Cette thèse prend pour point de départ la valorisation croissante de la nouveauté qui s’impose au cours de la modernité, et se radicalise au XXe siècle. Nous faisons le constat que l’omniprésence de cette notion à la fois puissante et familière soulève les questions du sens et de la valeur de la nouveauté, au-Delà même de son appropriation moderne. Du point de vue du sens, la question est de savoir comment traiter l’irréductible polysémie de la nouveauté. Nous montrons d’abord que, sous ses diverses modalités, la nouveauté se distingue non seulement par la différence avec le passé mise de l’avant par le discours moderniste, mais plus encore par sa dimension de commencement, que nous analysons comme introduction de puissance et ouverture d’avenir. Cela constitue le critère premier de toute nouveauté, et ce qui en fait un enjeu humain fondamental. La nouveauté est au cœur de notre expérience du temps, de la manière dont nous vivons notre finitude et particulièrement notre mortalité. Cependant, cela ne fait pas de la nouveauté une valeur à proprement parler. Ce lien doit être interrogé à travers la pluralité des temps et des activités humaines. Nous considérons donc ensuite comment se décline la nouveauté, concrètement, au sein de l’existence humaine. Ce deuxième volet est développé à travers un dialogue avec la pensée de Hannah Arendt. Par sa conception de l’homme comme être de naissance et d’innovation, et par l’articulation des multiples temporalités corrélatives de l’activité humaine, Arendt nous permet de poser les bases d’une articulation différentielle et raisonnée de la polysémie de la nouveauté, en lien avec les conditions de natalité et de mortalité. La question de la valeur de la nouveauté se pose alors en fonction du contexte et de la réalité où elle s’inscrit. Il apparaît que plus on s’approche de la dimension de la liberté humaine, plus se radicalise la nouveauté, en même temps que le jugement de valeur devient plus problématique, et se présente comme une tâche et une exigence pour le jugement. / This dissertation stems from the growing importance of the new throughout modernity, and its radicalization during the 20th century. The overwhelming presence of a notion so potent and yet so familiar raises the questions of the definition and of the value of novelty itself, beyond its modern appropriation. The problem with establishing its meaning lies in the polysemous nature of the notion. We show that novelty, in its multiple modalities, distinguishes itself not only as different from the past, something modernist discourses consistently insist upon, but more importantly, as a beginning. We understand this feature as a gain of power and an opening into the future. We also show that this constitutes the prime criteria for any novelty, and makes it a fundamental human issue. Novelty is at the core of how we experience time, our finitude and particularly our mortality. It does not follow, however, that novelty is a value or has value in itself. This must be examined through a study of the plurality of human temporalities and activities. Thus we also examine how novelty concretely manifests itself in human existence. This part of the dissertation is developed through a dialog with the thought of Hannah Arendt. Her conception of man as a being of birth and innovation, and her articulation of the multiple temporalities pertaining to human activity allows us to establish a differential and reasoned approach to the multiple meanings of novelty, in relation with the conditions of natality and mortality. The question of the value of novelty thus arises in relation to the context and reality in which it appears. As we get closer to the issue of human freedom, the more radical novelty gets, and the more the question of its value appears as a problem and as a task with which our judgment must deal.

