Didactic proposals on modelling in mathematics education mostly give priority to models which describe, explain as well as partially forecast and provide mathematical solutions to real situations. A view of the modelling concept of informatics, which also initiates rapidly generalised deliberations of models, can also make a contribution to the spectrum of models, which are treated in a meaningful sense in mathematics lessons so as to expand some interesting aspects. In this paper, this is illustrated by means of conceptual design models – and, here, especially of process models – using the example of elevator organisation in a multi-storey construction.

No description available.

Univ., Fak. für Wirtschaftswiss., Diss.--Magdeburg, 1999. / Literaturangaben.

Structurally well-defined graphene nanoribbons (GNRs) have emerged as highly promising materials for the next-generation nanoelectronics. The electronic properties of GNRs critically depend on their edge topologies. Here, we demonstrate the efficient synthesis of a curved GNR (cGNR) with a combined cove, zigzag, and armchair edge structure, through bottom-up synthesis. The curvature of the cGNR is elucidated by the corresponding model compounds tetrabenzo[a,cd,j,lm]perylene (1) and diphenanthrene-fused tetrabenzo[a,cd,j,lm]perylene (2), the structures of which are unambiguously confirmed by the X-ray single-crystal analysis. The resultant multi-edged cGNR exhibits a well-resolved absorption at the near-infrared (NIR) region with a maximum peak at 850 nm, corresponding to a narrow optical energy gap of ∼1.22 eV. Employing THz spectroscopy, we disclose a long scattering time of ∼60 fs, corresponding to a record intrinsic charge carrier mobility of ∼600 cm2 V–1 s–1 for photogenerated charge carriers in cGNR.

Die Chronisch Myeloische Leukämie (CML) ist eine maligne, hämatologische Erkrankung, welche auf der unregulierten Proliferation von leukämischen myeloischen Zellen im Knochenmark beruht. Die Folge ist eine Verdrängung der normalen Hämatopoese durch leukämische Zellen mit einem unbehandelt letalen Verlauf. Die Einführung einer spezifischen Therapie der CML durch Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) hat die Behandlung der CML maßgeblich beeinflusst und stellt aktuell die Standardtherapie für betroffene Patienten dar. Mehrere klinische Studien zeigten, dass bei einem Teil der Patienten mit gutem Therapieansprechen im Verlauf die Therapie beendet werden kann, ohne dass es dabei zu einem Rückfall der Patienten kommt. Eine sichere Identifikation dieser Patienten ist aktuell nicht möglich. Weiterhin sind die Mechanismen, welche einer therapiefreien Remission zugrunde liegen, nicht endgültig geklärt. Allerdings ergaben mehrere aktuelle Studien Hinweise auf eine immunologische Komponente, der in diesem Zusammenhang eine entscheidende Rolle zukommen könnte. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein auf gewöhnlichen Differentialgleichungen basierendes, mathematisches Modell der CML um eine immunologische Komponente erweitert, um eine bessere Beschreibung des Verhaltens von CML-Patienten unter TKI-Therapie und nach Beendigung dieser zu ermöglichen. Es wurde im Sinne eines konzeptionellen Modellierungsansatzes untersucht, welche Mechanismen dem Rezidivverhalten innerhalb eines solchen Modells zugrunde liegen und ob anhand des verwendeten Modells das Auftreten eines Rezidivs zuverlässig vorhergesagt werden kann. Grundlage dieser Arbeit stellen BCR-ABL Verlaufsmessungen von 21 CML-Patienten dar, welche mit einem TKI behandelt wurden und bei denen dieser im Rahmen einer klinischen Intervention abgesetzt wurde. Während die Anpassung eines mathematischen Modells ohne immunologische Komponente bereits eine gute Beschreibung des BCR-ABL/ABL Abfall unter Therapie ermöglichte, versagte dieses Modell bei der Beschreibung einer therapiefreien Remission. Nur durch die Erweiterung des Modells um eine individuelle immunologische Komponente konnte der BCR-ABL/ABL Verlauf während und nach Stopp der TKI-Therapie