuxième article, les chats ont été filmés à distance pendant 10 min tout au long de l'étude à différents moments (au total 36h d'enregistrement vidéo). Les vidéos se composaient de quatre parties soit les comportements généraux, de jeu, d'alimentation et post-alimentation. La durée et la fréquence des différents comportements basés sur un éthogramme ont été analysées. Dans le troixième article, quatre-vingt-onze captures d'images (c'est-à-dire des captures d'écran) à partir de vidéos filmées aux jours 1 (postopératoire 6 heures) et 6 pour l'article 2 et des vidéos filmées avant / après l'analgésie de sauvetage ont été incluses. Le FGS comprend cinq unités d'action (AU): les yeux, les oreilles, le museau, les moustaches et la position de la tête. Les scores FGS des images ont été évalués indépendamment par quatre évaluateurs en aveugle. La fiabilité inter-évaluateurs de chaque score AU et FGS total et l'effet de la présence du soignant ont été évalués. Dans l'étude 2 (article 4), vingt-trois chats subissant des extractions dentaires ont été inclus. Les chats ont reçu aléatoirement soit Simbadol (1.8 mg/mL; 0.24 mg/kg SC, toutes les 24 heures, n = 11) ou Vetergesic (0.3 mg/mL; 0.02 mg/kg IM, toutes les 8 h, n = 12) tout au long de l'étude. Ils ont été admis au jour 0, ont subi un examen oral, des radiographies et un traitement sous anesthésie générale le jour 1 et ont été libérés le jour 4. La sédation et la douleur ont été évaluées à l'aide de l'échelle visuelle analogique interactive dynamique (jour 1) et CMPS-F, respectivement. Les scores de sédation, de douleur et la prévalence de l'analgésie de secours (CMPS-F ≥ 5/20) et du ressentiment (défini comme tout type de comportement d'évitement associé à l'aversion pour l'administration de médicaments) ont été analysés statistiquement. Les études ont montré que les scores de la douleur et la prévalence de l'analgésie de secours étaient significativement élevés, ainsi que les apports d'aliments secs et mous étaient significativement diminués chez les chats atteints d'une maladie grave par rapport à ceux présentant une maladie légère. De surcroit, la maladie buccale influence les cytokines inflammatoires et induit des comportements. Par ailleurs, Le FGS est un outil fiable pour l’évaluation de la douleur buccale et n’est pas affecté par la présence du soignant. En outre, les scores de la douleur et la prévalence de l'analgésie de secours chez les chats auxquels Simbadol a été administré n'étaient pas significativement différents de ceux administrés par Vetergesic. De plus, certains chats administrés par Vetergesic ont développé un ressentiment à l'égard de l'administration du médicament, qui n'était pas significativement différent de ceux administrés par Simbadol. Une analgésie à long terme est nécessaire après des extractions dentaires chez les chats atteints d'une maladie bucco-dentaire sévère. La diminution de l'apport alimentaire et les comportements spécifiques identifiés dans les études pourraient être utilisés pour différencier entre les chats douloureux des chats indolores dans la pratique clinique. Le FGS est un outil fiable pour l'évaluation de la douleur chez les chats subissant des extractions dentaires. Simbadol a produit des effets analgésiques similaires à Vetergesic sans induire un ressentiment pendant l'administration du médicament. / Oral disease is one of the most commonly reported diseases in veterinary medicine, and tooth extractions are commonly required as the treatment. The procedure, however, is invasive, and long-term pain management is necessary. In veterinary medicine, opioids, local anesthetic blocks and nonsteroidal anti-inflammatory drugs are administered as perioperative analgesic intervention. Behavioral signs of oral disease-induced pain have not been systematically investigated in cats, and the current knowledge is mostly based on anecdotal evidence or studies performed in other species. It is not known how oral disease and the treatment (i.e. tooth extractions) can affect perioperative food intake, pain scores, additional analgesic requirements and behaviors in cats. Also, it is not known if a facial expression-based pain scale (Feline Grimace Scale: FGS) could be used for oral pain assessment as well. The objectives of this PhD program were: 1) to identify the specific behaviors associated with oral disease by using video assessment, and to verify their correlation with the real-time pain scores, 2) to assess the impact of oral disease and pain on food intake and feeding-related behaviors, 3) to determine the effects of oral disease treatment on behavior, pain scores and food intake, 4) to assess the inter-rater reliability of the FGS in cats undergoing dental extractions and 5) to evaluate the analgesic efficacy and adverse events of a high-concentration formulation of buprenorphine hydrochloride formulation (Simbadol, 1.8 mg/mL) in comparison with a standard buprenorphine hydrochloride formulation (Vetergesic, 0.3 mg/mL) as part of a multimodal regimen in cats undergoing dental extractions. The hypotheses were: 1) specific behaviors associated with oral disease would be identified and correlated with real-time pain scores, 2) cats with severe oral disease would have lower food intake and higher pain scores, and require rescue analgesia when compared with cats with no/minimal oral disease, 3) treatment of oral disease would reduce the prevalence of specific behaviors and pain scores and improve food consumption of these animals, 4) the FGS scores scored by different raters would be reliable in cats undergoing dental extractions and 5) both Simbadol and Vetergesic would produce similar postoperative pain scores, adverse events and timing and prevalence of rescue analgesia when using the Glasgow Composite Measure Pain Scale-Feline (CMPS-F). The project was divided into two studies and four articles (study 1: articles 1-3, study 2: article 4): 1) investigation of pain scores, rescue analgesia requirements and the amount of food intake in cats undergoing oral treatment, 2) investigation of the pain-induced specific behaviors related to oral pain in cats undergoing oral treatment, 3) investigation of inter-rater reliability of FGS in cats undergoing oral treatment, and 4) comparison of the analgesic efficacy of two dosage regimens using two different concentrations of buprenorphine in cats undergoing dental extractions. In article 1, twenty-four cats were equally divided into minimal (minimal dental treatment) or severe (multiple dental extractions) oral disease groups based on a dental scoring system which involved the number and location of teeth extraction and hospitalized for 7 days (admission on day 0, oral examination, radiographs and treatment under general anesthesia on day 1 and discharge on day 6). During hospitalization, pain scores based on CMPS-F, the prevalence of rescue analgesia (CMPS-F ≥ 5/20), dry and soft food intake (%) during periods of 3 minutes and 2 hours, daily soft food intake and serum inflammatory cytokines were analyzed and compared. In article 2, cats were filmed remotely for 10 min throughout the study at different time points (total of 36h of video recording). The videos consisted of four parts namely general, playing, feeding and post-feeding behaviors. The duration and frequency of different behaviors based on an ethogram were analyzed. In article 3, ninety-one image captures (i.e. screenshots) from videos filmed at days 1 (postoperative 6 hours) and 6 for article 2 and videos filmed before/after rescue analgesia were included. The FGS comprises five action units (AU): eyes, ears, muzzle, whiskers and head position. The FGS scores of the images were independently scored by four blinded raters. Inter-rater reliability of each AU and total FGS scores and the effect of the caregiver’s presence were evaluated. In study 2 (article 4), twenty-three cats undergoing tooth extractions were included. Cats randomly received either Simbadol (1.8 mg/mL; 0.24 mg/kg SC, every 24h, n = 11) or Vetergesic (0.3 mg/mL; 0.02 mg/kg IM, every 8h, n = 12) throughout the study. They were admitted on day 0, underwent oral examination, radiographs and treatment under general anesthesia on day 1 and discharged on day 4. Sedation and pain were scored using the dynamic interactive visual analog scale (day 1) and CMPS-F¬, respectively. Sedation and pain scores and the prevalence of rescue analgesia (CMPS-F ≥ 5/20) and resentment (defined as any type of escape behavior associated with aversion to drug administration) were analyzed. The studies found that the pain scores and the prevalence of rescue analgesia were significantly increased, and dry and soft food intakes were significantly decreased in cats with severe disease when compared with those with minimal disease, and the oral disease influences inflammatory cytokines and induces the specific behaviors. FGS is a reliable tool for the assessment of oral pain and is not affected by the caregiver’s presence. Pain scores and the prevalence of rescue analgesia in cats administered Simbadol were not significantly different from those administered Vetergesic, and some cats administered Vetergesic developed resentment to the administration of the drug, which was not significantly different from those administered Simbadol. Long-term analgesia is required after dental extractions in cats with severe oral disease. A decrease in food intake and specific behaviors identified in the studies could be used to differentiate painful versus pain-free cats in clinical practice. The FGS is a reliable tool for pain assessment in cats undergoing dental extractions. Simbadol produced similar analgesic effects to Vetergesic without resentment during drug administration.