Crassostrea gigas est l’espèce d’huître la plus cultivée au monde. Depuis 2008, des évènements de mortalité massive touchent les huîtres âgées de moins d’un an en Europe et en Océanie et ont été associés à l’émergence d’un nouveau variant de l’Ostréid herpèsvirus type 1, OsHV-1 μvar. Les huîtres sont naturellement présentes dans les écosystèmes estuariens et côtiers, caractérisés par des fluctuations de salinité et de pH. Dans le cadre de ce travail, l’effet de la salinité (10, 15, 25, 35‰) et du pH (7.8, 8.1) sur la réponse de l’huître à une infection par OsHV-1 a été étudié. La survie d’huîtres acclimatées à une salinité de 10‰ préalablement à l’exposition à une source infectieuse est de 95% et s’explique par une diminution de l’infectiosité d’OsHV-1. En revanche, la survie d’huîtres non-acclimatées simultanément soumises à un choc de salinité à 10‰ et exposées à une source infectieuse n’est que de 23%, ce qui reflète un affaiblissement physiologique. La survie (S) des huîtres aux autres salinités est classée de la manière suivante : S15‰ > S35‰ > S25‰ et selon le pH comme suit : SpH 7.8 < SpH 8.1. Dans les deux études ces contrastes de survie ne sont pas expliqués par un différentiel d’infectiosité du virus mais par celui de la réponse métabolique de l’hôte. Le métabolisme des sucres et l’activité antioxydante d’huîtres acclimatées à 25 et 35‰ sont supérieurs à celui d’huîtres à 10-15‰ et pourraient expliquer leur moindre survie. La plus faible activité antioxydante observée chez des huîtres maintenues à pH 7.8 suggère une production réduite d’espèces réactives de l’oxygène et le maintien d’une production basale d’espèces réactives de l’azote malgré l’infection, ce qui aurait pu réduire la capacité de défense des huîtres face au virus et expliquer leur moindre survie en comparaison à ce qui est observé à pH 8.1. / Crassostrea gigas is the most cultivated oyster species around the world. Since 2008, mass mortality events have been affecting oysters aged less than one year old in Europe, and Oceania and have been associated with a new variant of the ostreid herpesvirus type 1, OsHV-1 μvar. Oysters live in estuaries and bays where they are exposed to fluctuations of salinity and pH. In the present work, the effect of salinity (10, 15, 25, 35 ‰) and pH (7.8, 8.1) on the response of oysters to infection by OsHV-1 was investigated. The survival of oysters acclimated to 10 ‰ prior to be exposed to a source of infection is 95% and is explained by a reduction of OsHV-1infectivity. In contrast, the survival of non-acclimated oysters simultaneously submitted to a salinity stress at 10 ‰ and exposed to a source of infectious is only 23%, likely reflecting physiological impairment. The survival (S) of oysters in other salinity treatment is ranked as follow: S15‰ > S35‰ > S25‰ and according to pH as follows: SpH 7.8 < SpH 8.1. In both studies these contrasts of survival are not explained by differences in OsHV-1 infectivity but in host metabolic response. The carbohydrate metabolism and antioxidant activity of oysters acclimated to 25 and 35‰ is higher than in oysters at 10-15 ‰ and could explain the lower survival. Lower antioxidant activity is observed in oysters maintained at pH 7.8 likely reflecting a reduced production of reactive oxygen species and the maintenance of a basal production of nitrogen reactive species despite infection. This might impair the defense ability of oysters to OsHV-1 explaining the reduced survival at pH 7.8 in comparison to what observed at pH 8.1.

L'existence des inégalités sociale de santé (ISS) est solidement établie en France. La mortalité infantile et néonatale sont reconnues comme des indicateurs de l'état de santé d'une population. En dépit de nombreux facteurs de risques déjà identifiés, une part des ISS demeurent inexpliquées ; les nuisances environnementales sont suspectées. L'objectif de la thèse est d'analyser par une approche spatio-temporelle la contribution de l'exposition au dioxyde d'azote aux inégalités sociales de mortalité infantile et néonatale en France 2000-2009. L'étude est épidémiologique de type écologique dans les agglomérations de Lille, Paris, Lyon, et Marseille. L'unité géographique est l'IRIS. Les cas recueillis dans les mairies ont été géocodés en utilisant l'adresse de résidence des parents. Les données socioéconomiques estimées à partir des recensements de 1999, 2006 ont été utilisées dans un indice composite définissant la défaveur