Chez les vertébrés, la douleur est perçue par des neurones spécialisés, les nocicepteurs, dont le corps cellulaire est localisé dans les ganglions de la racine dorsale (DRG) et qui présentent une grande hétérogénéité. Nous cherchons donc à identifier de nouveaux marqueurs des sous populations de nocicepteurs afin de pouvoir comprendre cette diversité et d’attribuer des fonctions physiologiques précises à ces différentes sous-populations neuronales. Nous avons identifié le gène GINIP, spécifiquement exprimé dans une sous populations de nocicepteurs non peptidergiques et définissant deux classes particulières de neurones : les neurones MRGPRD+ et les C-Low Threshold MecanoReceptors (C-LTMRs). Durant ma thèse, j’ai cherché à savoir quelles modalités sensorielles sont détectées et transmises par la population GINIP+. Pour cela, j’ai tiré avantage d’un modèle murin ginip généré au laboratoire, permettant d’éliminer spécifiquement les neurones GINIP+ au sein des neurones du DRG. J’ai pu démontrer que l’ablation ciblée de ces neurones entraine une diminution de la douleur induite par l’injection de formaline, cela sans affecter la sensibilité thermique ou mécanique. Sachant que les neurones MRGPRD positifs ne sont pas impliqués dans la réponse douloureuse induite par l’injection de formaline, mais jouent un rôle primordial dans la mécano sensibilité en condition normale et pathologique, notre étude montre que la réponse douloureuse induite par l’injection de formaline est due à l’activation des C-LTMRs. En conclusion, notre étude révèle que les C-LTMRs agissent en tant que puissants modulateurs des douleurs chimiques et mécaniques. / Primary sensory neurons are heterogeneous by myriad of molecular criteria. However, the functional significance of this remarkable heterogeneity is just emerging. Here we used our recently generated ginip mouse model to selectively ablate the cutaneous free nerve endings MRGPRD+ neurons and the C-Low threshold mechanoreceptors (C-LTMRs). Ablation of GINIP-expressing neurons led to a significant decrease of formalin-evoked first pain and a complete absence of the second phase pain response, without affecting thermal or mechanical sensitivity. Knowing that MRGPRD+ neurons are dispensable for formalin-evoked pain and that these neurons play a critical role in acute and injury-induced mechanical pain, our data demonstrate that formalin-induced pain hypersensitivity is primarily transduced via C-LTMRs, and suggest that C-LTMRs and MRGPRD+ neurons play antagonistic roles in transduction of acute and injury-induced mechanical pain. Therefore, our results suggest that C-LTMRs act as strong modulators of chemical and mechanical pain signals.

Les médicaments de type opioïde représentent la classe de médicaments la plus utilisée pour les douleurs modérées à sévères. C’est pour cette raison que les opioïdes et leurs récepteurs sont très étudiés et qu’il y a beaucoup de publications sur ces récepteurs. En revanche, peu d’études ont cherché à identifier les partenaires d’interactions de ces récepteurs puis à comprendre les mécanismes d’adressage à la membrane. Même si le récepteur opioïde delta (DOPr) n’est pas encore ciblé en clinique, beaucoup d’équipes s’intéressent à son rôle et à l’effet d’agonistes DOPr dans le but de trouver une nouvelle avenue thérapeutique contre la douleur. Cependant, en condition normale, les agonistes DOPr ont un faible potentiel analgésique, expliqué par le faible niveau de DOPr à la surface cellulaire des neurones. C’est pourquoi il est important de comprendre son adressage à la membrane afin de combiner les traitements aux agonistes DOPr à une thérapie qui augmenterait l’expression de surface du récepteur. De plus, on sait qu’il existe un mécanisme de régulation de l’adressage de DOPr à la surface mais il reste peu compris. Nous avons donc analysé par spectrométrie de masse le complexe protéique résultant de l’immunoprécipitation de FlagDOPr, surexprimé dans des cellules HEK293, afin d’identifier de nouveaux partenaires d’interaction. Dans cette analyse, plusieurs protéines appartenant au complexe vésiculaire COPI ont été identifiées. Nous avons montré dans l’article que DOPr interagit avec COPI via les domaines intracellulaires 2 et 3 et que ces sites d’interaction sont responsables de la rétention de DOPr. De plus, mes travaux se sont penchés sur la régulation de DOPr à la surface cellulaire, telle que l’interaction DOPr avec les protéines cdk5 et pin1, deux protéines pouvant faire partie d’un mécanisme impliqué dans la régulation du transport de DOPr à la surface cellulaire. Comprendre l’export de DOPr est important pour le développement de nouvelles thérapies contre la douleur et plusieurs théories ont été abordées dans le cadre de mes travaux de maîtrise.

