Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

L’étude des effets biologiques des radiations ionisantes à l’échelle de la cellule individuelle et en particulier sur l’ADN du noyau cellulaire reste un enjeu majeur de la radiobiologie actuelle. L’objectif principal des recherches actuelles est de déterminer quels peuvent être les effets biologiques délétères des radiations ionisantes pour la santé humaine, en particulier dans le domaine des faibles doses de radiation. Afin d’étudier précisément la réponse des cellules aux radiations ionisantes, de nombreuses études expérimentales des effets des radiations ionisantes sur les cellules, tissus et organismes biologiques aux basses énergies ont accumulées de grandes quantités de données de qualité sur la réponse de cellules aux radiations. Il existe également de nombreux modèles semi-empiriques de survie cellulaire qui incorporent des paramètres biologiques et physiques. En parallèle, des stochastiques basées sur la technique « Monte Carlo » pour modéliser les processus élémentaires en physique, chimie et biologie sont en cours de développement. L’outil Geant4 développé dès 1993 (CERN et KEK) en utilisant des techniques informatiques de dernière génération (C++) permet à l’utilisateur de construire une simulation complète grâce à de nombreuses fonctionnalités : formes géométriques, matériaux, particules élémentaires, processus physiques électromagnétiques et hadroniques, visualisation, analyse de données, interactivité et extensibilité… Cependant, Geant4 présente un certain nombre de limitations pour la simulation des effets biologiques des radiations ionisants à l’échelle subcellulaire : les modèles standard ne prennent pas compte le technique « pas-à-pas », les modèles physique sont limités à basse énergie, il n’a pas des descriptions des cibles moléculaires et Geant4 n’est pas capable de simuler les étapes physico-chimique et chimique nécessaire pour déterminer l’oxydation des bases et les éventuelles cassures d’ADN.Dans ce contexte, le projet Geant4-DNA propose d’étendre Geant4 afin de modéliser les interactions des radiations ionisantes à l’échelle de la cellule biologique et la molécule d’ADN et aux basses énergies. Au cours du travail de thèse, j’ai tout d’abord validé les modèles physiques en comparant les résultats de simulation à une grande collection de données expérimentales disponibles dans la littérature. L’accord entre les valeurs de sections efficaces totales et différentielles et les mesures expérimentales a été quantifié à l’aide du test statistique Kolmogorov-Smirnov. J’ai par la suite amélioré les classes des processus de diffusion élastique des électrons et travailler sur les calculs théoriques du modèle de diffusion élastique des protons et des alphas dans l’eau liquide auparavant inexistant dans Geant4-DNA. J’ai effectué une combinaison des processus multi-échelles des modèles de Geant4-DNA (à l’échelle microscopique) avec les modèles électromagnétiques disponibles dans l’outil Geant4 (les processus d’interaction des photons et autres modèles de Geant4). A la fin de mon travail, j’ai participé à l’estimation des performances de Geant4-DNA pour la dosimétrie dans des géométries de petite taille (jusqu’à l’échelle du nanomètre) dans l’eau liquide à l’aide des distributions « Dose Point Kernel ». J’ai ensuite calculé les fréquences de dépôts d’énergie dans des petits cylindres de dimensions nanométriques correspondant à des cibles biologiques et des modèles de noyau cellulaire humain simplifié pour l’estimation des cassures directes simple et double. Mon travail de thèse a fournit les premiers résultats de Geant4-DNA pour la prédiction de cassure de brin d’ADN combinant physique et géométries à l’échelle de l’ADN. Enfin, nous avons développé des classes de processus et modèles basés sur l’approche CTMC-COB (Classical Trajetory Monte Carlo avec critère d’Over Barrier) spécifique aux bases de la molécule d’ADN et à l’eau liquide. / A large experimental and modeling activity is currently taking place, aimed at better understanding the biological effects of ionizing radiation at the molecular scales. Considerable amounts of experimental data have been accumulated over the past decades in order to measure quantities such as macroscopic cellular survival curves and DNA strand damages after irradiation. In parallel, computer codes have been proposed to use a stochastic approach based on Monte Carlo technique to model physical interaction in the irradiated medium. The Geant4 toolkit uses the object-oriented technology (C++) to describing particle-matter interactions, such as bio-medical physics and space physics, from sub-micrometer cells up to planetary scales. Geant4-DNA project is included in the Geant4 toolkit and benefits from the easy accessibility of the Geant4 code for the development of a computing platform allowing estimation effects of ionizing radiations. In my thesis, firstly, I have contributed in the project the validation of various models with the experimental data collections extracted from the recent literature. A good agreement between total and differential cross section values corresponding to each available Geant4-DNA model and experimental data is validated by Kolmogorov-Smirnov testing. Secondly, I have improved elastic scattering process and working on the calculation of the DDCS for proton elastic scattering in water in the Geant4-DNA. In addition, I have combined Geant4 electromagnetic processes with the Geant4-DNA. This combination brought additional Geant4 simulation capabilities in complement of the possibility to combine Geant4-DNA models with other Geant4 electromagnetic models at different sizes and energy scales in a single simulation application. Finally, we have presented the usage of Geant4-DNA physics processes in nanometer-size targets fully implemented in a single Geant4 application. The frequencies of the deposited energy and number of direct DNA single strand break and double strand break in the simplified nucleus model are compared with other codes results and with a collection of experimental data on direct DNA dimensions on plasmid DNA. Furthermore I have implemented in Geant4-DNA theoretical cross sections of physics processes based on a Classical Trajectory Monte Carlo (CTMC) approach for modeling the detailed transport of protons and neutral hydrogen atoms in liquid water and in DNA nucleobases.

