Les cancers sont l’une des causes majeures de mortalité dans le monde. Les mécanismes en jeu dans la croissance tumorale sont qualitativement connus, mais on se sait pas à l’heure actuelle prédire précisément quel sera le développement d’une tumeur donnée, ni estimer de façon certaine le protocole thérapeutique optimal pour chaque patient. Il est entendu que la modélisation mathématique pourrait apporter des éléments de réponse à ces questions. Durant cette thèse on s'est alors intéressé à la construction de formalismes mathématiques pour décrire la croissance tumorale et l’action de traitement anti-cancéreux. En particulier, on s'est intéressé à la prise en compte des mécanismes aussi bien moléculaires que cellulaires et tissulaires, par la construction d’un modèle continu, multi-échelles, de croissance de tumeur solide et d’angiogenèse. A partir de ce modèle, nous a pu envisager de façon qualitative un protocole optimal de combinaison entre un anti-angiogénique et une chimiothérapie.Le modèle multi-échelles inclut une représentation mathématique des voies de signalisation du VEGF dont on détaille la construction.Dans une autre approche, on a considéré un modèle discret, cellule-centré, reproduisant le développement de sphéroïdes de cellules épithéliales mammaires telles qu’observées lorsque ces cellules sont cultivées in vitro. On a pu mettre en évidence les différents mécanismes cellulaires impliqués dans la morphogenèse de structures composées de cellules saines, et celles composées de cellules mutées.Ces contributions montrent l’intérêt du formalisme multi-échelles adopté pour intégrer les connaissances et données sous-jacentes à l’étude du traitement des tumeurs. / Cancer is one of the leading causes of death in Europe. The mechanisms involved in tumour growth are qualitatively known, but we are still unable to precisely predict how a given tumour will evolve, nor estimate with certainty the optimal therapeutic protocol for each patient.It is well understood that mathematical modelling could give part of the answer to these questions. That is why during this thesis we considered the building of mathematical formalisms to describe tumour growth and the action of anti-cancer treatments. In particular, we investigated the molecular to tissular mechanisms of cancer development and angiogenesis through the building of a continuous multi-scale model. We were able to reproduce the effect of anti- angiogenesis treatments on tumour growth, and qualitatively study an optimal therapeutic protocol of anti-angiogenic combined with cytotoxic drugs. This multi-scale model integrates a mathematical representation of the signalling pathways of VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). We detail the development of this model which is based solely on information available in the literature and dedicated databases. In another approach, we considered a discrete, cell-based model to reproduce the development of spheroid structures of mammary epithelial cells. This model considers the behaviour of these cells when observed while grown in vitro in an appropriate medium. We were able to highlight the different mechanisms involved in the morphogenesis of wild and mutated cells structures.This work shows the importance of the multi-scale formalism we used to integrate the knowledge and data related to the study of cancer treatment.

Ce mémoire de thèse à été réalisée dans le cadre d'une collaboration scientifique avec "La Manufacture Française des Pneumatiques Michelin". Il porte sur l'analyse mathématique et numérique de la convergence et de la stabilité de formulations mixtes ou hybrides de problèmes d'optimisation sous contrainte avec la méthode des multiplicateurs de Lagrange et dans le cadre de la méthode éléments finis étendus (XFEM). Tout d'abord, nous essayons de démontrer la stabilité de la discrétisation X-FEM pour le problème d'élasticité linéaire incompressible en statique. Le deuxième axe, qui représente le contenu principal de la thèse est dédié à l'étude de certaines méthodes de multiplicateur de Lagrange stabilisées. La particularité de ces méthodes est que la stabilité du multiplicateur est assurée par l'ajout de termes supplémentaires dans la formulation faible. Dans ce contexte, nous commençons par l'étude de la méthode de stabilisation de Barbosa-Hughes appliquée au problème de contact unilatéral sans frottement avec XFEM cut-off. Ensuite, nous construisons une nouvelle