Une situation de violence intentionnelle infligée de l’extérieur, propulse le sujet sur une scène qui infiltre le présent d’une actualisation du passé et provoque un vertige abyssal qui invite à une figurabilité interne de traumas primordiaux conjugués à l’évènementiel. Cette expérience a valeur d’épreuve et force la mise au travail psychique.En s’appuyant sur la clinique des violences conjugales et de celle des victimes d’agression « sur la voie publique », trois axes de recherche sont proposés :- Les processus de répétition agis, cauchemardés ou oralisés, agents de changement.- Le corps et la psyché en tant que surfaces de réception et de figuration des violences- La prégnance du détail comme moteur essentiel du traitement du trauma.A la suite d’une agression, le processus astériforme fournit des points d’accroche pour faire bord au risque d’anéantissement grâce à un mouvement de reprise, par diffraction, focalisation, et unification-différenciation. Faute de pouvoir se représenter l’irreprésentable, à savoir le Réel de la mort, le sujet trace une esquisse, et met en place les prémices d’une figuration dont il va pouvoir se saisir. Après l’effondrement se dessine une possibilité de reconstruction. / In situations where violence is deliberately inflicted from outside, the victim is propelled into a position where the present is infiltrated by an actualisation of the past and provokes a deep confusion linked to internal experiences of past events and primordial traumas. This experience has a test value and forces the beginning of the psychical work.Three axes of research are proposed in considering the victim experience in domestic as well as public violence:- To consider using acted, nightmares and verbalisation process of repetition as agents of change.- The body and the psyche as surfaces for reception and figuration of violence.- The use of expressed salient details as a driving force of the trauma treatment.Following an attack, the psychic asterism approach provides reference points and is able to promote the recovery process by way of diffraction, focusing an reunifying. In an attempt to represent the unrepresentable together with the reality of death, the victim will start to sketch the beginning of a figuration which he will be able to grab.Following a collapse, there begins to appear a possibility of rebuilding.

L'administration préalable à l'intubation d'une anesthésie/sédation ou prémédication est recommandée depuis longtemps chez le nouveau-né. Néanmoins, il n'existe pas de consensus sur ses modalités précises et les pratiques dans ce domaine sont extrêmement hétérogènes. Les objectifs de cette thèse étaient de :Décrire les pratiques de prémédication avant l'intubation des nouveau-nés observées au lit du patient, dans des services de réanimation néonatale ou pédiatrique en région parisienne (étude EPIPPAIN)Explorer les déterminants éventuels de l'administration ou non d'une prémédicationRapporter l'expérience d'un service de réanimation néonatale (CHI Créteil) sur la mise en place d'un changement de pratique de prémédication avant intubationDans l'étude EPIPPAIN, 56% des intubations étaient précédées d'une prémédication spécifique pour le geste. Aucun facteur lié à l'enfant ou au service n'a été identifié comme significativement associé à l'utilisation ou non d'une prémédication. L'association atropine-sufentanil-atracurium a permis, dans une population de très grands prématurés (âge gestationnel < 32 SA), un taux de succès de 74% de la première tentative d'intubation, dans de bonnes conditions. Les désaturations et l'élévation prolongée de la PCO2 transcutanée étaient fréquentes.Il existe une marge de progression importante concernant la fréquence et la qualité des prémédications utilisées avant intubation néonatale dans les services français. Une démarche d'amélioration des pratiques est faisable. Cependant d'autres travaux sont nécessaires afin d'affiner la balance bénéfice/risque pour les nouveau-nés et de mettre en place, à grande échelle, de bonnes pratiques. / Premedication prior to neonatal intubation has been recommended for a long time. However no consensus exists to date for a standardised premedication regimen. Practices are consequently extremely heterogeneous. The objectives of the present thesis were to: Describe actual premedication practices at patients’ bedside in neonatal and pediatric ICUs located in the Paris area (EPIPPAIN study). Explore potential risk factors associated with the use or non-use of a specific premedication prior to neonatal intubation. Report a single unit (CHI Créteil) experience with the implementation of a new premedication protocol In the EPIPPAIN study 56% of intubations were preceded by a specific premedication. No patient or centre’s characteristic was identified as significantly associated with the use or non-use of a specific premedication. The association atropine-sufentanil-atracurium in a population of very premature infants (born before 32 weeks of gestational age) resulted in a 74% rate of successful first intubation attempt with good conditions. Desaturations and persistent elevated transcutaneous PCO2 were frequent There is a potential for large improvement in the frequency and nature of premedication use for neonatal intubations in French NICUs. A quality improvement process is feasible. However, more research and actions are needed in order to refine the risk/benefit ratio of available regimens for neonates and to implement good practices at a large scale.