Alors que le droit de la santé a toujours prôné et protégé une relation médicale librement consentie entre patients et médecins, de nombreuses exceptions au consentement libre et éclairé viennent obscurcir le schéma classique de la relation médicale. Etudier l'acte médical imposé en tant que concept juridique autonome devient alors nécessaire pour clarifier et ordonner juridiquement les droits et devoirs applicables à chaque « acteur » de cet acte médical imposé. La conceptualisation a aussi pour objectif de dégager un régime juridique autonome permettant de garantir les droits et libertés des individus concernés tout en garantissant les intérêts de la société. Pour parvenir à cet objectif, cette thèse s'attache à unifier et clarifier la nature de l'acte médical imposé, afin de parvenir à un régime unifié, lisible et autonome, devant servir au législateur, en s'intéressant à toutes les branches du Droit privé et public. C'est ainsi que par une étude transversale de tous les actes médicaux imposés, faisant aujourd'hui l'objet d'un « éclatement » dans tous les domaines du Droit, cette thèse propose de modifier de nombreuses législations et codifications afin de prendre en considération, ces « exceptions » trop nombreuses pour être encore aujourd'hui considérées comme telles / Although health legislation has always advocated and protected the freely-entered-into doctor/patient relationship, many exceptions to free and informed consent have come to cloud this classical medical relationship. Compulsory medical treatment must be studied as a stand-alone legal concept if one is to identify the legal rights and responsibilities of each of the 'players' in this treatment. The objective of this conceptualisation is to draw out a stand-alone legal framework which would guarantee the rights and freedoms of the individuals concerned whilst guaranteeing the interests of Society. To reach this objective, this thesis endeavours to unify and clarify the nature of compulsory medical treatment with a view to attaining a unified, easily-read and stand-alone system to be used by legislators whether for private or public law purposes. It is therefore only as a result of a cross-disciplinary study of all compulsory medical treatments (which are 'exploding' in all spheres of the law) that this thesis is able to propose modifications to many laws and codifications in order to take into account the 'exceptions' which today are so numerous that they cannot be considered as such

La formation aux gestes en obstétrique réalisée directement auprès du patient pose des problèmes éthiques et médico-légaux. C'est pourquoi une grande partie de cette formation repose sur l'observation in-situ. Cette approche ne permet pas de prendre en charge l'ensemble des dimensions nécessaires à la formation telles que l'extraction instrumentale, l'acquisition d'un niveau de dextérité suffisant ou encore la capacité de prise de décision face à une situation à risque.Les systèmes d'entrainement par simulation consituent une réponse à ce problème de formation. Toutefois, les simulateurs haptiques actuels ne permettent qu'une évaluation qualitative du geste obstétrique et ne fournissent pas d'informations quantitatives sur les efforts subis par les différents organes pelviens. Ces informations quantitatives ne sont accessibles que par des simulation biomécaniques de la descente fœtale. Par contre, pour pouvoir être utilisées conjointement avec un simulateur haptique dans un but d'apprentissage, ces simulations doivent être interactives.Dans ce manuscrit, nous proposons tout d'abord un état de l'art des différents modèles biomécaniques existants permettant de modéliser les organes pelviens et la descente fœtale. Après avoir identifié la tête foetale comme la structure la plus susceptible de subir des dommages importants lors de l'accouchement, nous présentons un modèle de la tête foetale basé sur des éléments finis de coque CST-DKT que nous étendons avec un formulation co-rotationelle et une contrainte de volume permettant de prendre en compte la matière intra-crânienne. Une implémentation GPU de ce modèle est proposée pour permettre des simulations interactives. Ce modèle est validé sur une simulation de la pression intra-utérine subie par la tête fœtale lors de la deuxième phase de l'accouchement. Enfin, nous proposons une ébauche de modèle complet pour la simulation interactive de la descente fœtale. / The training to obstetrical gestures performed directly on the patient raise ethical and medico-legal problems. That is why most of the formation is based on in-situ observations. This approach can not handle all the necessary dimensions to the formation such as instrumental