korrekt wiedergegeben werden. Dabei zeigte sich, dass zur Bestimmung der Modellparameter allerdings eine Einbeziehung der BCR-ABL Messwerte nach Absetzen der Therapie notwendig war. Deutliche Unterschiede der auf diese Weise ermittelten immunologischen Modellparameter zwischen Patienten mit und ohne Rezidiv signalisierten einen entscheidenden Einfluss der immunologischen Komponente auf das Rezidivverhalten. Die weitere Untersuchung der Attraktorlandschaften für das Rezidivverhalten zeigte, dass Patienten darüber hinaus anhand ihrer Immunantwort in drei verschiedene Klassen eingeteilt werden können: Einige Patienten zeigten eine insuffiziente Immunantwort (Klasse A) und somit nach Therapiestopp immer ein Rezidiv, da ihr Immunsystem nicht in der Lage ist, die erneute Proliferation residualer leukämischer Zellen nach Absetzen der Therapie zu verhindern. Im Gegensatz dazu zeigten einige Patienten eine suffiziente Immunantwort. Während Patienten mit einer suffizienten und starken Immunantwort (Klasse B) nur eine minimale Therapiedauer in den Simulationen zur Aufrechterhaltung einer Remission nach Therapiestopp benötigten, war die Verhinderung eines Rezidivs für Patienten mit einer suffizienten und schwachen Immunantwort (Klasse C) nur bei Erreichen eines optimalen Gleichgewicht zwischen der Zahl leukämischer Zellen und der Aktivität des Immunsystems möglich. Es konnte gezeigt werden, dass dies theoretisch durch eine individuelle, fein abgestimmte Anpassung von Therapiedauer und Therapieintensität erreicht werden kann. Da eine Bestimmung der Modellparameter nur unter Einbeziehung der BCR-ABL Messungen nach Stopp der TKI-Therapie möglich war, erlaubte dieses Vorgehen entsprechend keine Vorhersage des Rezidivverhaltens. Daher erfolgte die Simulation einer 12-monatigen TKI-Dosisreduktion für jeden Patienten mit einer anschließenden Betrachtung der BCR-ABL/ABL Verläufe während der Dosisreduktion. Eine Korrelation zwischen dem BCR-ABL/ABL Anstieg innerhalb dieses Zeitraums und dem klinischen Rezidivverhalten zeigte, dass die aus einer solchen Systemstörung resultierenden Veränderungen der BCR-ABL/ABL Verläufe die notwendigen Informationen zur Vorhersage des Rezidivverhaltens liefern könnten. Dabei sind diese Modellvorhersagen in qualitativer und quantitativer Übereinstimmung mit klinischen Daten der DESTINY-Studie (NCT01804985). Es konnte somit gezeigt werden, dass ein mathematisches Modell der CML durch Erweiterung um eine immunologische Kontrollkomponente in der Lage ist, den Krankheitsverlauf von CML Patienten während und nach Absetzen der TKI-Therapie korrekt zu beschreiben. Damit unterstützt diese Arbeit die Ergebnisse aktueller klinischer Studien, welche einer anti-leukämischen Immunantwort eine Bedeutung in der Aufrechterhaltung einer therapiefreien Remission zuschreiben. Da eine Vorhersage des individuellen Rezidivverhaltens allein anhand der BCR-ABL Messungen vor Therapieabsetzen nicht möglich war, unterstreicht diese Arbeit die Notwendigkeit weiterer Studien auf diesem Gebiet. Dabei legen die Ergebnisse diese Arbeit nahe, dass Studien mit klinischen Interventionen, wie z.B. einer temporären TKI-Dosisreduktion, die notwendigen Informationen für solche Vorhersagen enthalten könnten.:1. Einleitung und Zielstellung 1.1. Einleitung 1.2. Fragestellung und Zielsetzung dieser Arbeit 2. Medizinischer Hintergrund 2.1. Hämatopoese 2.2. Chronische Myeloische Leukämie 2.2.1. Epidemiologie 2.2.2. Ätiologie und Pathogenese 2.2.3. Klinik und Verlauf 2.2.4. Diagnostik 2.2.5. Therapie 2.2.6. Immunologische Einflussfaktoren auf das Rezidivverhalten 3. Systembiologischer Hintergrund 3.1. Statistische Modelle der TKI-Therapie 3.2. Mechanistische Modelle der TKI-Therapie 3.3. Modellierung von Therapie und Absetzverhalten 3.4. Modelle der CML mit einer immunologischen Komponente 4. Material und Methoden 4.1. Klinische Daten 4.1.1. Herkunft der klinischen Daten 4.1.2. Selektion geeigneter Patienten 4.2. Statistische Beschreibung 4.2.1. Bi-exponentielles Modell 4.2.2. Modellanpassung 4.2.3. Statistische