La drépanocytose, pathologie génétique de l'hémoglobine la plus fréquente en France, se caractérise par des crises douloureuses paroxystiques, dont la survenue apparaît souvent depuis la plus jeune enfance. La majorité des individus rencontrés en métropole française sont issus de la migration, provenant de départements d'Outre-Mer et de pays d'Afrique Sub-Saharienne.Par une méthodologie qualitative, nous observons les répercussions des crises douloureuses pathognomoniques de la drépanocytose, que nous considérons comme traumatogènes, sur la dynamique identitaire de sujets adultes. D'une part, nous suggérons que ces crises se figurent tel un évènement déstructurant, menaçant l'équilibre identitaire du sujet, de par l'imprévisibilité de leur survenue et leur risque létal. D'autre part, au vu de cette potentialité traumatique, nous les envisageons comme structurant la dynamique psychique du sujet, au travers des modalités singulières que ce dernier entretient avec son corps. La confrontation au Réel de la Mort, le vécu d’effroi, la menace d’annihilation psychique causée par la douleur, ainsi que leur répétitivité et le sentiment d’incertitude quant à leur soulagement, inscrivant parfois le sujet dans un temps dissociatif long, dévoilent un risque de développer un syndrome psychotraumatique. Pour autant, de par leur récurrence, elles engendrent une relation au corps où le sujet anticipe le surgissement de la douleur, laquelle apparaît tel un repère sensoriel, même latent, auquel il se fie pour se mouvoir dans son environnement.Dans cette visée exploratoire, nous appréhendons le sentiment et la construction identitaire des sujets, notamment au regard des étiologies plurielles affiliées à la drépanocytose, relatives aux savoirs profanes de la culture d’origine et aux savoirs médicaux disponibles. Ces diverses explications causales génèrent des représentations et des désignations socio-culturelles du sujet drépanocytaire, particulièrement dans le pays d’origine. Le processus identitaire semble malmené par les contraintes liées à la maladie, contribuant au sentiment d’être différent des autres, lequel est également alimenté par ces spécificités socio-culturelles. Au-delà des bouleversements identitaires liés à la migration, l’analyse met en exergue les réactions et les ressources employées face à la maladie, et illustre les mouvements de distanciation des sujets face à une identité parfois vécue comme « subie ».En outre, nous avons recueilli des données quantitatives concernant l’observance thérapeutique, les niveaux d’anxiété, de fatigue, de catastrophisme, ainsi que les croyances et les perceptions associées à la douleur. En moyenne, les sujets déclaraient être observants quant à leur traitement. Les niveaux moyens d’anxiété et de catastrophisme se sont avérés modérés. La fatigabilité s’orienterait sur une dimension sensorielle et affective plutôt que comportementale et cognitive. Concernant leur douleur, les sujets avaient tendance à l’appréhender comme mystérieuse et pérenne, ne se percevaient que peu coupables quant à sa présence et semblaient hésitants sur son caractère intermittent ou continu.Le premier axe d’étude de l’hypnose et de la pratique de l’autohypnose s’attachait à les estimer en tant que facteurs d’atténuation des symptômes mesurés par le biais des échelles d’évaluation. Le deuxième intéressait la nécessaire dimension intersubjective de l’hypnose. Aucune différence significative n’a été retrouvée entre les deux temps de mesures qui suggérerait une efficacité symptomatique de l’hypnose. Au travers du discours des sujets, l’influence de l’hypnose résiderait dans la (ré)appropriation du vécu du corps et de l’histoire subjective grâce à l’investissement relationnel sécurisant au praticien. Enfin, la