socioéconomique globale. Les concentrations moyennes de dioxyde d'azote ont été modélisées par les réseaux de surveillance de la qualité de l'air. Des modèles statistiques additifs généralisés ont permis de prendre en compte l'autocorrélation spatiale et de générer des cartes à l'aide de lissage sur la longitude et la latitude tout en ajustant sur les variables d'intérêt. A l'aide d'une approche innovante, les résultats ont démontré l'existence de zones d'inégalités socio-spatiales, environnementale ou le cumul d'inégalités de mortalité infantile et néonatale. Ces résultats sont ville-spécifique, ils varient selon la période d'étude et l'évènement sanitaire étudié démontrant ainsi la difficulté de généraliser ces observations à l'échelle nationale / In France, existence of social health inequalities (SHI) has well established. Infant and neonatal mortality are recognized as indicators of the health status of a population. In spite of numerous risk factors already identified, a part of these inequalities remain unexplained, environmental nuisances are suspected. The thesis objectives were to analyze by a spatial and temporal approach, the contribution of exposure to nitrogen dioxide to social inequalities in infant and neonatal mortality in France between 2000 and 2009. We conducted an ecological type epidemiological study using the French census block as the geographical unit in the metropolitan areas of Lille, Paris, Lyon, and Marseille. All cases collected in the cities hall were geocoded using address of parent's residence. Socioeconomic data estimated from the 1999, 2006 national census were used in a composite index which encompasses multiple dimensions to analyze global deprivation. Average nitrogen dioxide concentrations were modeled by the air quality monitoring networks. Generalized additive models allowed to take into account spatial autocorrelation and generate maps using smoothing on longitude and latitude while adjusting for covariates of interest. Using an innovative approach, results highlight the existence of socio-spatial, environmental or cumulate inequalities in infant and neonatal mortality. These results are city-specific, they vary according to the period and the health event demonstrating the difficulty to generalize these observations at the national level

La Neurofibromatose 1 (NF1) est une maladie autosomique dominante dont l’évolutivité est inconnue. En effet, ni le type de mutation du gène, la gravité d’éventuels cas familiaux, ni une première complication ne permettent de prédire le pronostic de la maladie. L’objectif général de ce travail de thèse était de cibler les malades les plus à risque de morbi-mortalité au cours de la NF1. Méthode. Les différents travaux se sont appuyés sur les données phénotypiques de patients NF1 suivis dans le Réseau NF-France labellisé par le ministère de la Santé. Il s’agit d’une filière nationale monothématique ayant pour mission la prise en charge des malades atteints de NF1. Une cohorte d’environ 2500 malades est actuellement suivie dans ce réseau. Résultats. La mortalité des patients NF1 a tout d’abord été comparée à celle de la population générale française par l’estimation du rapport de mortalité standardisée (SMR). Entre 1980 et 2006, 1 895 patients NF1 ont été rétrospectivement inclus dans la cohorte. Un excès de mortalité était observé chez les [10-20[ ans (SMR=5.2, IC95% : 2.6 – 9.3, p<10-4) et les [20-40[ ans (SMR=4.1, IC95% : 2.8 – 5.8, p<10-4). Les principales causes de décès étaient la transformation de neurofibromes internes en tumeurs malignes des gaines nerveuses (TMGN). Une étude cas témoins portant sur 208 patients NF1 a permis d’expliquer le risque de mortalité accru chez les patients présentant des neurofibromes sous cutanés (SC-NF) en confirmant en IRM la présence chez ces patients de neurofibromes internes à fort risque de transformation en TMGN (OR=4.3, IC95% : 2.2 – 8.2). Cet effet était d’autant plus marqué que le nombre de SC-NF était important et notamment au-delà d’un seuil de 10 (OR=82, IC95% : 10.4 – 647.9) et que les neurofibromes internes étaient diffus (OR=14.7, IC95% : 3.8 – 57.3) et de taille ≥ 3 cm (OR=6.3, IC95% : 2.3 – 17.4). Les patients présentant des SC-NF représentent 20 à 30% de la population NF1. Afin d’identifier les patients à risque de développer une TMGN, nous avons élaboré un score prédictif de la présence des neurofibromes internes à partir des caractéristiques phénotypiques