O envelhecimento torna a memória particularmente vulnerável e em roedores, induz déficits no desempenho de tarefas que envolvem memória espacial e operacional. Além disso, o envelhecimento está associado a uma diminuição dos comportamentos exploratórios e com aumento na linha de base da ansiedade. Estratégias que visem à prevenção dos transtornos de ansiedade e deficiências cognitivas proporcionando a melhoria da qualidade de vida de idosos são de grande valia. O treinamento cognitivo previne processos de neurodegeneração e perdas da função hipocampal, promovendo uma melhora no desempenho de habilidades cognitivas. Porém, pouco se sabe como o treino em uma tarefa específica afeta outros aspectos cognitivos e emocionais. Para testar os efeitos do treinamento em uma tarefa de memória operacional espacial na ansiedade, habituação e na densidade de células no hipocampo de ratos foram utilizados quatro grupos de animais. Ratos idosos e jovens treinados na tarefa de memória operacional (dependente do hipocampo) e idosos e jovens treinados em uma tarefa com pista visível (independente do hipocampo) no labirinto aquático de Morris (LAM). Após o término dos treinos os animais foram exposto ao teste e re−teste no labirinto em cruz elevado (LCE) e ao teste em campo aberto (TCA). Outros animais após os treinos foram perfundidos e os hipocampos foram processados em coloração de Nissl para quantificação da densidade de células no hipocampo. Ocorreu um prejuízo na aquisição no LAM, nos animais idosos submetidos à tarefa de memória operacional e na tarefa com a pista visível, porém com o decorrer das sessões em ambas as tarefas os animais idosos apresentam níveis de desempenho semelhantes a dos jovens. O treinamento cognitivo em memória operacional espacial resulta em efeitos significativos sobre a diminuição de comportamentos similares a ansiedade no LCE e a altera taxa de habituação no TCA em ratos idosos comparado aos animais idosos expostos a tarefa com a pista visível, entretanto não altera a densidade de células no hipocampo entre grupos jovens e idosos e entre os diferentes treinamentos. O treinamento cognitivo em memória operacional no LAM tem efeitos significativos sobre níveis de ansiedade e taxa de habituação em animais idosos e parece ser uma tarefa promissora para investigações a natureza das modificações plásticas neurais resultantes do treinamento. / Decline in memory fuctions are related to aging process. Spatial learning and memory deficits are induced by aging in rodents. Elderly also correlates with decreases in exploratory behaviour and increments in baseline anxiety. The development of strategies that focus on the prevention of anxiety disorders and cognitive disabilities are needed to improve the welfare. Cognitive training prevents neurodegeneration processes and loss of hippocampal function, and provides improvements on performance of cognitive skills. However, remains unclear how training on a specific task affects another cognitive and emotional aspects. To evaluate the effects of training on spatial working memory task on anxiety, habituation and cell density in the hippocampus, we used aged and young rats trained in the working memory task (dependent of the hippocampus) or in a task with visible track (independent of the hippocampus) in the Morris water maze (MWM). After MWM training clousure the animals were exposed to the test and re−test in the elevated plus maze and the open field test. Subsenquently to behavioural tests animals were perfused and the hippocampus was processed for Nissl staining to quantify the density of hippocampal cells. The acquisition of the MWM task was disrrupted in aged animals submitted to working memory task and visible platform task, however the aged animals were capable to learn the task during the training and exhibit similar performance to youngest. Cognitive training on spatial working memory leads to reduction of anxiety-like behaviours in the elevated plus maze and modify habituation rate in the open field in aged rats compared to animals that were exposed to visible task. Although no differences were found in the hippocampus cell density between young and aged rats and also for different training. Cognitive training on the working memory version of MWM leads to decrease of anxiety levels and habituation rate in aged animals and could be an important tool to investigate plastic neural changes induced by training.

Estudos de treino de memória operacional (MO) para idosos mostraram que esta intervenção tem beneficío específico para a MO e, muitas vezes, efeito de generalização para outras habilidades cognitivas não treinadas. As questões sobre o impacto da escolaridade dos participantes, do número de sessões e da modalidade da intervenção (individual versus grupo) sobre o efeito do treino não foram respondidas em estudos anteriores. Esta pesquisa teve como objetivos: 1. traduzir e adaptar o protocolo de avaliação e treino de MO verbal desenvolvido por Borella et al. (2010); 2. examinar a influência da escolaridade dos participantes (quatro versus oito anos e mais), 3. da dose do treino (três versus seis sessões); e 4. da modalidade (individual versus grupo), sobre os efeitos do treino de MO verbal oferecido a idosos saudáveis. Para atingir esses objetivos, 129 idosos participaram de diferentes experimentos. O Experimento 1 (replicação) contou com 11 idosos randomizados na condição treino e na condição controle ativo, todos com escolaridade acima de oito anos. O Experimento 2 (efeito da escolaridade) incluiu os participantes do estudo de replicação que foram comparados à 7 idosos randomizados na condição treino e 13 na condição controle ativo, que tinham quatro anos de escolaridade, As intervenções nos Experimentos 1 e 2 foram realizadas em três sessões individuais. No Experimento 3, 23 idosos foram randomizados na condição treino com seis sessões e 27 na condição controle ativo com seis sessões, todos com oito ou mais anos de escolaridade, e esta nova amostra foi comparada às respectivas condições dos Experimentos 1 e 2 reunidas em uma única amostra. Por fim, os participantes do Experimento 1 foram comparados a uma nova amostra de idosos com oito ou mais anos de escolaridade,16 idosos randomizados na condição treino e na condição controle ativo, que realizaram o treino de três sessões em grupo. Os resultados do estudo de replicação mostraram efeitos semelhantes aos relatados