extraction, a good level of dexterity or the capacity to take decision in high risk situations.Simulation based training systems can address this formation problems. Neverteless, today's haptic simulators don't provide quantitative informations about the efforts undergone by pelvic organs. This informations are available only through biomechanical simulations of the foetal descent. To be used in conjunction with an haptic simulator, such simulations must be interactive.In this manuscript, first we propose a state of the art of the existing biomechanical models allowing to model the pelvic organs. After having identified the foetal head as the structure that can potentially undergo important damages during childbirth, we present a model of the foetal head based on shell finite elements CST-DKT that we extend to a co-rotationnal formulation and a volume constraint allowing to take in count the intra-cranial matter. A GPU implementation of this model is also porposed to allow interactive simulations. This model is validated on a simulation of intra-uterine pressure undergone by the foetal head during the second phase of childbirth. Finally, we propose a draft of a complete model intended to simulate interactively the feotal descent.

Comment les établissements hospitaliers d’Ancien Régime marquent-ils les corps des personnes qui y séjournent et y officient ? À partir du milieu du XVIIe siècle, l’espace français fait l’objet d’une réforme hospitalière menée de concert par l’Église de la Réforme catholique et l’État en voie d’absolutisme. La création des Hôpitaux Généraux dans l’ensemble du royaume, jusqu’en terre coloniale, a pour effet de progressivement préciser le rôle des Hôtels-Dieu, et de contribuer à la mise en place d’un réseau d’institutions hospitalières au sein desquelles se côtoient laïcs et religieux, soignants et malades, hommes et femmes. Afin d’appréhender les principales situations où ce processus se met en place, nous avons analysé les établissements parisiens sur lesquels les volontés étatique et religieuse s’expriment pleinement, un territoire provincial – l’Auvergne – qui, éloigné du centre du pouvoir royal,adapte le fonctionnement hospitalier à son territoire, et un espace colonial – la vallée du Saint-Laurent au Canada – où l’implantation des institutions hospitalières répond à la fois à la volonté de l’Église missionnaire et des autorités coloniales, tout en devant répondre aux besoins d’une population particulière.Notre thèse propose de montrer comment ces différents pouvoirs que sont l’Église, la volonté soignante et le genre s’entremêlent au sein des hôpitaux, et s’exercent sur l’ensemble des personnes qui participent à la vie des établissements depuis le début de cette réforme hospitalière jusqu’à la fin du XVIIIe siècle. Pour ce faire, cette thèse convoque des documents divers issus des fonds d’archives des hôpitaux et des communautés hospitalières. En croisant les textes prescriptifs et les sources témoignant des pratiques hospitalières, ce travail montre que les corps des agents de l’institution comme ceux des usagers subissent un processus de disciplinement relativement similaire, tout particulièrement dans le domaine religieux. Elle souligne de plus la répartition du pouvoir entre les femmes et les hommes qui évolue, au cours de la période étudiée, au bénéfice de ces derniers sous l’effet d’un phénomène de professionnalisation des métiers soignants encadrés par les autorités laïques.En comparant trois territoires, cette thèse montre de plus comment les institutions s’adaptent à des contextes différents. Elle permet ainsi de faire ressortir, notamment à travers une analyse de l’espace hospitalier, les similitudes entre la situation auvergnate et la situation canadienne, du moins au cours des décennies de paix pour la colonie. En revanche, la colonie se distingue nettement de la métropole par le primat accordé au religieux tout au long de la période, qui s’achève avec la Conquête, tandis que les établissements métropolitains, d’abord ceux de Paris puis d’Auvergne, témoignent d’une orientation qui accorde de plus en plus de place et de pouvoir aux questions médicales laïques. / How did Ancien Régime hospitals mark and regulate the bodies of its inhabitants and its officers? From the mid-seventeenth century, the French colonial space was the subject of a hospital reform implemented in collaboration with Church and the State, the latter in the process of absolutism. The creation of the General Hospitals across the kingdom, throughout colonial land, had the effect of gradually clarifying the role of Hôtel-Dieu, and thus contributed to the establishment of a network of health institutions where