méthode basée sur des techniques de projections locales pour stabiliser un problème de Dirichlet dans le cadre de X-FEM et une approche de type domaine fictif. Nous faisons aussi une étude comparative entre la stabilisation avec la technique de projection locale et la stabilisation de Barbosa-Hughes. Enfin, nous appliquons cette nouvelle méthode de stabilisation aux problèmes de contact unilatéral en élastostatique avec frottement de Tresca dans le cadre de X-FEM. / This Ph.D. thesis was done in collaboration with "La Manufacture Française des Pneumatiques Michelin". It concerns the mathematical and numerical analysis of convergence and stability of mixed or hybrid formulation of constrained optimization problem with Lagrange multiplier method in the framework of the eXtended Finite Element Method (XFEM). First we try to prove the stability of the X-FEM discretization for incompressible elastostatic problem by ensured a LBB condition. The second axis, which present the main content of the thesis, is dedicated to the use of some stabilized Lagrange multiplier methods. The particularity of these stabilized methods is that the stability of the multiplier is provided by adding supplementary terms in the weak formulation. In this context, we study the Barbosa-Hughes stabilization technique applied to the frictionless unilateral contact problem with XFEM-cut-off. Then we present a new consistent method based on local projections for the stabilization of a Dirichlet condition in the framework of extended finite element method with a fictitious domain approach. Moreover we make comparative study between the local projection stabilization and the Barbosa-Hughes stabilization. Finally we use the local projection stabilization to approximate the two-dimensional linear elastostatics unilateral contact problem with Tresca frictional in the framework of the eXtended Finite Element Method X-FEM.

Les travaux présentés dans le cadre de cette thèse traitent de la modélisation mathématique de la croissance tumorale. La première partie de cette thèse traite de l’estimation des paramètres. Plus précisément, il s’agit de déterminer la vascularisation d’une tumeur à partir de sa dynamique. Pour cela, nous générons à partir d’un modèle d’équations aux dérivées partielles l’évolution en temps de la densité de cellules tumorales. Ensuite, nous résolvons des problèmes inverses afin de retrouver la densité de vascularisation correspondante. Nous montrons que la vascularisation estimée permet de prédire efficacement la croissance future de la tumeur. Dans un second temps, nous introduisons une classe de modèles pour la croissance de gliomes qui sont adaptés à la fois aux gliomes de bas grades et aux glioblastomes multiformes. Afin de tenir compte des spécificités des gliomes, le modèle prend en considération le caractère infiltrant de ce type de tumeur ainsi que l’hétérogénéité, l’anisotropie et la géométrie du cerveau. Nos modèles permettent d’étudier l’efficacité des traitements anti-angiogéniques et de la comparer à celle d’un traitement qui inhiberait la capacité d’invasion de gliomes. Les modèles ont été implémentés en 2D et en 3D dans des géométries réalistes obtenues grâce à un atlas. / This thesis deals with mathematical modeling of tumor growth. Firstly, we present a parameter estimation method. More precisely, it consists in recovering the position of the tumor blood vessel, starting from imaging. The first step is to design a particular vascularization, then we compute the tumor growth with this blood-vessel network by using a model based on partial differential equations and hence we try to recover the initial vascularization solving the inverse problem. We show that the estimated vasculature could be used to efficiently predict the future tumor growth. In the second part of this thesis, we introduce a class of models dedicated to glioma, adapted both to low grade and multiform glioblastoma. In order to take into account their specificities, we include mainly two effects in the model : on the one hand, the infiltrate behaviors of gliomas, and on the other hand, the impact of brain heterogeneity, of brain anisotropy and of brain geometry on the tumor growth. Our models allow us to evaluate the efficiency of anti-angiogenic drugs and to compare it with the effect of drugs inhibiting the invasion ability of glioma. The models have been implemented in 2D and 3D in actual geometry provided by an atlas.