por Borella et al. (2010), isto é, apenas a condição treino aumentou seu desempenho em testes de MO e em testes de função executiva e velocidade de processamento, mantidos após seis meses. Participantes com quatro anos de escolaridade mostraram ganhos semelhantes ao grupo treino com oito ou mais anos de escolaridade, no pós-teste e após seis meses. Os resultados sobre o número de sessões indicaram que o treino com três ou seis sessões gera ganhos cognitivos equivalentes, mas há maior possibilidade de generalização do efeito para outras variáveis no treino com seis sessões. Os resultados sobre a modalidade do treino (individual versus grupo) indicaram que não existe diferença entre as modalidades nas variáveis de desfecho no pós-teste e na avaliação de seguimento. Em conclusão, os experimentos sugeriram que o treino de MO desenvolvido por Borella et al. (2010) é eficaz em diferentes contextos sócio-culturais, entre participantes com escolaridade igual a quatro anos ou superior a oito anos. Os treinos realizados em três e seis sessões mostraram efeitos semelhantes para as variáveis de desfecho, assim como o treino realizado individualmente e em grupo, sugerindo que este treino em MO promove a plasticidade cognitiva dos participantes / Working memory (WM) training studies for older adults have shown specific benefit for WM and, often, generalization effect for other untrained cognitive abilities. Questions regarding the impact of schooling, number of sessions and intervention modality (individual versus group) on the training effect have not been answered in previous studies. This research aimed to: 1. translate and adapt the verbal WM training and evaluation protocol developed by Borella et al. (2010); 2. to examine the influence of schooling (four versus eight years and more), 3. dose of training (three vs. six sessions); and 4. modality (individual vs. group) on the effects of verbal WM training offered to healthy older adults. To answer these questions, 129 older adults participated of different experiments. Experiment 1 (replication) included 11 older adults randomized in the training condition and 15 in the active control condition, all with more than eight years of schooling. Experiment 2 (effect of schooling) included the participants in the replication study who were compared to the older adults with four years of schooling, composed of 7 older adults randomized in the training condition and 13 in the active control condition. The interventions in Experiment 1 and Experiment 2 had three individual sessions. In Experiment 3, 23 older adults were randomized in the training condition with six sessions and 27 in the active control condition with six sessions, all with eight or more years of schooling, and this new sample was compared to the respective conditions of Experiments 1 and 2 united in a single sample. Finally, the sample of Experiment 1 was compared to a new sample of older adults with eight or more years of schooling, 16 older adults in the training condition and 17 in the active control condition, who underwent three group sessions. The results of the replication study showed effects similar to those reported by Borella et al. (2010), that is, only the training condition increased performance in WM, executive function and processing speed tests, maintained after six months. Participants with four years of schooling showed similar gains to the training group with eight or more years of schooling, in the post-test and after six months. The results indicated that training with three or six sessions generates equivalent cognitive gains, but there is a greater possibility of generalization of the effect in the six-session training. The results on the training modality (individual vs group) indicated that there is no difference between the modalities in the outcome variables in post-test and follow-up evaluation. In conclusion, the experiments suggested that the WM training developed by Borella et al. (2010) is effective in different socio-cultural contexts, among participants with schooling equal to or greater than eight years. The three and six sessions showed similar effects for the outcome variables, as well as individual and group training, suggested that this WM training promove a cognitive plasticity on participants

Sabendo-se que o sistema colinérgico muscarínico modula funções cognitivas, propomos estudar as toxinas muscarínicas isoladas do veneno da M. lemniscatus, MT-Mlα e MT-Mlβ, sobre o processo de aprendizado e memória. Ratos Wistar machos foram injetados por via intrahipocampal com MT-Mlα, MT-Mlβ ou solução de Ringer (SRg). Após um período de sete dias de treino no Labirinto Aquático de Morris (LAM), os ratos receberam uma das toxinas ou SRg (dia da inoculação) e 20 min e 24 h após a inoculação foram testados no LAM. A MT-Mlα reduziu o tempo de permanência no quadrante do dia anterior, indicando interferência na evocação da memória. Por outro lado, a MT-Mlβ causou um efeito facilitatório quanto à recuperação da localização da plataforma. A ansiedade foi avaliada no Labirinto em Cruz Elevado, o treino foi feito após 30 min da injeção e o teste 24 h após. O tratamento com a MT-Mlβ mostrou ter um efeito ansiogênico, o que pode ter contribuído para o efeito facilitatório sobre a memória, pois sabe-se que a ansiedade até certo nível, pode favorecer o desempenho cognitivo. / Knowing that the muscarinic cholinergic system modulates cognitive functions, we propose to study the muscarinic toxins isolated from the venom of M. lemniscatus, MT-Mlα and MT-Mlβ, on the process of learning and memory. Male Wistar rats were injected by intrahippocampal pathway with MT-Mlα, MT-Mlβ or Ringer\'s solution (SRG). After a period of seven days training in Morris Water Maze (MWM), rats received a toxin or SRG (Inoculation day) and 20 min and 24 h after inoculation were tested in LAM. The MT-Mlα reduced the time spent in the quadrant of the previous day, indicating interference in the evocation of memory. On the other hand, the MT-Mlβ caused a facilitatory effect in recovering the location of the plataform. Anxiety was assessed in the Elevated Plus Maze, the training was done at 30 min after injection and 24 h after the test. Treatment with MT-Mlβ shown to have an anxiogenic effect, which may have contributed to the facilitatory effect on memory, since it is known that anxiety to a certain level can help cognitive performance.