pratique de l’autohypnose se révélerait efficace en tant que réactualisation de cette relation, mobilisant le sujet dans un engagement à lui-même. / Sickle-cell disease, the most common genetic pathology of haemoglobin in France, is characterized by painful paroxysmal pain attacks, often occurring since early childhood. The majority of the individuals met in the French metropolis are migrants, coming from overseas departments and countries in Sub-Saharan Africa.Using a qualitative methodology, we observe the repercussions of painful pathnomonic crisis in sickle-cell disease, which we consider traumatogenic, on the identity dynamic of adult subjects. On one hand, we suggest that these crises appear as a destructuring event, threatening the subject's identity balance, due to the unpredictability of their occurrence and their lethal risk. On the other hand, in view of this traumatic potentiality, we consider them as structuring the psychic dynamics of the subject, through the peculiar modalities that he maintains with his body. The confrontation with the Reality of Death, the experience of dread, the threat of psychological annihilation caused by pain, as well as their repetitiveness and the feeling of uncertainty as to their relief, sometimes placing the subject in a long dissociative time, reveal a risk of developing psychotraumatic syndrome. However, because of their recurrence, they generate a body relationship where the subject anticipates the onset of pain, which appears as a sensory reference point, even latent, which he relies on to live in his environment.In this exploratory aim, we apprehend the feeling and identity construction of subjects, particularly in regard of the plural etiologies affiliated with sickle-cell disease, related to the secular knowledge of the culture of origin and the medical knowledge available. These various causal explanations generate socio-cultural representations and designations of the sickle cell disease subject, particularly in the country of origin. The identity process seems to be mishandled by disease related constraints, contributing to the feeling of being different from others, which is also fuelled by these socio-cultural specificities. Beyond the identity changes linked to migration, the analysis highlights the reactions and resources used in dealing with illness, and illustrates the movement of subjective distanciation subjects from an identity that is sometimes experienced as "undergone".In addition, we collected quantitative data on adherence, anxiety, fatigue, catastrophizing, and beliefs and perceptions associated with pain. On average, subjects reported being observant about their treatment. Average levels of anxiety and catastrophizing were moderate. Tiredness would tend to a sensory and emotional dimension rather than a behavioural and cognitive one. Regarding their pain, subjects tended to perceive it as mysterious and lasting, don’t feel guilty about its presence and seemed hesitant about its intermittent or continuous nature.The first axis of study of hypnosis and the practice of self-hypnosis focused on estimating them as mitigating factors for symptoms measured through assessment scales. The second concerned the necessary inter-subjective dimension of hypnosis. No significant differences were found between the two measurement times that would suggest symptomatic efficacy of hypnosis. Through the subjects' words, the influence of hypnosis could be seen in the (re)appropriation of the body's experience and subjective history thanks to the practitioner's secure relational investment. Finally, the practice of self-hypnosis would prove to be effective as an update of this relationship, mobilizing the subject in a commitment to himself.