des patients. La présence de SC-NF (OR=4.7, IC95% : 2.1 – 10.5), l’absence de neurofibromes cutanés (OR=2.6, IC95% : 0.9 – 7.5), un âge inférieur ou égal à 30 ans (OR=3.1, IC95% : 1.4 – 6.8) et moins de 6 tâches café au lait (OR=2, IC95% : 0.9 – 4.6) étaient les variables qui constituaient le NF1Score. Le NF1Score = 10*(âge ≤ 30 ans) + 10*(absence de neurofibromes cutanés) + 5*(moins de 6 tâches café-au-lait) + 15*(plus de 2 neurofibrome sous cutanés) avait une excellente adéquation (test C de Hosmer-Lemeshow=4,53 avec 7ddl, p>0,50) et une capacité discriminante satisfaisante (aire sous la courbe ROC non paramétrique = 0,75 [0,68-0,82]). Enfin, l’expression phénotypique variant au cours du temps chez un même patient nous avons réalisé une étude spécifique chez l’enfant. Ainsi, l’âge (OR=1.1, IC95% : 1.0 – 1.2), la présence de xanthogranulomes (OR=4.5, IC95% : 0.9 – 21.7), celle de neurofibromes sous cutanés et plexiformes (OR=5.0, IC95% : 1.8 – 13.6) étaient indépendamment associés à celle des neurofibromes internes chez l’enfant NF1 de moins de 17 ans. Dans cette dernière étude, les neurofibromes internes se développaient de façon exponentielle pendant l’adolescence et plus précocement chez les femmes en accord avec les données de la littérature. Conclusion. La période à risque de développer des neurofibromes internes semblent donc sesituer entre l’adolescence et l’âge de 30 ans. Les recommandations de suivi pourraient prendre en compte le phénotype à risque, mais également la période de survenue de ces complications en réévaluant l’intérêt dans ce contexte d’investigations complémentaires / Neurofibromatosis-1 (NF1) is a common autosomal dominant condition which is a source of various multisystemic manifestations related either to the accumulation of neurofibromas or to specific developmental abnormalities. There are no obvious factors that predict disease progression. Thus, the aim of our project was to characterize the phenotype of NF1 patients with a severe prognosis. Patients were identified among adults with NF-1 followed up in the Réseau NF-France. The Réseau NF-France is a French medical network devoted to neurofibromatosis 1. It has elaborated recommendations for the management of the disease and recommended a coordinated follow-up in specialized multidisciplinary centres. About 2 500 patients were enrolled. We first evaluated the mortality in a large retrospective cohort of NF1 patients. The standardized mortality ratio (SMR) with its 95% confidence interval (CI) was calculated as the ratio of observed over expected numbers of deaths. Between 1980 and 2006, 1895 NF1 patients were seen. The excess mortality occurred among patients aged 10 to 20 years (SMR=5.2; CI, 2.6-9.3; P<10-4) and 20 to 40 years (SMR, 4.1; 2.8-5.8; P<10-4). The main cause of death was the malignant tumors of the nerve sheath (MPNSTs) developing from preexisting internal neurofibromas. Then, a case-control study including 208 patients with NF1 allowed us to explain the increased risk of mortality among NF1 patients harboring subcutaneous neurofibromas (SC-NF) by the presence of internal neurofibromas (NF) at risk of MPNSTs systematically investigated with imaging (MRI) (OR=4.3, IC95% : 2.2 – 8.2). The association with SC-NF was stronger for patients with ten or more SC-NFs (OR=82, IC95% : 10.4 – 647.9) and for diffuse (OR=14.7, IC95% : 3.8 – 57.3), and ≥ 3 cm (OR=6.3, IC95% : 2.3 – 17.4) internal neurofibromas. Patients with SC-NF constituted 20 to 30% of the NF1 population. So, to characterize patients at risk of developping MPNSTs, we developped and validated a clinical score for predicting internal neurofibromas in adults. Four variables were independently associated with internal neurofibromas: at least two subcutaneous neurofibromas (OR=4.7, IC95% : 2.1 – 10.5), age ≤30 years (OR=3.1, IC95% : 1.4 – 6.8), absence of cutaneous neurofibromas (OR=2.6, IC95% : 0.9 – 7.5), and fewer than six café-au-lait spots (OR=2, IC95% : 0.9 – 4.6). The NF1Score was computed as 10 . [age ≤30 years] + 10 • [absence of cutaneous neurofibromas] + 15 • [≥2 subcutaneous neurofibromas] + 5 • [<6 café-au-lait spots]). Calibration was excellent (Hosmer-Lemeshow statistic=4.53; degrees of freedom=7; P>0.5) and discrimination was good (AUC-ROC= 0.75; 95%CI, 0.7-0.8). Finally clinical expressivity is variable and manifestations of NF1 change at different times in an individual’s life. Consequently, a specific study was needed in pediatric