Visuospatial working memory (VSWM) comprises specialised subsystems devoted to storage of visual features and spatial locations. Recently, research has been focused on understanding feature binding in memory and how bound objects are temporarily held in working memory. In the current thesis we have addressed two broad questions: What is the nature of bound visual representations in working memory? Is there a specific deficit in binding in individuals with learning difficulties? In Study 1, young adults were required to recall locations, objects and object-location bindings under visual or spatial concurrent task conditions. A clear double dissociation pattern was observed: movement discrimination mainly disrupted location memory, whereas colour discrimination mainly disrupted object memory. Such selective interference was also observed for object-location memory, suggesting that bound object representations depend on the updating of specific feature information. In Study 2, two groups of children with specific learning disabilities dyslexia and nonverbal learning disability (NLD) were compared to typically developing children in three tasks that required forward and backward recall of locations, colours, and colour-location bindings. Only children with NLD have impairments in memory for locations and colours, especially in backward recall of locations, and there were no group differences for the colour-location binding task. The patterns seen in recall of locations and colours separately were no longer present when these features had to be recalled together, suggesting the specificity of binding processes. Finally, in Study 3, two groups of children at-risk of learning disabilities (verbal and nonverbal) were compared to typically developing children in VSWM for colours, shapes, and shape-colour bindings. It was observed that memory for shape-colour binding is impaired in both groups at risk of learning disabilities, whereas memory for either shapes or colours are spared. This provides further support that problems in memory binding may be widespread across different populations with learning difficulties and atypical development. In summary, taken together, our results are in line with an associative view of binding, i.e., bound object representation results from associative links between different types of features. VSWM seems to operate on both feature- and object-level information. / A memória de trabalho visuoespacial possui subsistemas especializados na retenção temporária de características visuais e localizações espaciais. Recentemente, diversas pesquisas procuram elucidar os mecanismos de integração (ou binding) de características na memória e como objetos integrados são temporariamente armazenados. Nesta tese, abordamos duas questões amplas: Qual a natureza de representações integradas na memória de trabalho? Há um déficit específico na integração de informações em indivíduos com dificuldades de aprendizagem? No Estudo 1, adultos jovens (estudantes universitários) realizaram tarefas de recordar localizações, objetos e conjunções objeto-localização em diferentes condições experimentais de interferência, que poderia ser uma tarefa concorrente visual ou espacial. Uma clara dissociação dupla foi observada: a discriminação de movimento dificultou a recordação de localizações e a discriminação de cores interferiu na recordação dos objetos. Tal interferência seletiva também foi observada na memória para conjunção objeto-localização, indicando que representações integradas dependem da atualização de traços de memória específicos. No Estudo 2, crianças com transtornos específicos de aprendizagem dislexia e transtorno de aprendizagem não-verbal (TANV) foram comparadas a crianças com desenvolvimento típico em três tarefas que exigiam a recordação em ordem direta e inversa de sequências de localizações, cores e conjunções cores-localizações. Crianças com TANV apresentaram déficits de memória para localizações e cores, especialmente quando as localizações deveriam ser recordadas em ordem inversa, e não houve diferenças entre grupos na tarefa de cor-localização. Os padrões observados na recordação de cores e localizações em separado não foram observados quando essas informações deveriam ser recordadas de maneira integrada, sugerindo a especificidade de processos de integração de características. Por fim, no Estudo 3, dois grupos de crianças em risco de transtornos de aprendizagem (verbal e não-verbal) foram comparadas a crianças em desenvolvimento típico em tarefas que exigiam memória para cores, formas e conjunções forma-cor. Foi observado que ambos os grupos com dificuldades de aprendizagem apresentaram um déficit de memória para a conjunção forma-cor, com memória preservada para cores e formas separadamente. Isso traz evidências adicionais que problemas de memória para conjunções podem ser generalizados para diversas populações com dificuldades de aprendizagem e desenvolvimento atípico. Resumindo, nosso conjunto de resultados estão de acordo com uma perspectiva associativa da conjunção ou binding, isto é, representações integradas resultam de ligações associativas entre diferentes tipos de traços ativados. A memória de trabalho visuoespacial parece funcionar com informações de ambos os níveis características básicas e objetos integrados.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:59Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-09-24. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:34Z : No. of bitstreams: 1 Publico-017.pdf: 1297043 bytes, checksum: 1c07f97bbf8c4bb508620341eee9116b (MD5) / Associação Fundo de Incentivo à Psicofarmacologia (AFIP) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Justificativa: Drogas colinérgicas como 0 donepezil aumentam a disponibilidade de acetilcolina (ACh) e consequentemente melhoram a cognção em uma variedade de disfunções clínicas. Contudo, não há consenso quanta ao potencial nootrópico agudo desta droga quando administrada a voluntários jovens sadios. Em estudos que investigaram os efeitos agudos do donepezil a avaliação cognitiva foi feita antes que 0 pica de concentração plasmático fosse atingido. Portanto, a falta de resultados consistentes pode refletir concentações subótimas e/ou variáveis de ACh. Objetivo: avaliar 0 curso temporal dos efeitos cognitivos de uma dose oral aguda do donepezil em voluntários jovens sadios. Método: Este foi um estudo duplo cego, controlado por placebo, em grupos paralelos de tratamento que avaliou os efeitos agudos de 5 mg de donepezil por via oral em voluntários sadios jovens. Os sujeitos foram testados duas vezes após a ingestão do donepezil: aos 90 min. (tempo que coincide com as testagens prévias na literatura) e aos 210 min. (tempo que coincide com 0 pica de concentração plasmático teórico do donepezil). A bateria de testes incluiu tarefas que avaliam domínios cognitivos sensíveis a manipulações colinérgicas: processamento visuospacial, memória episódica, e subcomponentes de memória operacional, além de avaliações do humor. Resultados: a maior parte de efeitos do donepezil foi observada em ambos os tempos de testagem e incluíram melhora do humor, recordação tardia de uma história, recordação (imediata e tardia) de