La première contribution de cette thèse est l'étude de la modélisation ainsi que de la discrétisation des écoulements multiphasique en géométrie microfluidique. Nous proposons un nouveau schéma d'ordre deux de discrétisation basé sur les méthodes mixtes volumes finis/éléments finis pour le système de Stokes bi-fluides avec tension de surface.Nous présentons alors des comparaison de la précision de ce nouveau schéma avec la discrétisation MAC, en 2D et en 3D-axi. La seconde contribution est relative à l'étude de schémas numériques en temps pour les fluides viscoélastiques. Nous présentons les limites actuelles des modélisations dans ce domaine en étudiant le cas des écoulements de micelles géantes, polymères ayant la capacité de se réorganiser spatialement en fonction du taux de cisaillement. Nous montrons qu'une condition de stabilité liée au ratio de viscosité du polymère et du solvant en temps - très restrictive - existe. Un nouveau schéma est alors proposé pour contourner cette limitation et des études stabilité sont menés pour démontrer nos résultats. / The first contribution of this thesis is the analysis and discretization of multiphase flow in a microfluidic framework.We propose a new scheme wich is second order accurate, based on mixed finite volume / finite element method for the two phases Stokes system with surface tension.We then present the comparison of the accuracy of this new scheme with the MAC discretization in 2D and 3D axi.The second contribution is related to the study of numerical schemes in time for viscoelastic fluids.We present the current limitations in this area by studying the case of flows of wormlike micelles, polymers having the ability to reorganize themselves according to the shear rate.We show that a condition of stability related to the ratio of viscosity of the polymer and solvent in time - very restrictive - exists.A new scheme is then proposed to overcome this limitation and stability studies are conducted to demonstrate our results.

En basant l'analyse des modèles épidémiologiques sur leur représentation graphique plutôt que sur leurs équations différentielles, il est possible de mettre en évidence plusieurs concepts importants à l'aide des composantes d'un hypergraphe. On décrit une manière formelle de créer automatiquement un système d'équations différentielles à partir de ces composantes et on adapte ensuite la définition du produit cartésien pour les hypergraphes décrits, ce qui permet la fusion de modèles. À l'aide d'un algorithme qui ajoute automatiquement de nouvelles composantes à l'hypergraphe, il est possible d'isoler virtuellement certains individus, afin d'expliciter le calcul de nombres de reproduction. On montre ensuite que la forme des équations différentielles créées admettent une solution unique et que l'algorithme d'ajout aux hypergraphes est stable au niveau de la structure et de la dynamique des hypergraphes. On trouve que la méthode décrite pour le calcul des nombres de reproduction permet une meilleure prédiction de la croissance de l'épidémie que le calcul standard \(\mathcal{R}_t = \mathcal{R}_0 \cdot S / N\) et que le calcul de \(\mathcal{R}_0\) est très similaire aux résultats trouvés à l'aide de la matrice de prochaine génération, en plus d'être plus simple à mettre en place et d'offrir une justification plus robuste. On conclue ce mémoire en décrivant sommairement un processus d'apprentissage automatique des paramètres dans les modèles à compartiments, afin de permettre une calibration de modèles plus rapide. L'apprentissage machine peut être intégré en faisant appel à la librarie torchdiffeq, qui implémente les équations différentielles ordinaires neuronales en utilisant Pytorch. / By basing the analysis of epidemiological models on their graphical representation rather than on their differential equations, it is possible to highlight a few key concepts by using the components of a hypergraph. We give a formal way to automatically create a system of differential equations by using these components and we then adapt the definition of the cartesian product for the defined hypergraphs, which permits the merging of models. Using an algorithm which automatically adds new components to the graph, we can virtually isolate a few individuals to explicitly compute the reproduction numbers. We then show that the resulting differential equations allow for a unique solution and that the modification algorithm is stable for the structure and dynamics of the hypergraphs. We find that the described method for the computation of reproduction numbers gives a more accurate prediction of the growth of the epidemic than the standard computation \(\mathcal{R}_t = \mathcal{R}_0 \cdot S/N\) and that the computation of \(\mathcal{R}_0\) is very similar to the results found using the next generation matrix method, as well as being simpler to integrate into models and offering a more robust justification. We conclude this thesis with a brief outline of an automatic learning process for the parameters in compartmental models, which allows a faster calibration of epidemiological models. The implementation of machine learning can be done through the torchdiffeq library, which applies the theory of neural ordinary differential equations using Pytorch.