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une des maladies chroniques les plus fréquentes et constitue une des premières causes de mortalité dans le monde avec un impact sociétal majeur et des couts de santé considérables. La BPCO est aujourd’hui considérée comme une maladie multi-systémique dont le pronostic est lié en grande partie à ses comorbidités et à la survenue d’exacerbations. Les exacerbations qui vont ponctuer l’évolution de la BPCO précipitent le déclin de la fonction respiratoire et favorisent la décompensation des comorbidités et la survenue d’événements cardiovasculaires comme des infarctus du myocarde ou des accidents vasculaires cérébraux. La prise en charge moderne de la BPCO est basée sur la mise en place d’un soin intégré incluant la prise en charge des comorbidités et une meilleure détection et gestion des exacerbations.Dans ce travail de thèse nous abordons l’atteinte hépatique (stéatopathie hépatique non alcoolique - NAFLD) dans la BPCO comme une comorbidité sous-estimée (publication 1) alors qu’elle a probablement des implications pronostiques importantes (publication 2). La BPCO s'accompagne également de symptômes non respiratoires tel que des douleurs, dont les variations et localisations sont peu connues pendant et après l'exacerbation (publication 3). Le traitement de ces douleurs par des opiacés pourrait avoir un effet spécifiquement délétère dans cette population (publication 5). Les enjeux de réforme du système de santé avec une optimisation cout-efficacité incitent à développer et valider de nouvelles méthodes de prise en charge ambulatoire des exacerbations (publication 6).Dans une première partie de la thèse nous explorons les liens épidémiologiques entre BPCO et NAFLD. Nous explorerons également les conséquences d’une telle association sur le devenir cardiovasculaire des patients à moyen terme. Dans une deuxième partie, nous cherchons à définir les caractéristiques des douleurs avant et après exacerbation au cours de la BPCO, le lien entre douleur, anxiété et dépression chez ces patients et la sécurité d'emploi des morphiniques dans cette population fragile. Dans une dernière partie, nous aborderons la stratification du risque lié à une exacerbation de BPCO, et la possibilité d’une prise en charge ambulatoire extrahospitalière pour les exacerbations de sévérité modérée. / Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is one of the most common chronic diseases and is one of the leading causes of death in the world with major societal impact and considerable health costs. COPD is now considered a multi-systemic disease whose prognosis is largely related to its comorbidities and the occurrence of exacerbations. The exacerbations that punctuate the evolution of COPD precipitate the decline of respiratory function and promote the decompensation of comorbidities and the occurrence of cardiovascular events such as myocardial infarction or cerebrovascular accidents. The modern management of COPD is based on the implementation of integrated care including the management of comorbidities and better detection and management of exacerbations.In this thesis we address liver injury (non-alcoholic fatty liver disease - NAFLD) in COPD as an underestimated comorbidity (publication 1), although it probably has important prognostic implications (publication 2). COPD is also associated with non-respiratory symptoms such as pain, the variations and locations of which are poorly known during and after exacerbation (publication 3). Treatment of this pain with opiates may have a specifically deleterious effect in this population (publication 5). The challenges of health system reform with cost-effectiveness optimization encourage the development and validation of new methods of outpatient management of exacerbations (publication 6).In a first part of the thesis we explore the epidemiological links between COPD and NAFLD. We will also explore the consequences of such an association on the cardiovascular outcome of patients in the medium term. In a second part, we seek to define the characteristics of pain before and after exacerbation during COPD, the link between pain, anxiety and depression in these patients and the safety of opioids in this fragile population. In the last part, we will discuss the stratification of the risk linked to an exacerbation of COPD, and the possibility of outpatient care for exacerbations of moderate severity.

Evoquez le terme d'adolescence, et dans la foulée des représentations émergeront dans les esprits. En effet, crises, violences, conduites marginales, refus de l'autorité sont systématiquement associés à cette période de la vie. Néanmoins, les adolescents en passe de faire le deuil de l'enfance ne sont pas tous sujets à des comportements borderline. Dans cette recherche d'une (nouvelle) identité, tous ne s'inscrivent pas dans une quête de soi déviante ou délinquante. Cependant, une chose est sûre, ils cherchent tous à s'éprouver pour se convaincre que la vie mérite d'être vécue. Et parce que la condition humaine est d'abord corporelle, bon nombre d'entre eux s'inscrivent dans une quête de soi mobilisant sensorialité et émotions. Certains cherchent ces états dans des pratiques déviantes (marge) comme par exemple dans des conduites automobiles dangereuses ou avec la consommation de psychotropes. D'autres trouvent à se nourrir sensoriellement et émotionnellement dans des pratiques plus traditionnelles (centre) parmi lesquelles le sport occupe une place de choix. Peu importe l'espace de pratique, l'objectif est le toujours le même : faire l'expérience collective d'un corps mis volontairement à mal pour devenir soi parmi les autres. Cette thèse propose de rendre compte de la manière dont la course à pied (et plus particulièrement les séances d’entrainement) constitue un de ces espaces où les adolescents viennent se cogner, se faire mal pour se construire une identité. Les résultats de ce travail de doctorat révèlent des individus faisant des douleurs sportives un moyen pour franchir sans heurt le cap de l'adolescence. / Mentioning adolescence will often evoke negative representations. Indeed, crises, violence, marginal behaviours, denial of authority are always associated with this period of life. Teenagers build up their (new) identity as they mourn their childhood. Nevertheless, they are not all having borderline behaviours. In order to get out of this in-betweenness, they are not all seeking themselves in a deviant or delinquent way. In fact, they all certainly want to feel and to prove to themselves that life is worth living. And because humanity is above all a matter of body, lots of them seek themselves using their senses and feelings. Some of them may do it through risky activities (margin), such as dangerous driving or drug abuse. Yet, others find enough feelings in more conventional activities (center), among which sport has a prominent place. In the margins as well as in the center, the aim is the same: consciously and collectively hurting the body to become oneself. This thesis reports how running, especially through trainings, can be one of the spaces where teenagers experience pain. This way, they build up their identity. The results of this PHD bring to the fore these individuals who are using sports pain to live a smooth transition from adolescence to adulthood.