objetos, de posições espaciais estáticas e integração da identidade de objetos com as suas posições espaciais. Contudo, a melhora de desempenho na medida de funcionamento do executivo central (digit span ordem inversa) ocorreu apenas aos 210 min. Conclusão: os efeitos cognitivos benéficos do donepezil após administração aguda foram observados em vários domínios cognitivos em voluntários jovens sadios, mas 0 seu potencial nootrópico completo e mais claramente encontrado próximo ao pico de concentração plasmático esta droga. / Rationale: Drugs such as donepezil that increase the availability of acetylcholine (Ach) are known to improve cognition. However, there is no consensus as to the acute nootropic potential of this drug when administered to young, healthy volunteers. In the studies that have investigated this issue donepezil effects were evaluated before peak-plasma concentration was reached. Hence, lack of consistent results may reflect performance at suboptimal and/or variable concentrations of ACh. Objective: To evaluate the time course of cognitive effects of an acute oral dose of donepezil in young, healthy volunteers. Methods: This was a double-blind, placebo controlled, parallel group study of cognitive effects of acute oral donepezil (5 mg). Subjects were tested twice after donepezil ingestion: 90 min (time that coincides with previous testing in the literature) and 210 min. (theoretical peak-plasma concentration). The test battery included tasks that tap cognitive domains that have been shown to be sensitive to ACh manipulations: visuospatial processing, episodic memory, and subcomponents of working memory, in addition to evaluations of mood. Results: Most of donepezil’s effects were observed at both testing times and included improvement in mood, long-term recall of prose, objects recall, recall of static spatial locations and integration of objects with their locations. However, improvement of performance in the central executive measure (backward digit span) occurred only at 210 min. Conclusion: positive cognitive effects of acute donepezil can be observed in various cognitive domains in young, healthy volunteers but its full nootropic potential is more clearly found close to peak-plasma concentration. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Orientadora: Profa. Dra. Maria Teresa Carthery-Goulart / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Neurociência e Cognição, São Bernardo do Campo, 2017. / Apesar de bastante explorada na literatura, a memória operacional (MO) ainda tem lacunas não preenchidas, principalmente em seu componente não verbal. O modelo de MO de múltiplos componentes de Baddeley e Hitch (1974) é o mais completo e amplamente usado. Fundamentada neste modelo, esta pesquisa teve como objetivo principal explorar uma amostra de idosos saudáveis com diferentes níveis de escolaridade, de forma a ser a mais representativa possível da população. A tarefa verbal de span utilizada foi o digit span auditivo da escala Wechsler Adult Intelligence Scale ¿ terceira edição (WAIS-III) e a tarefa visuoespacial foi um teste de rastreio cognitivo computadorizado ¿ CompCog (Computerized Cognitive Screening Test), similar à tarefa Blocos de Corsi. Além da extensão de cada componente da MO, houve também o registro do tempo de reação mediano na tarefa computadorizada. Participaram da pesquisa 87 idosos e 42 jovens universitários. Foram realizadas comparações intra e intergrupos. No estudo 1, comparouse um grupo de idosos (N=32) com o de jovens (N=42), ambos com escolaridade igual ou superior a 12 anos. Foram observados efeitos da idade nas medidas de MO e percebeuse que o declínio da MO com a idade é mais evidente no componente visuoespacial. Houve diferença significativa entre jovens e idosos, com melhor desempenho dos jovens em todas as tarefas. Entretanto, no tempo de reação, o grupo de idosos apresentou desempenho inesperado através da diminuição do tempo na tarefa visuoespacial mais complexa. No estudo 2, 87 idosos foram subdivididos em faixas de escolaridades (variação entre 0 e 17 anos de escolaridade). Foram feitas correlações entre as variáveis escolaridade e nível socioeconômico. Foram testados modelos de regressão linear que puderam explicar, parcialmente, algumas das medidas de MO. A idade não influenciou os desempenhos, mas a escolaridade e a pontuação socioeconômica atuaram como preditoras destas medidas. Na comparação entre os grupos, houve diferença de desempenho nas tarefas de span inverso explicadas pela escolaridade. Os idosos mais escolarizados também foram, em média, mais rápidos que os demais. As maiores diferenças estão entre o grupo de analfabetos quando comparados com os demais, indicando ligação entre a preservação do funcionamento do executivo central e a escolarização. / In spite of widely explored, working memory (WM) data still has few unexplored components, specially the non-verbal one. The WM multicomponent model proposed by Baddeley & Hitch (1974) is considered the most complete and it is vastly found in previous literature. The present study is grounded on this multicomponent model and had as main objective analyse the performance of a group of health elders with different educational levels at 2 WM tasks. This group was selected in a way that fully represented Brazilian population, including low to high educational levels. The 2 applied tasks were: (1) verbal span task - the auditive digit span of the third edition Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS-III) and (2) visuospatial task - a cognitive screening test was used, the CompCog (Computerized Cognitive Screening Test), similar to Corsi blocks task. Besides the extension of each WM component, the median reaction time at the computerized task was also considered. 87 Elders and 42 undergraduate students participated in the present study. Analysis were ran considering within and between-group factors. At study 1, one Elder group (N=32) was compared to the undergraduate group (N=42), both groups having participants with 12 or higher education years. Main effects of age were observed at WM measures and the WM decline is more evident at the visuospatial component. There was a significant difference between young and elders, where younger participants showed better performance in all tasks. However, analyzing reaction time, the elders¿ group showed an unexpected performance with faster reaction times at the most complex visuospatial task. At study 2, 87 elders were subdivided in schooling levels (varying between 0 and 17 years of study). Analysis were performed considering educational levels and socioeconomic status as variables. Linear regression models were tested, and they could partially explain WM measures. Age did not influence performance, but education years and socioeconomic status were found to be predictors of these measures. In between-group analysis there was a difference in performance at inverse span tasks, explained by educational levels. Elders with more study years showed faster reaction times than the others. The more pronounced difference was between the illiterates group and the other groups, indicating a link between executive centre functions preservation and educational levels.