Ce mémoire étudie deux familles de fonctions orthogonales, soit les fonctions d'orbite de Weyl et les fonctions d'orbite de Hartley. Chacune de ces familles est associée à une algèbre de Lie simple et cette recherche se limite aux algèbres A₂, C₂ et G₂ de rang 2. Les fonctions d'orbite de Weyl ont été largement étudiées depuis des années en raison de leurs propriétés exceptionnelles. Nouvellement, elles ont été utilisées pour générer des polynômes de Chebyshev généralisés et calculer les fonctions génératrices de ces polynômes pour les algèbres de Lie simples de rang 2. Les fonctions d'orbite de Hartley, quant à elles, ont été récemment introduites par Hrivnák et Juránek et l'étude de ces dernières ne fait que débuter. L'objectif de ce mémoire est de définir des polynômes de Chebyshev généralisés associés aux fonctions de Hartley et de calculer les fonctions génératrices de ceux-ci pour les algèbres A₂, C₂ et G₂. Le premier chapitre introduit les systèmes de racines et le groupe de Weyl, original et affine, ainsi que leurs domaines fondamentaux, afin que le lecteur ait les notations et définitions pour comprendre les chapitres suivants. Le deuxième chapitre présente et étudie les fonctions de Weyl. Il définit également leurs polynômes de Chebyshev généralisés et se termine en présentant les différentes fonctions génératrices de ces polynômes pour les algèbres de Lie simples de rang 2. Finalement, le troisième chapitre contient les résultats originaux; il expose les fonctions de Hartley et certaines de leurs propriétés. Il définit les polynômes de Chebyshev généralisés de celles-ci et énonce également leurs relations d'orthogonalité discrète. Il conclut en calculant les fonctions génératrices de ces polynômes pour les algèbres A₂, C₂ et G₂. / This master's thesis studies two families of orthogonal functions, the Weyl orbit functions and the Hartley orbit functions. Each of these families is associated to a simple Lie algebra and the present work is limited to the algebras A₂, C₂ and G₂ of rank 2. Weyl orbit functions have been widely studied for years because of their exceptional properties. Recently, these properties have been used to generate generalized Chebyshev polynomials and to compute the generating functions of these polynomials for the simple Lie algebras of rank 2. Hartley orbit functions, on the other hand, were recently introduced by Hrivnák and Juránek and the study of the latter has only begun. The objective of this thesis is to define the generalized Chebyshev polynomials of Hartley orbit functions and to compute their generating functions for the algebras A₂, C₂ and G₂. The first chapter introduces root systems and the Weyl group, original and affine, and their fundamental domains, so that the reader has the notations and definitions at hand to read the following chapters. The second chapter introduces and studies Weyl orbit functions. It also defines their generalized Chebyshev polynomials and ends by presenting the different generating functions of these polynomials for simple Lie algebras of rank 2. Finally, the third chapter contains the original contribution; it presents the Hartley functions and some of their properties. It defines the generalized Chebyshev polynomials of these and also states their discrete orthogonality relations. It concludes by computing the generating functions of these polynomials for the algebras A₂, C₂ and G₂.

Gravitational lensing, a phenomenon in astronomy, occurs when the gravitational field of a massive object, such as a galaxy or a black hole, bends the path of light from a distant object behind it. This bending results in a distortion or magnification of the distant object's image, often seen as arcs or rings surrounding the foreground object. The Starlet wavelet transform offers a robust approach to representing galaxy images sparsely. This technique breaks down an image into wavelet coefficients at various scales and orientations, effectively capturing both large-scale structures and fine details. The Starlet wavelet transform offers a robust approach to representing galaxy images sparsely. This technique breaks down an image into wavelet coefficients at various scales and orientations, effectively capturing both large-scale structures and fine details. The horseshoe prior has emerged as a highly effective Bayesian technique for promoting sparsity and regularization in statistical modeling. It aggressively shrinks negligible values while preserving important features, making it particularly useful in situations where the reconstruction of an original image from limited noisy observations is inherently challenging. The main objective of this thesis is to apply sparse regularization techniques, particularly the horseshoe prior, to reconstruct the background source galaxy from gravitationally lensed images. By demonstrating the effectiveness of the horseshoe prior in this context, this thesis tackles the challenging inverse problem of reconstructing lensed galaxy images. Our proposed methodology involves