patients. We identified easily recognizable clinical characteristics associated with internal neurofibromas in children with NF1. By multivariate analysis, age (OR=1.1, IC95% : 1.0 – 1.2), xanthogranulomas (OR=4.5, IC95% : 0.9 – 21.7), and presence of both subcutaneous and plexiform neurofibromas (OR=5.0, IC95% : 1.8 – 13.6) were independently associated with internal neurofibromas. Moreover internal neurofibromas increased during adolescence. Excess risk of developing internal neurofibromas seems to occur between the adolescence and the age of to 30 in NF1 patients. These clinical features in adults and children would define a new population at risk for complications that may need closer clinical and imaging follow-up

L’objectif de cette thèse était d’investiguer différents choix méthodologiques, en particulier le choix du délai et la prise en compte des causes médicales de décès, dans l’élaboration des indicateurs de mortalité post-hospitalière visant à refléter la qualité des soins.Dans une première phase, les données médico-administratives hospitalières des bénéficiaires du Régime Général (RG) de l’Assurance Maladie décédés dans l'année suivant une hospitalisation en 2008 ou 2009 ont été appariées aux causes de décès (base du CépiDc). Le taux d’appariement était de 96,4%.Dans une deuxième phase les séjours pour lesquels la cause initiale de décès pouvait être qualifiée d'indépendante du diagnostic principal du séjour ont été repérés à l'aide d'un algorithme et d'un logiciel s'appuyant sur des standards internationaux. Dans une troisième phase, le modèle le plus souvent utilisé à l'international pour évaluer la mortalité intra-hospitalière (modèle « de Jarman ») a été reproduit et utilisé pour construire des indicateurs de mortalité par établissement à 30, 60, 90, 180 et 365 jours post-admission, pour l'année 2009 (12 322 831 séjours PMSI-MCO des bénéficiaires du RG).L’indicateur de mortalité intra-hospitalière s’est révélé biaisé par les pratiques de sortie des établissements (caractérisées par la durée moyenne de séjour et le taux de transfert vers d’autres établissements). Les indicateurs à 60 ou 90 jours post-admission doivent être préférés à l’indicateur à 30 jours car ils ont l’avantage d’inclure presque tous les décès intra-hospitaliers, limitant notamment les incitations à maintenir les patients en vie jusqu’à la fin de la période de suivi et/ou à cesser de leur dédier des ressources une fois ce terme atteint. L’utilisation des causes de décès en supprimant les décès indépendants change de façon négligeable les indicateurs de mortalité globale par établissement, toutefois elle pourrait être utile pour des indicateurs spécifiques, limités à certaines pathologies ou procédures.Des réserves quant à la pertinence de ces indicateurs ont été décrites (limites du modèle et des variables d'ajustement, hétérogénéité de la qualité du codage entre les établissements), mettant en évidence la nécessité de recherches complémentaires, en particulier sur leur capacité à refléter la qualité des soins et sur l’impact de leur diffusion publique. A ce jour, l’interprétation des indicateurs de mortalité par établissement nécessite la plus grande prudence. / The main objective of this PhD work was to investigate different methodological options for the elaboration of post hospital mortality indicators aiming at reflecting quality of care, in particular to identify the most relevant timeframes and to assess the contribution of the causes of death information.In a first phase, the hospital discharge data of the French General health insurance scheme beneficiaries who died during the year following an hospital stay in 2008 or 2009 were linked to the cause of death register. The matching rate was 96.4%.In a second phase, the hospital stays for which the underlying cause of death could be qualified as independent from the main diagnosis were identified with an algorithm and a software relying on international standards.In a third phase, the method most widely used to assess in-hospital mortality (Dr Foster Unit method) was reproduced and used to construct hospital mortality indicators at 30, 60, 90, 180 et 365 days post-admission, on year 2009 (12 322 831 acute-care stays)..As in other countries, in-hospital mortality revealed biased by discharge patterns in the French data: hospitals : short length-of-stay or high transfer-out rates for comparable casemix tend to have lower in-hospital mortality. The 