Visuospatial working memory (VSWM) comprises specialised subsystems devoted to storage of visual features and spatial locations. Recently, research has been focused on understanding feature binding in memory and how bound objects are temporarily held in working memory. In the current thesis we have addressed two broad questions: What is the nature of bound visual representations in working memory? Is there a specific deficit in binding in individuals with learning difficulties? In Study 1, young adults were required to recall locations, objects and object-location bindings under visual or spatial concurrent task conditions. A clear double dissociation pattern was observed: movement discrimination mainly disrupted location memory, whereas colour discrimination mainly disrupted object memory. Such selective interference was also observed for object-location memory, suggesting that bound object representations depend on the updating of specific feature information. In Study 2, two groups of children with specific learning disabilities dyslexia and nonverbal learning disability (NLD) were compared to typically developing children in three tasks that required forward and backward recall of locations, colours, and colour-location bindings. Only children with NLD have impairments in memory for locations and colours, especially in backward recall of locations, and there were no group differences for the colour-location binding task. The patterns seen in recall of locations and colours separately were no longer present when these features had to be recalled together, suggesting the specificity of binding processes. Finally, in Study 3, two groups of children at-risk of learning disabilities (verbal and nonverbal) were compared to typically developing children in VSWM for colours, shapes, and shape-colour bindings. It was observed that memory for shape-colour binding is impaired in both groups at risk of learning disabilities, whereas memory for either shapes or colours are spared. This provides further support that problems in memory binding may be widespread across different populations with learning difficulties and atypical development. In summary, taken together, our results are in line with an associative view of binding, i.e., bound object representation results from associative links between different types of features. VSWM seems to operate on both feature- and object-level information. / A memória de trabalho visuoespacial possui subsistemas especializados na retenção temporária de características visuais e localizações espaciais. Recentemente, diversas pesquisas procuram elucidar os mecanismos de integração (ou binding) de características na memória e como objetos integrados são temporariamente armazenados. Nesta tese, abordamos duas questões amplas: Qual a natureza de representações integradas na memória de trabalho? Há um déficit específico na integração de informações em indivíduos com dificuldades de aprendizagem? No Estudo 1, adultos jovens (estudantes universitários) realizaram tarefas de recordar localizações, objetos e conjunções objeto-localização em diferentes condições experimentais de interferência, que poderia ser uma tarefa concorrente visual ou espacial. Uma clara dissociação dupla foi observada: a discriminação de movimento dificultou a recordação de localizações e a discriminação de cores interferiu na recordação dos objetos. Tal interferência seletiva também foi observada na memória para conjunção objeto-localização, indicando que representações integradas dependem da atualização de traços de memória específicos. No Estudo 2, crianças com transtornos específicos de aprendizagem dislexia e transtorno de aprendizagem não-verbal (TANV) foram comparadas a crianças com desenvolvimento típico em três tarefas que exigiam a recordação em ordem direta e inversa de sequências de localizações, cores e conjunções cores-localizações. Crianças com TANV apresentaram déficits de memória para localizações e cores, especialmente quando as localizações deveriam ser recordadas em ordem inversa, e não houve diferenças entre grupos na tarefa de cor-localização. Os padrões observados na recordação de cores e localizações em separado não foram observados quando essas informações deveriam ser recordadas de maneira integrada, sugerindo a especificidade de processos de integração de características. Por fim, no Estudo 3, dois grupos de crianças em risco de transtornos de aprendizagem (verbal e não-verbal) foram comparadas a crianças em desenvolvimento típico em tarefas que exigiam memória para cores, formas e conjunções forma-cor. Foi observado que ambos os grupos com dificuldades de aprendizagem apresentaram um déficit de memória para a conjunção forma-cor, com memória preservada para cores e formas separadamente. Isso traz evidências adicionais que problemas de memória para conjunções podem ser generalizados para diversas populações com dificuldades de aprendizagem e desenvolvimento atípico. Resumindo, nosso conjunto de resultados estão de acordo com uma perspectiva associativa da conjunção ou binding, isto é, representações integradas resultam de ligações associativas entre diferentes tipos de traços ativados. A memória de trabalho visuoespacial parece funcionar com informações de ambos os níveis características básicas e objetos integrados.