applying the horseshoe prior to the wavelet coefficients of lensed galaxy images. By exploiting the sparsity of the wavelet representation and the noise-suppressing behavior of the horseshoe prior, we achieve well-regularized reconstructions that reduce noise and artifacts while preserving structural details. Experiments conducted on simulated lensed galaxy images demonstrate lower mean squared error and higher structural similarity with the horseshoe prior compared to alternative methods, validating its efficacy as an efficient sparse modeling technique. / Les lentilles gravitationnelles se produisent lorsque le champ gravitationnel d'un objet massif dévie la trajectoire de la lumière provenant d'un objet lointain, entraînant une distorsion ou une amplification de l'image de l'objet lointain. La transformation Starlet fournit une méthode robuste pour obtenir une représentation éparse des images de galaxies, capturant efficacement leurs caractéristiques essentielles avec un minimum de données. Cette représentation réduit les besoins de stockage et de calcul, et facilite des tâches telles que le débruitage, la compression et l'extraction de caractéristiques. La distribution a priori de fer à cheval est une technique bayésienne efficace pour promouvoir la sparsité et la régularisation dans la modélisation statistique. Elle réduit de manière agressive les valeurs négligeables tout en préservant les caractéristiques importantes, ce qui la rend particulièrement utile dans les situations où la reconstruction d'une image originale à partir d'observations bruitées est difficile. Étant donné la nature mal posée de la reconstruction des images de galaxies à partir de données bruitées, l'utilisation de la distribution a priori devient cruciale pour résoudre les ambiguïtés. Les techniques utilisant une distribution a priori favorisant la sparsité ont été efficaces pour relever des défis similaires dans divers domaines. L'objectif principal de cette thèse est d'appliquer des techniques de régularisation favorisant la sparsité, en particulier la distribution a priori de fer à cheval, pour reconstruire les galaxies d'arrière-plan à partir d'images de lentilles gravitationnelles. Notre méthodologie proposée consiste à appliquer la distribution a priori de fer à cheval aux coefficients d'ondelettes des images de galaxies lentillées. En exploitant la sparsité de la représentation en ondelettes et le comportement de suppression du bruit de la distribution a priori de fer à cheval, nous obtenons des reconstructions bien régularisées qui réduisent le bruit et les artefacts tout en préservant les détails structurels. Des expériences menées sur des images simulées de galaxies lentillées montrent une erreur quadratique moyenne inférieure et une similarité structurelle plus élevée avec la distribution a priori de fer à cheval par rapport à d'autres méthodes, validant son efficacité.

Les cellules sanguines jouent un rôle fondamental dans le bon fonctionnement du corps et sont régulées de manière à répondre à ses besoins immédiats. Malgré leurs fonctions distinctes, plusieurs études suggèrent que les processus de régulations des globules rouges et des plaquettes sanguines interagissent entre eux, notamment par l'intervention d'hormones. On s'intéresse ici aux interactions conceptuelles entre ces deux familles de cellules sanguines à l'aide d'un modèle de deux équations différentielles à délais couplées. L'analyse de la distribution des valeurs propres de l'équation caractéristique du modèle linéarisé permet de dresser un portrait de stabilité de l'équilibre du système dans un plan de paramètre approprié. On s'intéresse notamment aux possibilités de déstabilisation et de restabilisation par le couplage des deux équations. L'analyse des diagrammes de stabilité pour ces différents cas de figure permet de mettre en évidence des dynamiques intéressantes comme des alternances de stabilité par l'action des délais et différents types de bifurcations déstabilisatrices de l'équilibre. / Blood cells play a fundamental role in the proper functioning of the body and are regulated to respond to its immediate needs. Despite their distinct functions, several studies suggest that the regulatory processes of red blood cells and blood platelets interact with each other, notably through the intervention of hormones. We aim to study the conceptual interactions between these two families of blood cells using a coupled two-delay differential equation model. The analysis of the distribution of eigenvalues of the characteristic equation of the linearized model allows us to outline a stability portrait of the system in a suitable parameter plane. We are particularly interested in exploring the possibilities of destabilization and restabilization through the coupling of the two equations. The analysis of stability diagrams for these different scenarios highlights interesting dynamics such as stability switches due to the influence of delays and various types of destabilizing bifurcations of the equilibrium.