60-day and 90-day indicators should be preferred to the 30-day indicator, because they reflect a larger part of in-hospital mortality, and are less subject to the incentives either to maintain patients alive until the end of the follow-up window or to shift resources away when this length of stay is reached. The contribution of the causes of death seems negligible in the context of hospital-wide indicators, but it could prove its utility in future health services research about specific indicators limited to selected conditions or procedures.However, reservations about the relevance of hospital-wide mortality indicators aiming at assessing quality of care are described (limits of the statistical model and adjustment variables available, heterogeneity of the coding quality between hospitals). Further research is needed, in particular on the capacity of these indicators to reflect quality of care and on the impact of their public reporting. To date, the use of hospital-wide mortality indicators needs to be extremely cautious.

Les épizooties du passé, malgré leur impact économique, sanitaire et social sur les sociétés agro-pastorales anciennes, sont particulièrement mal documentées en archéologie, et leurs millions de victimes semblent n’avoir laissé aucune trace matérielle. Cette thèse s’attache donc à démontrer qu’il est non seulement possible de mettre en évidence des dépôts animaux consécutifs à des crises de mortalité, mais aussi d’identifier les causes spécifiques des décès. Elle adopte une démarche interdisciplinaire, mêlant méthodes et données de l’archéologie, de l’histoire et de la médecine vétérinaire. Deux outils méthodologiques y sont développés. Le premier est une grille d’analyse permettant l’identification des crises de mortalité animales parmi tous les dépôts de faune rencontrés en archéologie. Le second est une démarche de diagnostic différentiel de la nature des crises, reposant sur la confrontation entre les caractéristiques épidémiologiques des dépôts animaux et celles des principales causes de mortalité identifiées aux époques étudiées. Des examens complémentaires ciblés permettent alors la validation des hypothèses diagnostiques obtenues. Une cinquantaine de dépôts animaux témoignant vraisemblablement de crises de mortalité passées sont ainsi identifiés dans la bibliographie, corpus faisant l’objet d’une analyse multicritère diachronique et spécifique. Six assemblages ovins datés de l’Antiquité à la période Moderne font ensuite l’objet d’une étude archéologique et ostéologique approfondie. L’application du protocole d’analyse permet la formulation d’hypothèses diagnostiques dans cinq cas sur six, et dans un cas sa confirmation par la mise en évidence du pathogène incriminé. / Acute episodes of animal mortality had severe impacts on past societies, with lasting economical, sanitary and social consequences. They remain however largely undocumented, in particular in archaeology, where the millions of animal victims described in historical texts appear to have left no material evidence. This dissertation thus strives to explore this discrepancy and to demonstrate that not only is it possible to identify archaeological deposits of mass animal mortality, but that it is also possible to diagnose the specific cause of the deaths. Theses aims are addressed by an interdisciplinary approach, drawing on methods and data from the fields of archaeology, history and veterinary science, and leading to the development of two methodological tools. The first tool allows the identification of animal mass mortality deposits through a flow chart based on objective archaeological criteria. The second presents as a protocol allowing the differential diagnosis and those of the main causes for animal mortalities in that time and place. Selected diagnostic hypotheses are then tested by targeted analyses. This allows us to identify fifty-one archaeological animal deposits probably resulting from mass mortality events in the bibliographical record, and to carry out a multi-criteria analysis of the resulting corpus in a diachronic and a species-specific perspective. Six ovine assemblages dating from the Roman period to the Modern period are then selected for an in-depth archaeological and osteological study. Likely diagnostic hypotheses are identified through our protocol in five cases out of six, one of which is confirmed by the paleoparasitological identification of the suspected pathogen.