As teorias mais influentes acerca do funcionamento do córtex pré-frontal (PFC) tomam essa estrutura como um córtex de associação e de integração de informações oriundas de outras estruturas nervosas. Isso implicaria na participação direta do PFC nos processos de memória operacional e em processo atencionais. Estudos hodológicos e neurofisiológicos sugerem, que o córtex orbitofrontal (OFC) seria responsável pela integração de informações de caráter sensorial, motivacional e afetivo, enquanto o córtex pré-frontal ventromedial (vmPFC) seria diretamente ligado ao OFC, tendo um papel crucial na codificação de estímulos emocionais oriundos da amígdala. Nesse contexto, é aceito que a integração das informações feita por essas estruturas seja essencial para o processo de tomada de decisões, uma vez que esse comportamento necessita de uma avaliação do ambiente em termos de comparações de situações novas a experiências prévias armazenadas na memória, assim como um balanço entre custos, benefícios e cálculo de possíveis valores da recompensa. Para testar essas hipóteses, ratos com danos seletivos no vmPFC foram submetidos testes de avaliação de ansiedade e medo condicionado no paradigma de teste e reteste no labirinto em cruz elevado (LCE), assim como a testes de memória de referência espacial e memória operacional no labirinto aquático de Morris. Outro grupo de animais teve matrizes de multi-eletrodos implantadas no OFC para a avaliação da atividade neuronal dessa estrutura em um teste envolvendo tomada de decisões, no qual devem escolher entre ganhar 1 pellet de chocolate imediatamente ou 4 pellets envolvendo atrasos variados. No teste no LCE, animais com lesão no vmPFC diferem dos animais controle por apresentarem uma diminuição do tempo de avaliação de risco sem apresentar alterações nos parâmetros que aferem memória, atividade locomotora e ansiedade. No teste de memória de referência espacial após treinamento extensivo de busca pela plataforma em um mesmo local no labirinto aquático, animais com lesão persistem no local quando se retira a plataforma (probe test). Já no teste de memória operacional, no qual a localização da plataforma é alterada diariamente, esses animais não diferem do grupo controle. Na tarefa envolvendo tomada de decisões, observou-se uma atividade eletrofisiológica de neurônios do OFC relacionada ao momento crítico no qual o animal deve realizar uma escolha. Em conjunto, esses resultados mostram que o vmPFC está relacionado à flexibilidade comportamental e tomada de decisões, possivelmente em conjunto com o OFC, cuja atividade neuronal sugere uma participação nos processos de tomada de decisões e de elaboração de estratégias / The most influential theories on the function of the prefrontal cortex (PFC) suggest that this structure is an association cortex, responsible for integration of information received from other parts of the brain. This would implicate in direct participation of the PFC in working memory and attentional processes. Given this context, hodological and neurophysiological studies suggest that the orbitofrontal cortex (OFC) would be responsible for the integration of sensory, motivational and affective aspects, while the ventromedial prefrontal cortex (vmPFC), which is directly connected to the OFC, would have a key role in encoding emotional stimuli from the amygdala. It is well accepted that the processing of these aspects of information is crucial for decision-making processes, given the fact that this expression of behavior requires an evaluation of the environment in terms of comparing novel situation to previous experiences, as well as processing the balance between costs, outcomes and reward values. In order to test these hypotheses, rats with selective lesions to the vmPFC were subjected to the elevated plus maze (EPM) to evaluate anxiety and conditioned fear in the test retest paradigm. Animal were also tested in a spatial reference memory and a working memory tasks in the Morris water maze. Another group of rats had multi-electrode arrays chronically implanted in the OFC for the evaluation of the neuronal activity during a decision-making task, in which the animals had to choose between a small reward of one chocolate pellet immediately and a large reward of four chocolate pellets after varying delays. The results of the EPM show that animals with lesion to the vmPFC differ from control animals by showing diminished time evaluating risk in the second exposure to the EPM, without damage to locomotor activity, memory and anxiety levels. In the reference spatial memory task in the water maze, after extensive training searching for the hidden platform in the same location, lesioned animals persisted searching for the platform in that particular location after it was removed (probe test). However, in the working memory task, in which the platform is presented in a different location each day, lesioned animals did not differ from control animals. In the decision-making task, differential electrophysiological activity in OFC neurons was observed, particularly in the moment of the task in which the animal was required to perform the choice between rewards. Together, these results suggest that the vmPFC is related to behavioral flexibility and decision-making, possibly acting together with the OFC, which neuronal activity suggests participation in decision-making processes

OBJETIVO: Avaliar o desempenho em testes neuropsicológicos e a resposta hemodinâmica cerebral medida por ressonância magnética funcional (RMf) em tarefas de memória e motora numa amostra de pacientes vítimas de afogamento com perda de consciência comparados a um grupo de indivíduos saudáveis. MATERIAL E MÉTODO: Estudamos 15 voluntários com média de idade de 23,7 anos no grupo de pacientes, selecionados a partir de amostra de 157 vítimas de afogamento, tendo como critérios de inclusão grau 3 e 4 da Escala de Afogamento (Szpilman, D. 1997) e excluindo-se aqueles com lesões estruturais cerebrais, antecedentes de alterações neurológicas ou psiquiátricas. Este grupo foi comparado a 18 voluntários saudáveis com média de idade de 25,3 anos selecionados para o grupo controle, pareados por anos de educação formal, idade e sexo. As imagens estruturais para referência anatômica (T1 3D; FLAIR 2D) e imagens funcionais axiais eco-planar, gradiente de ecos com ponderação T2*, com voxels isotrópicos de 3mm foram adquiridas em sistema de RM de 3,0 Teslas e os estímulos apresentados visualmente e sincronizados com a aquisição das imagens. O estudo de RMf foi realizado em desenho em bloco, com tarefa motora e de memória. Os dados de RMf foram préprocessados para correção de movimento, filtro espacial e temporal e foi aplicado Modelo Geral Linearizado para identificação de áreas cerebrais