Le développement de nouveaux médicaments ou traitements contre le cancer requiert des années de travail préclinique avant de se rendre aux essais cliniques et ultimement le marché. Malheureusement, la grande majorité des composés ne réussiront pas cette transition et ne démontreront pas de bénéfices en essais cliniques. Dans le but de réduire l’attrition au long du processus de développement des médicaments, la modélisation mathématique est de plus en plus utilisée dans la recherche préclinique pour investiguer et optimiser les traitements pour améliorer les probabilités de succès de thérapies potentielles. Les modèles mécanistiques visent à incorporer les mécanismes d’action d’un médicament ainsi que les interactions physiologiques et cellulaires pour approfondir notre compréhension des systèmes et des effets thérapeutiques. La dissertation suivante traite de l’implémentation the modèles mécanistique hétérogènes dans des contextes précliniques pour la recherche contre le cancer. Le second chapitre discute du cancer des cellules granulosa ovarienne and du développement d’un modèle mathématique pour investiguer le potentiel d’une thérapie combinatoire qui inclut une chimiothérapie et une immunothérapie produisant une protéine en lien avec le facteur de nécrose tumorale (TRAIL) à l’aide d’un virus oncolytique (VO). Le modèle considère les cellules tumorales à travers les stades de la mitose, l’infection de ces cellules par le VO et la pression du système immunitaire inné sur la population de cellules tumorales. Le modèle incorpore aussi des modèles pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) pour TRAIL et le médicament chimio thérapeutique, composé activateur de procaspase-1 (PAC-1). Cela inclue un modèle PK mécanistique décrivant la liaison de TRAIL à son récepteur ainsi qu’un modèle pharmacocinétique à deux compartiments pour PAC-1 dans le but d’intégrer les deux concentrations dans une fonction d’effets combinés affectant la population de cellules cancéreuses. À travers les simulations, nous avons déterminé les doses minimales requises et le schéma posologique optimal pour PAC-1 pour minimiser la croissance tumorale. Nous avons aussi établi un scénario permettant d’éradiquer la tumeur à l’aide d’un VO possédant un taux d’infection plus grand qu’initialement testé. 4 Dans le chapitre 3, nous présentons différentes approches pour inclure la variabilité inter-individuelle dans des modèles mécanistiques et discutons de leur bénéfices et désavantages. Nous décrivons comment les modèles PK de population (PopPK) informent sur la moyenne des paramètres d’une cohorte, la variation provenant des covariables et comment cette variabilité dans les paramètres permet d’étudier différentes dynamiques à travers une population. Dans une cohorte, la variabilité peut être généré par des algorithmes en assurant que les patients virtuels générés possèdent des paramètres et des résultats réalistiques. Nous discutons aussi des cohortes in silico pouvant prédire un intervalle de résultats and de scénarios potentiels d’un traitement. Ces essais cliniques virtuels sont très utiles en pharmacologie quantitative de systèmes (QSP). Enfin, nous présentons une application d’un modèle PopPK utilisant 300 patients virtuels dans un modèle QSP pour la différentiation des cellules souches mammaires affectées par des doses d’estrogène. Nous investiguons l’effet de cette thérapie hormonale sur la différentiation cellulaire pour son application potentiel pour traiter le cancer du sein triple négatif (TNBC) puisque la prolactine a été proposée dans des modèles expérimentaux pour forcer la différentiation cellulaire des cellules cancéreuses. Notre modèle et les résultats obtenus servent de preuve de concept pour continuer la recherche des méthode pharmacologiques pour induire la différentiation des cellules souches permettant de réduire la sévérité et la plasticité des cellules cancéreuses. / Developing novel cancer drugs or therapies requires years of preclinical work before translation to clinical trials and ultimately the market. Unfortunately, an overwhelming majority of compounds will fail to make this transition and will show no benefit in trials. To reduce attrition along the drug development pipeline, mathematical modelling is increasingly used in preclinical work to investigate and optimize treatment scenarios, in the hope of improving the success rate of potential therapies. Mechanistic models aim to incorporate the mechanisms of actions of drugs and physiological/cellular interactions to provide a deeper understanding of the system and rationally investigate therapeutic effectiveness. This thesis focuses on the implementation of heterogeneous, mechanistic mathematical models in preclinical contexts in cancer drug development. The first chapter of this thesis provides an overview of mathematical oncology and the drug discovery pipeline by presenting different tumour growth models and the integration of therapeutic effect through pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) models. The second chapter of this thesis