La douleur neuropathique centrale est une affection fréquente dont le traitement est complexe. En raison d’un important taux de résistance aux traitements pharmacologiques, des techniques de neuromodulation ont été développées. Parmi elles, on retrouve les stimulations du cortex moteur primaire (ou gyrus précentral), invasive (i.e. stimulation électrique épidurale, eMCS) et non-invasive (i.e. stimulation magnétique transcrânienne répétitive, rTMS). Ces techniques restent limitées par différents paramètres. La rTMS a principalement été étudiée à travers des séances uniques, et son efficacité comme moyen thérapeutique au long cours reste mal connue. La eMCS souffre d’un manque de prédicteurs individuels d’efficacité suffisamment robustes pour sélectionner à bon escient les candidats à la chirurgie. Enfin, le cortex moteur primaire est une cible de découverte empirique, et d’autres cibles sont à envisager pour améliorer les résultats de ces neuromodulations corticales. Notre travail avait pour objectif l’amélioration des connaissances vis à vis de ces différentes limites. Il s’est articulé autour de 3 axes principaux :- L’étude de la rTMS en séances répétées, au long cours, comme moyen thérapeutique à part entière. - L’étude de la rTMS en séances répétées comme moyen de prédiction de la réponse antalgique à la eMCS.- Le développement de méthodes permettant la localisation fiable et reproductible du cortex pré-frontal dorsolatéral comme cible alternative de stimulation. / Central neuropathic pain is a frequent and hard to treat condition. Because of a large amount of drug-refractoriness, neuromodulation techniques have been developed. Among them, the mostly used is motor cortex stimulation, which can be both invasive (epidural motor cortex stimulation (eMCS)) and non-invasive (repetitive magnetic transcranial stimulation (rTMS)). These techniques remain limited by different problems: On one side, rTMS has been mainly studied through unique session practice and its use for pain therapy in a long-term scale remains not well understood. On the other side, eMCS suffers from a lack of predictability: A great proportion of patients present an insufficient relief, making eMCS less and less used. Finally, the motor cortex target is a chance discovery, and some other targets could be intended to improve the results. This work had the increase of knowledge about cortical stimulations as a main goal, especially about their different limitations. This work concentrated on 3 aims: - The study of chronic, repeated sessions of rTMS, used as a long-term tool for pain therapy. - The study of repeated rTMS sessions to predict eMCS.- The development of reliable tool to help to localize others cortical targets.