associadas às tarefas e produção de mapas estatísticos limiarizados (p < 0,05) representado a resposta cerebral de cada grupo, corrigidos para comparações múltiplas. Foram realizados testes ANOVA na comparação entre os dois grupos quanto às áreas cerebrais detectadas nas duas tarefas, sem e com utilização de co-variáveis obtidas de parâmetros dos testes neuropsicológicos. Além disso, investigamos a conectividade entre as regiões de redes neurais de cada paradigma através da análise de PPI e análise de correlação média de regiões da rede clássica de memória e motora entre os grupos. RESULTADOS: O desempenho neuropsicológico dos grupos foi similar na maioria dos testes, porém os pacientes (GP) apresentaram diferença significativa com pior desempenho no teste FAS e Dígitos e melhor desempenho na parte do reconhecimento do teste BVMT em relação aos controles (GC) (FAS: GC=40,0±8,6; GP=31,7±8,9; P=0,010/ Dígitos: GC=14,3±3,7; GP=12,3±2,1; P=0,050/ BVMT reconhecimento: GC=5,6±0,05; P=6,0; P=0,005). Durante os exames de RMf o desempenho comportamental foi similar em ambos os grupos nas duas tarefas (média de acurácia: GC=70,2±11,3%; GP=73,0±10,1%; P=0,460/ Tempo de reação: GC=1328,6±196,8ms; GP=1163,7±198,5ms; P=0,020/ frequência: GC=2,9±0,9Hz; GP=2,5±0,5Hz; P=0,108). No paradigma de memória, os controles apresentaram maior ativação em relação aos pacientes na região do giro temporal médio à direita e cuneus, giro lingual e sulco intraparietal à esquerda; esta diferença foi modulada pelo desempenho em testes neuropsicológicos de Dígitos, FAS e BVMT; não houve diferença no padrão da rede neural desta tarefa na análise PPI; houve maior correlação da rede frontoparietal à direita no grupo controle. No paradigma motor, os pacientes apresentam maior ativação em relação aos controles na região do putame e ínsula à esquerda; esta diferença foi modulada pelo desempenho em testes neuropsicológicos de Dígitos e FAS; a rede neural motora apresentou diferença entre os grupos na análise PPI: houve decréscimo da conectividade funcional entre a área motora suplementar (AMS) e as regiões do giro pré e pós-central à esquerda e porção opercular do giro frontal médio à direita nos pacientes em relação aos controles; porém, houve maior correlação da série temporal dos pacientes entre a AMS e a área sensitivomotora à esquerda. CONCLUSÃO: O desempenho neuropsicológico encontrado nesta amostra de vítimas de afogamento pode ser considerado normal ou com alterações leves, o que difere de estudos nessa população com diferentes graus de agressão hipóxia. As diferenças de atividade cerebral na rede associada à tarefa de memória - uma função frequentemente descrita como alterada em casos de afogamento mais severo - pode representar mecanismo de reorganização neural. A alteração do padrão de funcionamento da rede neural motora nestes pacientes corrobora as hipóteses baseadas na literatura de pacientes com agressão severa, com alta probabilidade de acometimento estrutural em núcleos da base. Os nossos resultados mostram que alterações na rede cerebral associada à função de memória e motora estão presentes mesmo sem evidente comprometimento estrutural ou neuropsicológico / hemodynamic response measured by functional magnetic resonance imaging (fMRI) on memory and motor tasks in a sample of drowning victims with loss of consciousness compared to a group of healthy individuals. MATERIAL AND METHODS: We studied 15 volunteers (six men; mean age: 23.7 years) enlisted in the group of patients, which were selected from a sample of 157 drowning victims, with the inclusion criteria grade 3 and 4 Scale Drowning (Szpilman D., 1997) and excluding those with structural brain lesions , history of neurological or psychiatric disorders. This group was compared to 18 healthy volunteers (five men; mean age: 25.3 years matched for years of education, age and sex (control group). Structural images for anatomical reference (T1 3D, 1mm isotropic voxels; FLAIR 2D, voxels 1.2x1.2x5mm) and functional imaging axial echo - planar gradient echo T2*- weighted (Blood Oxygenation Level Dependent ) with 3mm isotropic voxels were acquired in MR system of 3.0 Tesla using a 8 Ch head coil, the stimuli presented visually and synchronized with image acquisition (Zurc & Zurc , São Paulo - Brazil). The study was conducted using fMRI block design, with motor task (finger tapping) and memory (visual recognition - part of the International Consortium for Brain Mapping). Subjects\' performance in the fMRI tasks were recorded using a response box and visual observation of hand movement frequency. fMRI data were preprocessed for motion correction , spatial and temporal filter was applied and General Linear Model (GLM) was used for identification of brain areas associated with the tasks. Statistical thresholded maps (p < 0.05) representing group response to each task were corrected for multiple comparisons. ANOVA tests were performed to compare the group maps in the two tasks, with and without using covariates obtained from neuropsychological. Furthermore, we investigated the connectivity between regions of each neural network paradigm by analyzing psychophysiological interaction (PPI) and direct correlation analysis between classical regions of the motor and memory networks. RESULTS : The neuropsychological performance of the groups were similar in most tests, but patients (PG) showed significant differences with worse performance in and Digit and FAS tests, and a better performance in the recognition part of the BVMT test compared to controls (CG) (FAS: CG =40,0±8,6; PG =31,7±8,9; P=0,010/ Digits: CG =14,3±3,7; PG =12,3±2,1; P=0,050/ Recognition BVMT: CG =5,6±0,05; PG =6,0; P=0,005). Behavioral performance was similar in both groups on both fMRI tasks (mean accuracy: CG =70,2±11,3%; PG =73,0±10,1%; P=0,460 / RT: CG =1328,6±196,8ms; PG =1163,7±198,5ms; P=0,020 / frequency: CG =2,9±0,9Hz; PG =2,5±0,5Hz; P=0,108). In the memory task, controls showed greater activation compared to patients in the middle temporal gyrus and right cuneus, lingual and borders of the left intraparietal sulcus; this difference was modulated by performance on Digits, FAS and BVMT tests; we found no difference in the pattern of neural network on PPI analysis; there was, however, a higher correlation of the right frontoparietal network in the control group. In the motor task, patients showed greater activation than controls in the region of the putamen and left insula; this difference was modulated by performance on neuropsychological tests of Digits and FAS in the left hand task; the motor neural network differed between groups in PPI analysis: there was a decrease of functional connectivity between the supplementary motor area (SMA) and the regions of the left pre- and post-central