Tests 4.3. Mechanistisches Modell 4.3.1. CML-Modell ohne immunologische Komponente 4.3.2. CML-Modell mit immunologischer Komponente (Immunmodell) 4.3.3. Allgemeines Vorgehen zur Modellanpassung 4.3.4. Berechnung der Anfangsbedingungen 4.3.5. Anpassungsstrategien 4.3.6. Sensitivitätsanalysen 4.3.7. Phasenportaits 4.3.8. Regressionsmodelle 4.3.9. Statistische Tests 5. Ergebnisse 5.1. Patientencharakteristika 5.2. Struktureller Vergleich der Patienten mit und ohne Rezidiv 5.3. CML-Modell ohne immunologische Komponente 5.3.1. Aufbau des Modells 5.3.2. Sensitivitätsanalyse 5.3.3. Anpassung an die klinischen Daten 5.4. CML-Modell mit immunologischer Komponente (Immunmodell) 5.4.1. Aufbau des Modells 5.4.2. Anpassung an die klinischen Daten 5.4.3. Klassifizierung der Patienten anhand ihrer Immunantwort 5.4.4. Sensitivitätsanalyse 5.4.5. Einfluss der Therapie auf das Rezidivverhalten 5.4.6. Informationsgewinn durch Simulation einer Dosisreduktion 6. Diskussion 6.1. Diskussion der initial formulierten Fragestellungen 6.2. Kritische Betrachtung der Herangehensweise 6.2.1. Patientenselektion 6.2.2. Modellierung der CMLII 6.3. Ausblick 6.3.1. Erweiterungsmöglichkeiten des verwendeten mathematischen Modells 6.3.2. Unterstützung des Designs klinischer Studien 7. Zusammenfassung 8. Summary A. Anhang A.1. Berechnung des Immunfensters A.2. Berechnung der Attraktoren A.2.1. Heilungs-Attraktor A.2.2. Remissions- und Rezidiv-Attraktor A.3. Abbildungen und Tabellen Literaturverzeichnis / Chronic Myeloid Leukemia (CML) is a hematological cancer characterized by the unregulated proliferation of immature myeloid cells in the bone marrow. This leads to a displacement of the normal hematopoiesis with a lethal course if untreated. The introduction of Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs) as a specific therapy has significantly influenced the CML treatment and represents the current first line treatment option for affected patients. Several clinical trials confirmed that TKI treatment can be stopped for some well responding patients without the occurrence of a relapse. It is not yet possible to prospectively identify those patients. Also, the mechanisms leading to a relapse or a treatment-free remission still remain unclear. However, recent clinical trials suggest that an immunological component plays an important role in the long-term disease control. Aim of this work was the expansion of a mathematical CML model by an anti-leukemic immune component to improve the description of the disease behavior of CML patients while treated with TKI and after stopping treatment. A mathematical proof of concept analysis of the model mechanisms leading to relapse or treatment-free remission was performed. Also, it was examined whether such a model can reliably predict the occurrence of a relapse. The BCR-ABL time courses of 21 TKI-treated CML patients, for whom TKI-therapy had been stopped as a clinical intervention, were used in this work. While the adaption of a simplified ODE-model without the immune component could describe the BCR-ABL/ABL decrease during therapy, the model failed to describe a treatment-free remission. Only by expanding the model with an individual immune component, it was possible to correctly reproduce the BCR-ABL/ABL time courses during TKI-treatment and after treatment cessation. Also, an estimation of the individual parameters was only possible by fitting the model to the complete BCR-ABL/ABL time course (including measurements after treatment cessation). Significant differences of the immune parameters determined in this way between relapsing and non-relapsing patients signaled an important influence of the immune component on the relapse behavior. A detailed mathematical analysis of the identified relapse behavior attractor landscapes also suggested that the available patients can be grouped in three general classes (A–C) corresponding to their individual immune response. Certain patients presented an insufficient immune response (class A) and thus, consistently