Au cours des vingt dernières années, la santé de la reproduction s’est imposée comme une priorité d’action pour le développement des pays du Sud. Au Sénégal, et dans le département de Saint-Louis, d’indiscutables progrès ont été réalisés mais certaines statistiques restent accablantes et les inégalités de santé, loin de se réduire, demeurent et se creusent. Lorsque ces disparités sont appréhendées au prisme du territoire, des configurations particulières se dessinent et font apparaître des fractures spatiales qui dépassent l’opposition classique entre la ville et la campagne. Désormais, certains quartiers et villages partagent de mêmes préoccupations sanitaires, tandis que des localités rurales acquièrent progressivement des équipements et des comportements que l’on réservait autrefois en ville. Comprendre et mesurer les inégalités territoriales de santé de la reproduction pour pouvoir travailler à leur réduction, tel est le sens de cette étude. / For the past twenty years, reproductive health has been a top priority for the developing countries. In Senegal and in The Saint-Louis department, undeniable progress has been achieved but some statistics remain bleak and health inequalities, far from decreasing tend to grow. When we look closer at these disparities over the studied region, one can observe particular configurations with layouts highlighting spatial splits which go beyond the known urban/rural divide. From now on urban areas and villages share the same sanitary concerns, while rural communities gradually acquire equipment and new habits previously reserved for towns. To understand and estimate the territorial reproductive health inequalities in order to get them to decrease, such is the goal of this study.

L’objectif de cette thèse est de contribuer à l’estimation des risques radio-induits aux faibles débits de dose. Ce travail s’appuie sur la cohorte des travailleurs du nucléaire CEA-AREVA NC après prolongation du suivi jusqu’en 2004. Une revue études épidémiologiques chez les travailleurs du nucléaire a été réalisée durant la première année de thèse. Une quantification de la relation dose réponse a été effectuée pour le risque de pathologies cancéreuses et non cancéreuses par différentes méthodes statistiques. Les facteurs modifiants la relation dose-réponse pour le risque de leucémie associé à la dose ont été étudiés. Combinée à d’autres cohortes de travailleurs du nucléaire, cette étude permettra de quantifier plus précisément les risques associés à de faibles doses chroniques, afin de valider les hypothèses actuelles du système de radioprotection. / The aim of this thesis is to contribute to a better understanding of the health effects of chronic extern allow doses of ionizing radiation. This work is based on the French cohort of CEA-AREVA NC nuclear workers. A review of epidemiological studies on nuclear workers was conducted during the first yearof the PhD thesis. The quantification of the dose-response relationship has been carried out by different statistical methods. Modifying factors of the leukaemia dose-response relationship were studied. A combined analysis including the present cohort together with other nuclear cohorts could quantify more precisely the risks associated to low doses at low dose rates, in order to validate current underlying hypotheses of the radiation protection system

L’étude du temps de survenue d’un événement représente un champ très important des statistiques. Lorsque l’événement étudié est le décès, on cherche à décrire la survie des individus ainsi que leur taux de mortalité, c’est-à-dire la « force de mortalité » qui s’applique à un instant donné. Les patients atteints d’une maladie chronique présentent en général un excès de mortalité par rapport à une population ne présentant pas la maladie en question. En épidémiologie, l’étude du taux de mortalité en excès des patients, et notamment de l’impact des facteurs pronostiques sur celui-ci, représente donc un enjeu majeur de santé publique. D’un point de vue statistique, la modélisation du taux de mortalité (en excès) implique de prendre en compte les effets potentiellement non-linéaires et dépendants du temps des facteurs pronostiques ainsi que les interactions. Les splines de régression, polynômes par morceaux paramétriques et flexibles, sont des outils particulièrement bien adaptés pour modéliser des effets d’une telle complexité. Toutefois, la flexibilité des splines de régression comporte un risque de sur-ajustement. Pour éviter ce risque, les splines de régression pénalisées ont été proposées dans le cadre des modèles additifs généralisés. Leur principe est le suivant : à chaque spline peuvent être associés un ou plusieurs termes de pénalité contrôlés par des paramètres