secular and religious, caregivers and patients, men and women worked alongside each other. In order to capture the primary settings where this process took place, the dissertation analyzes the Parisian establishments under which state and religious wishes were fully expressed, a provincial territory - Auvergne - which, far from the center of royal power adapted the workings of hospital to its territory and colonial space - St. Lawrence Valley in Canada - where the implementation of hospital institutions responded both to the will of the missionary Church and colonial authorities as well as to meet the needs of a particular population. The project demonstrates how the powers of the Church, the caregiver and the dynamics of gender intertwined in hospitals and acting on all those involved in the hospital life from the Earlier this hospital reform until the end of the eighteenth century. For this, this thesis brings together various documents from the archives of hospitals and hospital communities. By crossing the prescriptive texts and documents showing hospital practice, this thesis shows that the bodies of the institution's staff and those of the users underwent a process of disciplining relatively similar, especially in the religious sphere. It also shows that the distribution of power between men and women that evolves during the study period for the benefit of mankind as a result of a phenomenon of professional caregivers trades framed by the secular authorities. Comparing the three territories, this thesis, furthermore, shows how institutions adapt to different contexts. It helps to emphasize, in particular through an analysis of hospital space, the similarities between the Auvergne and the Canadian contexts, at least during the decades of peace for the colony. However, the colony is clearly distinguishable from the metropolis by the primacy accorded to religious throughout the period, which ended with the conquest, while the metropolitan institutions, first those of Paris and the Auvergne, testify to the increasingly power given to lay medical issues.

Les dispositifs médicaux (DM) innovants offrent sans cesse de nouvelles options thérapeutiques et diagnostiques et contribuent à améliorer la prise en charge des malades à l’hôpital. Toutefois, ces innovations, potentiellement onéreuses, ne disposent pas toujours de données probantes garantissant leur efficience. Par conséquent, pour guider le choix des décideurs hospitaliers, une évaluation à l’échelle de l’hôpital est souvent nécessaire afin de lever le maximum d’incertitudes avant leur acquisition. Cette démarche, appelée évaluation des technologies de santé (ETS) en milieu hospitalier, s’est beaucoup développée à l’étranger, mais reste méconnue en France. A travers notre travail, nous avons montré que les CHU français proposaient des modèles d’organisation pour l’évaluation des DM innovants tout à fait comparables à ceux rencontrés dans d’autres pays. Parmi les modèles d’ETS en milieu hospitalier, la mini-ETS semble être le plus généralisable et pourrait concourir à l’harmonisation des pratiques entre CHU. Ce modèle en plein essor existe sous de multiples formes dans le monde. La confrontation des critères d’évaluation identifiés dans les modèles assimilables à la mini-ETS à ceux utilisés dans les CHU français nous a permis d’isoler 26 critères d’évaluation d’intérêt pour l’évaluation des DM innovants. Enfin, nous avons élaboré puis testé, en situation réelle, un outil d’aide multicritère à la décision dérivé des précédents critères identifiés. / Innovative medical devices offer solutions to medical problems. However, medical devices arriving on the European market have generally little evidence about efficiency. To manage the uncertainty surrounding the introduction of innovative medical devices, hospitals and university hospitals have developed worldwide hospital-based health technology assessment (HTA) processes to guide the selection of expensive and innovative products. Nevertheless, little is known about hospital-based HTA activities in France. We demonstrated that French models of hospital-based HTA are comparable to those found elsewhere and presented sometimes a combination of several HTA models. We also underlined that a mini-HTA like model could easily be applied to French university hospitals. Mini-HTA has become widespread in many different forms across the world. We compared criteria of different mini-HTA forms to criteria used in French university hospitals and identified 26 relevant criteria to assess innovative medical devices. Finally, we developed and tested in real conditions a multiple-criteria decision tool derived from these 26 criteria.