relapsed after stopping treatment as they were unable to prevent a renewed proliferation of residual leukemic cells after treatment cessation. In contrast, some patients showed a sufficient immune response. While patients with a sufficient and strong immune response (class B) required only a minimal treatment duration in the simulations to retain a remission after stopping treatment, the prevention of a relapse for patients with a sufficient and weak immune response (class C) was only possible if an optimal balance between leukemia abundance and immunological activation was achieved before treatment cessation. It could be shown that this balance can theoretically be achieved by an individual titrated and narrowly adapted treatment duration and intensity. Since estimations of the model parameters could only be obtained if the complete data (including post-cessation measurements) were available, it was not possible to predict the individual relapse behavior. Therefore, a 12-months TKI dose reduction simulation was performed for each patient and the resulting BCR-ABL/ABL changes within this period were analyzed. A correlation between the BCR-ABL/ABL increase and the clinical relapse behavior suggested that the BCR-ABL/ABL changes from such system perturbation yields the required information for predictions of the relapse behavior. These simulation results are in qualitative and quantitative agreement with clinical data of the DESTINY trial (NCT01804985). It could be shown that a mathematical CML model is capable of describing the treatment response and relapse behavior of CML patients by incorporation of an immunological control component. Thus, this work supports the results of recent clinical trials which suggest an important role of immune cells for the maintenance of a treatment-free remission. Since a prediction of the individual relapse behavior cannot be obtained from BCR-ABL measurements before stopping treatment, this work highlights the need for further research in this clinical field. Moreover, the results of this work suggest that clinical trials with treatment interventions like a TKI-dose reduction could provide the information required for those predictions.:1. Einleitung und Zielstellung 1.1. Einleitung 1.2. Fragestellung und Zielsetzung dieser Arbeit 2. Medizinischer Hintergrund 2.1. Hämatopoese 2.2. Chronische Myeloische Leukämie 2.2.1. Epidemiologie 2.2.2. Ätiologie und Pathogenese 2.2.3. Klinik und Verlauf 2.2.4. Diagnostik 2.2.5. Therapie 2.2.6. Immunologische Einflussfaktoren auf das Rezidivverhalten 3. Systembiologischer Hintergrund 3.1. Statistische Modelle der TKI-Therapie 3.2. Mechanistische Modelle der TKI-Therapie 3.3. Modellierung von Therapie und Absetzverhalten 3.4. Modelle der CML mit einer immunologischen Komponente 4. Material und Methoden 4.1. Klinische Daten 4.1.1. Herkunft der klinischen Daten 4.1.2. Selektion geeigneter Patienten 4.2. Statistische Beschreibung 4.2.1. Bi-exponentielles Modell 4.2.2. Modellanpassung 4.2.3. Statistische Tests 4.3. Mechanistisches Modell 4.3.1. CML-Modell ohne immunologische Komponente 4.3.2. CML-Modell mit immunologischer Komponente (Immunmodell) 4.3.3. Allgemeines Vorgehen zur Modellanpassung 4.3.4. Berechnung der Anfangsbedingungen 4.3.5. Anpassungsstrategien 4.3.6. Sensitivitätsanalysen 4.3.7. Phasenportaits 4.3.8. Regressionsmodelle 4.3.9. Statistische Tests 5. Ergebnisse 5.1. Patientencharakteristika 5.2. Struktureller Vergleich der Patienten mit und ohne Rezidiv 5.3. CML-Modell ohne immunologische Komponente 5.3.1. Aufbau des Modells 5.3.2. Sensitivitätsanalyse 5.3.3. Anpassung an die klinischen Daten 5.4. CML-Modell mit immunologischer Komponente (Immunmodell) 5.4.1. Aufbau des Modells 5.4.2. Anpassung an die klinischen Daten 5.4.3. Klassifizierung der Patienten anhand ihrer Immunantwort 5.4.4. Sensitivitätsanalyse 5.4.5. Einfluss der Therapie auf das Rezidivverhalten 5.4.6. Informationsgewinn durch Simulation einer Dosisreduktion 6. Diskussion 6.1. Diskussion der initial formulierten Fragestellungen 6.2. Kritische Betrachtung der Herangehensweise 6.2.1. Patientenselektion 6.2.2. Modellierung der CMLII 6.3. Ausblick 6.3.1. Erweiterungsmöglichkeiten des verwendeten mathematischen Modells 6.3.2. Unterstützung des Designs klinischer Studien 7. Zusammenfassung 8. Summary A. Anhang A.1. Berechnung des Immunfensters A.2. Berechnung der Attraktoren A.2.1. Heilungs-Attraktor A.2.2. Remissions- und Rezidiv-Attraktor A.3. Abbildungen und Tabellen Literaturverzeichnis