gyrus and opercular portion of the right middle frontal gyrus in patients compared to controls; on the other hand, there was greater correlation between the time series of the AMS and the left sensorimotor area in patients. CONCLUSION: The neuropsychological performance differences found in this sample of drowning victims can be considered normal or mild abnormalities, which differ from studies using drowning population with varying degrees of hypoxia. Differences in brain activity in the network associated with memory task - a function often affected in more severe cases of drowning - may represent a neural reorganization mechanism. The changes in the motor neural network in these patients confirm the hypotheses based on the literature of patients with severe aggression, who have a high probability of structural involvement in the basal ganglia. Our results show that changes in brain network associated with memory function and motor are present even without apparent structural or neuropsychological impairment

Prever eventos ambientais, com base em memórias sobre regularidades passadas, é uma das funções fundamentais de sistemas nervosos complexos. Eventos ordenados serialmente ou sequências estruturadas de estímulos permitem extrair informação passível de descrição formal que define seu padrão serial. Esse padrão inclui informações temporais e espaciais que facultam prever os próximos eventos da sequência, possibilitando a preparação prévia do organismo para lidar com sua ocorrência. Não surpreende que animais, incluindo o ser humano, aprendam, de maneira relativamente rápida, sobre regras e estruturas de padrões sequenciais de estímulos. O uso de tarefas de tempo de reação serial (TRS) é recorrente em estudos envolvendo a formação de associações, antecipação, atenção, as bases da memória e aprendizagem de relações complexas. Resumidamente, voluntários devem responder a estímulos apresentados em sequências repetitivas ou aleatórias. Com o treino, há redução no tempo de reação a cada estímulo, refletindo a aprendizagem de relações percepto-motoras. Essa redução, porém, é maior na sequência repetitiva em relação à sequência aleatória, indicando um aprendizado também sobre a sequência repetitiva, mesmo quando o voluntário não a percebe (conscientemente) e seja incapaz de relatar sua existência. Trata-se, portanto, de uma aquisição (inicialmente) implícita. A complexidade de uma sequência de estímulos pode ser expressa quantitativamente por meio de uma ferramenta matemática proposta por Shannon (1948), a entropia informacional (EI), que considera, entre outras coisas, a probabilidade de ocorrência dos estímulos em diferentes níveis. No presente trabalho, avaliamos em que extensão o conceito de EI permite prever o desempenho de ratos na tarefa de TRS envolvendo sequências com diferentes níveis de complexidade. Ratos foram treinados a reagir (1) a uma sequência repetitiva de estímulos, cuja quantidade de EI no nível 1 (que relaciona os estímulos da sequência 2 a 2) era 2,75. Após atingirem um nível assintótico de desempenho, os animais foram expostos (2) a sequências variáveis de estímulos com a mesma quantidade de EI no nível 1, porém, com maior quantidade de EI no nível 2 (que relaciona os estímulos da sequência 3 a 3). Numa etapa posterior os animais foram expostos (3) a uma nova sequência repetitiva de estímulos, cuja quantidade de EI no nível 1 era 3,00; por fim, os animais foram submetidos (4) a sequências variáveis com a mesma quantidade de EI no nível 1em relação à sequência anterior, porém, com maior quantidade de EI no nível 2 . Os resultados mostraram que os ratos aprenderam sobre os padrões seriais e, mais interessante, que seu desempenho esteve fortemente correlacionado à quantidade de EI no nível 2. Em outras palavras, quanto maior a EI, pior o desempenho dos animais tanto em termos do tempo de reação como em termos da percentagem de respostas corretas. Portanto, o conceito de EI permite não apenas quantificar a complexidade de sequências empregadas em estudos envolvendo aprendizagem serial, mas também prever o desempenho dos animais. / Prediction of environmental events, relying on memories of past regularities, is one of the fundamental functions of complex nervous systems. Sequences of serially ordered stimuli allow extracting information that defines its serial pattern. These patterns allow prediction of the next item in a sequence of events, facultating previous preparation to deal with its occurrence. Not surprisingly, animals, including humans, can identify rules present in serial structures of stimuli. Serial reaction time tasks (SRTT) have been extensively used in studies involving association, anticipation, attention, and learning and memory. Typically, subjects have to react to stimuli presented either in random or in repetitive sequences. As training proceeds, reaction time to each stimulus decreases, reflecting acquisition of this perceptual-motor skill. However, reaction time reduction is greater for repetitive sequences relative to the random sequences, indicating acquisition about the repetitive structure of the sequence. In human beings, this may occur even when the subject in uncapable of reporting the existence of a sequence, indicating that the acquisition was (at least initially) implicit rather than explicit. The complexity of a sequence of stimuli, at different levels, may be quantifyed by means of a mathematical tool proposed by Shannon (1948), the information entropy (IE). In this study we evaluated to which extent IE can predict performance of rats in SRTT involving sequences of stimuli organized at different levels of complexity. Rats were trained to react (1) a repeated sequence of stimuli which IE at the level \"1\" (i.e., expressing to which extent a given item allow prediction of the next) was 2.75. After reaching an asymptotic level of performance, the animals were exposed (2) a variable sequence of stimuli with the same amount of IE in the level \"1\", but with more IE in the level \"2\" (i.e., expressing to which extent two given items allow prediction of the next). Later the animals were exposed to (3) a new repeated sequence of stimuli, which IE at the level \"1\" was 3.00. Finally, the animals were submitted to (4) a random sequence of stimuli with the same amount of IE at the level \"1\", i.e., 3.00, but with greater IE in level 2. Results showed that rats learned about the serial patterns and, more interestingly, their performance strongly correlated to the amount of IE at the level \"2 \", both in terms of reaction times and in terms of percentage of correct responses. Therefore, IE allows not only to quantify complexity of sequences in studies involving serial learning, but also to predict performance of the subjects.