Dans le cadre de l’exercice de ses activités professionnelles, le médecin développe avec ses interlocuteurs des liens d’intérêts susceptibles d’influencer ses décisions et la manière dont il pratique la médecine. Ces influences peuvent s’avérer bénéfiques lorsqu’elles lui permettent de perfectionner ses connaissances et ses compétences. Toutefois, lorsqu’elles sont contraires à l’intérêt supérieur des patients, ces influences sont constitutives d’un conflit d’intérêts que le droit médical se fait un devoir d’encadrer avec plus ou moins de succès. Par ailleurs, les autorités institutionnelles sanitaires et les acteurs de la relation médicale sont également à l’origine de la production des normes de droit souple, a priori sans valeur coercitive, que le droit va faire sienne et intégrer à la norme juridique. Ainsi, les autorités éthiques, sanitaires et scientifiques, mais également les acteurs de la relation de soin et leurs représentants influencent la norme juridique médicale. L’étude du droit médical démontre, en résumé, une ambivalence de la matière à l’égard des influences exercées par les acteurs du système de santé sur la pratique de la médecine et sur les sources des normes qui l’encadre. / During the exercise of his professional activities, physician develops with his interlocutors links of interests likely to influence his decisions and the way he practices medicine. These influences can be beneficial when they allow him to perfect his knowledge and skills. However, when they are contrary to the best interests of patients, these influences constitute a conflict of interest that medical law try to manage with more or less success. In addition, the health institutional authorities and the actors of the medical relationship are also produce soft laws, without coercive value, that the law will adopt and integrate them into the legal norm. Thus, the ethical, health and scientific authorities, but also the actors of care relationships and their representatives influence medical law. In short, the study of medical law shows an ambivalence of the subject with regard to the influences exerted by the actors of the health system on the practice of medicine and on the sources of the norms that frame it.

L'utilisation de la microscopie confocale et biphotonique de fluorescence est de plus en plus répandue dans le domaine biomédical. En effet, l'imagerie d'intensité, de spectre et de durée de vie de fluorescence permettent de détecter, quantifier et imager les composants fluorescents intrinsèques d'un milieu biologique ainsi que les sondes extrinsèques. Dans le cadre du dépistage précoce de cancer, les modes de détection non-invasifs actuellement mis en place manquent de sensibilité pour permettre d'établir de manière fiable un diagnostic. Les médecins ont alors recours à des examens complémentaires, invasifs, comme la biopsie. Dans le cas de notre étude, différentes techniques de microscopie ont été exploitées pour mettre en place une méthode de diagnostic précoce non-invasive de cancer. Nous avons ainsi utilisé conjointement la microscopie confocale résolue spectralement et la microscopie biphotonique pour les images de durée de vie de fluorescence (FLIM). Cette dernière technique a d'ailleurs été récemment optimisée avec la mise en place d'un système d'excitation biphotonique multipoint qui permet d'accélérer significativement la vitesse d'acquisition des images. Il s'agit d'un système optique générant une matrice de 64 faisceaux excitateurs ce qui réduit considérablement le temps d'exposition des échantillons biologiques, les préservant ainsi des photodégradations. Ces techniques, largement complémentaires, ont permis de différencier, sur différents types de cytologies, les cellules présentant une faible malignité des cellules saines en utilisant comme facteur de contraste la fluorescence des entités intracellulaires. Grâce à cette méthode, les cellules de bas grades de malignité ont pu ainsi être identifiées sur des cytologies du col de l'utérus. En s'appuyant sur une démarche expérimentale similaire, un nouveau test a également été élaboré permettant de déceler avant traitement chez un patient une résitance à des polychimiothérapies usuellement utilisées dans le traitement des cancers urothéliaux tel que M-VAC. A l'issu de ce travail, une signature spectroscopique permettant de discriminer les cellules résistantes des cellules sensibles à la polychimiothérapie a pu être identifiée.

Les systèmes de la robotique de service, tels que les robots médicaux, permettent<br />de réaliser des tâches complexes en milieu humain, et s'intègrent à ce titre dans les systèmes à<br />sécurité critique. Lors de la conception de ces nouvelles applications, la sécurité est souvent<br />traitée grâce à des techniques de sûreté de fonctionnement. Nous proposons cependant une<br />nouvelle approche plus globale, basée sur la notion de risque. L'objectif de cette thèse est<br />de proposer une démarche aux concepteurs pour appréhender la sécurité de tels systèmes, en<br />intégrant le concept de risque et en se plaçant à un niveau système. La maîtrise de la sécurité<br />dépend alors de l'activité de gestion du risque dont le coeur est l'analyse du risque. Cette<br />activité centrale se décompose en trois étapes : la description du système et de son utilisation,<br />l'identification des dangers, et l'estimation des risques de dommages induits par l'utilisation<br />du système. Nous proposons d'utiliser la notation UML (Unified Modeling Language) pour la<br />description du système. Les modèles UML sont alors couplés avec des activités du domaine<br />des facteurs humains, incluses dans l'analyse du risque proposée. Puis, pour les deux étapes<br />suivantes, les interactions entre cette notation et des techniques d'analyse du risque comme<br />l'AMDEC (Analyse des Modes de Défaillance, et de leurs Effets Critiques) et les arbres de<br />fautes sont étudiées. Cette démarche est ensuite appliquée sur le cas concret du développement<br />d'un robot télé-échographe actionné par des muscles artificiels de McKibben.