Die Signalwege des transformierenden Wachstumsfaktors β (TGF-β) spielen eine entscheidende Rolle bei der Zellproliferation, -migration und -apoptose durch die Aktivierung von Smad-Proteinen. Untersuchungen haben gezeigt, dass die biologischen Wirkungen des TGF-β-Signalwegs stark vom Zellkontext abhängen. In dieser Arbeit ging es darum zu verstehen, wie TGF-β-Signale Zielgene unterschiedlich regulieren können, wie unterschiedliche Dynamiken der Genexpression durch TGF-β-Signale induziert werden und auf welche Weise Smad-Proteine zu unterschiedlichen Expressionsmustern von TGF- β-Zielgenen beitragen. Der Fokus dieser Studie liegt auf den transkriptionsregulatorischen Effekten des Nodal / Activin-Liganden, der zur TGF-β-Superfamilie gehört und ein wichtiger Faktor in der frühen embryonalen Entwicklung ist. Um diese Effekte zu analysieren, habe ich kinetische Modelle entwickelt und mit den Zeitverlaufsdaten von RNA-Polymerase II (Pol II) und Smad2-Chromatin-Bindungsprofilen für die Zielgene kalibriert. Unter Verwendung des Akaike-Informationskriteriums (AIC) zur Bewertung verschiedener kinetischer Modelle stellten wir fest, dass der Nodal / Activin-Signalweg Zielgene über verschiedene Mechanismen reguliert. Im Nodal / Activin-Smad2-Signalweg spielt Smad2 für verschiedene Zielgene unterschiedliche regulatorische Rollen. Wir zeigen, wie Smad2 daran beteiligt ist, die Transkriptions- oder Abbaurate jedes Zielgens separat zu regulieren. Darüber hinaus werden eine Reihe von Merkmalen, die die Transkriptionsdynamik von Zielgenen vorhersagen können, durch logistische Regression ausgewählt. Der hier vorgestellte Ansatz liefert quantitative Beziehungen zwischen der Dynamik des Transkriptionsfaktors und den Transkriptionsantworten. Diese Arbeit bietet auch einen allgemeinen mathematischen Rahmen für die Untersuchung der Transkriptionsregulation anderer Signalwege. / Transforming growth factor-β (TGF-β) signaling pathways play a crucial role in cell proliferation, migration, and apoptosis through the activation of Smad proteins. Research has shown that the biological effects of TGF-β signaling pathway are highly cellular-context-dependent. In this thesis work, I aimed at understanding how TGF-β signaling can regulate target genes differently, how different dynamics of gene expressions are induced by TGF-β signal, and what is the role of Smad proteins in differing the profiles of target gene expression. In this study, I focused on the transcriptional responses to the Nodal/Activin ligand, which is a member of the TGF-β superfamily and a key regulator of early embryonic development. Kinetic models were developed and calibrated with the time course data of RNA polymerase II (Pol II) and Smad2 chromatin binding profiles for the target genes. Using the Akaike information criterion (AIC) to evaluate different kinetic models, we discovered that Nodal/Activin signaling regulates target genes via different mechanisms. In the Nodal/Activin-Smad2 signaling pathway, Smad2 plays different regulatory roles on different target genes. We show how Smad2 participates in regulating the transcription or degradation rate of each target gene separately. Moreover, a series of features that can predict the transcription dynamics of target genes are selected by logistic regression. The approach we present here provides quantitative relationships between transcription factor dynamics and transcriptional responses. This work also provides a general computational framework for studying the transcription regulations of other signaling pathways.