discusses granulosa cell tumour (GCT) of the ovary and the development of a mathematical model to investigate the potential of a combination therapy using a chemotherapy and an immunotherapy that produces tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) through an oncolytic virus (OV). The model considers tumour cells throughout the phases of the cell cycle, the infection of these cancer cells by the OV, and the innate-immune pressure from the body. It also incorporates detailed PK/PD models for TRAIL and the chemotherapeutic drug, procaspase activating compound-1 (PAC-1). This includes a mechanistic receptor binding PK model for TRAIL as well as a two-compartment PK model for PAC-1 to properly integrate the concentrations of both compounds in the combination effect function applied to the cancer cell populations. Through simulations and hypothesis testing, we determined the minimal doses and ideal dosing regimens for PAC-1 that best controlled tumour growth. We also established how to successfully eradicate the tumour under the assumption of a much higher infection rate of the OV. 6 In the third chapter, we present different approaches to include inter-individual variability into mechanistic mathematical models, each with their own benefits and challenges. We describe how population PKs (PopPK) inform on cohort averages and variability due to covariates, and how to use this heterogeneity to recover the dynamics of drug treatment in patient populations. Variability in cohorts can also be generated through algorithms ensuring that virtual patients have realistic parameters and outcomes. We also touch upon in silico trials that help to predict a range of outcomes and treatment scenarios. These in silico clinical trials are highly valuable in quantitative system pharmacology (QSP) due to their predictive nature. Lastly, we present an application of PopPK using 300 generated patients in a QSP model for mammary stem cell differentiation under treatment with estrogen (estradiol). We investigate the effect of hormone therapy on mammary cell differentiation due to its potential application in triple negative breast cancer (TNBC), as prolactin has been proposed in experimental models to induce differentiation in TNBC stem cells. Our model and results serve as proof of concept for the continued investigation into pharmacological means of inducing stem cell differentiation to reduce cancer plasticity and severity.

La modélisation mathématique de la dynamique des maladies auto-immunes contribue à la compréhension de leurs mécanismes, offrant ainsi une meilleure orientation pour les traite- ments. Dans ce contexte, ce mémoire fait l’analyse d’un système d’équations différentielles à délai distribué modélisant l’évolution du VIH dans un corps infecté, mettant en relation les cellules CD4-T non infectées, les cellules infectées, les particules de virus et la réponse immunitaire. Aavani [1] a étudié un tel modèle à délai discret, que nous généralisons et qui demande une méthode alternative d’analyse de stabilité des points fixes. Le comportement asymptotique des solutions est alors caractérisé entièrement par le délai, noté \(\tau \) , représentant le temps que prend une cellule infectée avant de produire des particules de virus. Nous démontrons que pour une valeur de \(\tau \) assez grande, soit au-dessus d’un certain seuil \(\tau_1 \), l’infection tend à s’éteindre puisque le point fixe sans maladie est asymptotiquement stable. Pour un délai en dessous de ce seuil, l’infection perdure : le point fixe sans maladie est instable. Dans ce cas, le point fixe aigu et le point fixe chronique s’échangent la stabilité asymptotique selon un autre seuil \(\tau_2 \). Des simulations numériques appuient finalement les conclusions obtenues analytiquement / The mathematical modeling of the dynamics of autoimmune diseases contributes to the understanding of their mechanisms, thus providing better guidance for treatments. In this context, this thesis analyzes a distributed delay differential equations system modeling the evolution of HIV in an infected body, describing the interactions between uninfected CD4-T cells, infected cells, virus particles and the immune response. Aavani [1] studied a similar but simpler model, incorporating a discrete delay, which we generalize using alternative methods for the investigation of stability of stationary solutions. The asymptotic behavior of the solutions is entirely characterized by the delay, denoted \(\tau \) , representing the time before an infected cell produces virus particles. It is shown that for a sufficiently large value of \(\tau \) , i.e. above a certain threshold \(\tau_1 \), the infection tends to die out since the disease-free steady-state is asymptotically stable. Then, for a delay below this threshold, the infection persists : the disease-free steady-state being unstable. In this case, the acute steady-state and the chronic stage exchange asymptotic stability according to another threshold \(\tau_2 \). Numerical simulations finally support the conclusions obtained analytically.