La douleur est désagréable. Étant donné que la douleur est l'exemple paradigmatique d'une expérience désagréable, mon but est de clarifier ce qui caractérise la douleur et le caractère désagréable. J’essaie notamment de comprendre ce que peut signifier qu’une douleur soit désagréable et ainsi d’élucider la structure des expériences désagréables. Ce faisant, j’aborde plusieurs aspects problématiques de la relation entre la douleur et le caractère désagréable des expériences. Je fournis également une compréhension générale de ce que signifie pour une expérience non nécessairement douloureuse d’être désagréable. Cette thèse s’organise en sept chapitres correspondant à trois problématiques principales : i) qu’est-ce qui constitue le caractère désagréable de la douleur ? (Chapitres 1 & 2), ii) comment rendre compte de la grande diversité phénoménale du caractère désagréable des expériences ? (Chapitres 3 & 4), et iii) dans quels cas la douleur n’est-elle pas désagréable ? (Chapitres 5 & 6). Dans le dernier chapitre (Chapitre 7), j'offre une réponse générale aux trois problématiques principales en proposant ma propre théorie sur le caractère désagréable de la douleur. D’après cette théorie, une expérience désagréable est une expérience ressentie, le caractère désagréable est défini comme une propriété phénoménale des états mentaux, et cette propriété doit être comprise en utilisant la distinction déterminable-déterminant. Mon travail fournit ainsi une compréhension détaillée de la nature de la douleur et du caractère désagréable. / Pain is unpleasant. Given that pain is the paradigmatic example of an unpleasant experience, I aim to shed light on what pain and unpleasantness are by trying to understand what it means for a pain to be unpleasant, what the structure of unpleasantness is, and by tackling several problematic aspects of the relation between pain and unpleasantness. By doing this, I will also provide a general account of what it means for an experience that might not be a pain to be unpleasant.The thesis is organised into seven chapters and divided by three main themes: i) what the unpleasantness of pain consists in, ii) how we can account for the great phenomenal diversity among experiences of unpleasantness, and iii) which cases suggest that there could be pains that are not unpleasant. Broadly, the first two chapters deal with the first theme, the third and fourth chapter with the second theme, and the fifth and sixth chapter focus on the third theme. In the final chapter I offer a conclusion of the three main themes by providing my own view on the unpleasantness of pain. According to this account, an unpleasant experience is something felt, it is a phenomenal property of mental states, and this property should be understood using the determinable-determinate distinction. By doing all of this, this thesis will provide a detailed understanding of the nature of pain and unpleasantness.

Ce travail de thèse a pour objectif de préciser le rôle du cortex operculo-insulaire dans la somesthésie et la douleur chez l'Homme à l'aide d'études réalisées par stimulations électriques intracérébrales et en IRM fonctionnelle (IRMf). Deux secteurs fonctionnels distincts ont été mis en évidence; d'une part l'insula dont 60% des stimulations induisent des réponses somato-sensitives dont 10% sont douloureuses, où il existe une localisation préférentiellement postérieure des sites de stimulation donnant lieu à une réponse douloureuse et un décrément antéro-postérieur du seuil de déclenchement d'une réponse douloureuse, dont les champs récepteurs couvrent de larges surfaces cutanées, et où les réponses douloureuses ont une organisation somatotopique grossière ; d'autre part l'aire SII dont la stimulation induit quasi exclusivement des réponses somato-sensitives dont 10% sont douloureuses, sur des surfaces cutanées plus restreintes. SII et l'insula postérieure sont les deux seules régions corticales dont la stimulation est capable d'induire une sensation douloureuse. Une ségrégation fonctionnelle au sein de SII et de l'insula a été montrée en IRMf, par l'existence de patterns spécifiques d'activation pour chaque modalité sensitive, comprenant des sous- régions dont l'activation semble spécifique de la sensation douloureuse. Ceci confère à ces régions une originalité toute particulière au sein de la matrice douleur, puisqu'il semble qu'elles seules puissent activer le réseau fonctionnel des aires impliquées dans la sensation douloureuse et ainsi permettre 'l'expérience' de la douleur / This work aims at assessing the role of operculo-insular cortex in somesthesia and pain in Humans, using intracerebral electrical stimulations and fMRI. Two distinct functional zones were highlighted; the insular cortex on one hand, in which 60% of stimulations induced somato-sensory responses (10% painful), with a clear antero-posterior gradient in terms of localization and pain stimulation threshold, and where receptive fields were large and pain evoked sensations showed a rough somatotopic organization. The inner part of the parietal operculum (second somatosensory area SII) on the other hand, where electrical stimulation induced almost exclusively somato-sensory sensations, of which 10% were painful, in more restricted cutaneous territories. SII and posterior insula are the only cortical regions where electrical stimulation can elicit painful sensation. Functional segregation in SII and insula was found using fMRI, showing that specific patterns of activation do exist, depending on the type of somato-sensory stimulations, including sub-regions specifically activated during pain stimulation. These characteristics confer to these regions a crucial and special role, which consists in triggering the building of pain 'experience' by the pain matrix