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Gegenstand der Arbeit ist das Leben sowie das Werk des ersten russischen mathematischen Ökonomen Vladimir Karpovic Dmitriev (1868-1913). Es werden alle bekannten Schriften Dmitrievs vorgestellt und eine Einführung und Interpretation seines wirtschaftstheoretischen Hauptwerkes, den „Ökonomischen Essays“ (1898/1902), angeboten. Daneben erfolgt eine Beschreibung seiner Stellung innerhalb der russischen Nationalökonomie sowie eine Würdigung im Kontext der westlichen Volkswirtschaftslehre. Dabei werden die bis dato zu Dmitriev gewonnenen Erkenntnisse integriert, vertieft und kritisch hinterfragt. Auskünfte zur russischen Geschichte sowie die Erläuterung landestypischer Begriffe erleichtern das Verständnis der Dmitriev’schen Positionen. Es zeigt sich, dass Dmitriev allen gesundheitlichen und materiellen Widrigkeiten zum Trotz eine beachtliche wissenschaftliche Leistung vollbrachte: Er gelangte zu Erkenntnissen, die seiner Zeit um Jahrzehnte voraus waren und deren Relevanz bis in die Gegenwart reicht. Nicht nur trug er zu einem verbesserten Verständnis der klassischen Theorie bei und nahm damit einige Elemente der Forschung in den 1950/60er Jahren vorweg, Pionierleistungen erbrachte er ebenfalls für die Input-Output-Analyse sowie auf dem Gebiet der unvollkommenen Konkurrenz.

Gegenstand der Arbeit ist das Leben sowie das Werk des ersten russischen mathematischen Ökonomen Vladimir Karpovic Dmitriev (1868-1913). Es werden alle bekannten Schriften Dmitrievs vorgestellt und eine Einführung und Interpretation seines wirtschaftstheoretischen Hauptwerkes, den Ökonomischen Essays (1898/1902), angeboten. Daneben erfolgt eine Beschreibung seiner Stellung innerhalb der russischen Nationalökonomie sowie eine Würdigung im Kontext der westlichen Volkswirtschaftslehre. Dabei werden die bis dato zu Dmitriev gewonnenen Erkenntnisse integriert, vertieft und kritisch hinterfragt. Auskünfte zur russischen Geschichte sowie die Erläuterung landestypischer Begriffe erleichtern das Verständnis der Dmitrievschen Positionen. Es zeigt sich, dass Dmitriev allen gesundheitlichen und materiellen Widrigkeiten zum Trotz eine beachtliche wissenschaftliche Leistung vollbrachte: Er gelangte zu Erkenntnissen, die seiner Zeit um Jahrzehnte voraus waren und deren Relevanz bis in die Gegenwart reicht. Nicht nur trug er zu einem verbesserten Verständnis der klassischen Theorie bei und nahm damit einige Elemente der Forschung in den 1950/60er Jahren vorweg, Pionierleistungen erbrachte er ebenfalls für die Input-Output-Analyse sowie auf dem Gebiet der unvollkommenen Konkurrenz. (Version bis auf persönliche Daten identisch mit Vorgängerversion, siehe Dokumente und Dateien.)

Inhalt der Dissertation ist der Einfluß, den die von Alfred Tarski formulierte mathematische Logik auf die Entstehung der drei Computerkonzepte des Konrad Zuse hatte.