de lissage. Les paramètres de lissage représentent les degrés de pénalisation souhaités. En pratique, ils sont inconnus et doivent être estimés tout comme les paramètres de régression. Dans le cadre de cette thèse, nous avons développé une méthode permettant de modéliser le taux de mortalité (en excès) à l’aide de splines de régression multidimensionnelles pénalisées. Des splines cubiques restreintes ont été utilisées comme splines unidimensionnelles ou bien comme bases marginales afin de former des splines multidimensionnelles par produits tensoriels. Le processus d’optimisation s’appuie sur deux algorithmes de Newton-Raphson emboîtés. L’estimation des paramètres de lissage est effectuée en optimisant un critère de validation croisée ou bien la vraisemblance marginale des paramètres de lissage par un algorithme de Newton-Raphson dit externe. A paramètres de lissage fixés, les paramètres de régression sont estimés par maximisation de la vraisemblance pénalisée par un algorithme de Newton-Raphson dit interne.Les bonnes propriétés de cette approche en termes de performances statistiques et de stabilité numérique ont ensuite été démontrées par simulation. La méthode a ensuite été implémentée au sein du package R survPen. Enfin, la méthode a été appliquée sur des données réelles afin de répondre aux deux questions épidémiologiques suivantes : l’impact de la défavorisation sociale sur la mortalité en excès des patients atteints d’un cancer du col de l’utérus et l’impact de l’âge courant sur la mortalité en excès des patients atteints de sclérose en plaques / Time-to-event analysis is a very important field in statistics. When the event under study is death, the analysis focuses on the probability of survival of the subjects as well as on their mortality hazard, that is, on the "force of mortality" that applies at any given moment. Patients with a chronic disease usually have an excess mortality compared to a population that does not have the disease. Studying the excess mortality hazard associated with a disease and investigating the impact of prognostic factors on this hazard are important public health issues in epidemiology. From a statistical point of view, modelling the (excess) mortality hazard involves taking into account potentially non-linear and time-dependent effects of prognostic factors as well as their interactions. Regression splines (i.e., parametric and flexible piecewise polynomials) are ideal for dealing with such a complexity. They make it possible to build easily nonlinear effects and, regarding interactions between continuous variables, make it easy to form a multidimensional spline from two or more marginal one-dimensional splines. However, the flexibility of regression splines presents a risk of overfitting. To avoid this risk, penalized regression splines have been proposed as part of generalized additive models. Their principle is to associate each spline with one or more penalty terms controlled by smoothing parameters. The smoothing parameters represent the desired degrees of penalization. In practice, these parameters are unknown and have to be estimated just like the regression parameters. This thesis describes the development of a method to model the (excess) hazard using multidimensional penalized regression splines. Restricted cubic splines were used as one-dimensional splines or marginal bases to form multidimensional splines by tensor products. The optimization process relies on two nested Newton-Raphson algorithms. Smoothing parameter estimation is performed by optimizing a cross-validation criterion or the marginal likelihood of the smoothing parameters with an outer Newton-Raphson algorithm. At fixed smoothing parameters, the regression parameters are estimated by maximizing the penalized likelihood by an inner Newton-Raphson algorithm.The good properties of this approach in terms of statistical performance and numerical stability were then demonstrated through simulation. The described method was then implemented within the R package survPen. Finally, the method was applied to real data to investigate two epidemiological issues: the impact of social deprivation on the excess mortality in cervical cancer patients and the impact of the current age on the excess mortality in multiple sclerosis patients

Ma thèse apporte une contribution à l'analyse économique des déterminants de la croissance de la population et de son impact sur le bien-être. Elle se concentre particulièrement sur les comportements de fécondité, déterminant majeur de la croissance démographique. Le premier chapitre de cette thèse explore les recommandations de politique économique du modèle Beckerien standard. Il est démontré que, dans ce cadre, toute politique de subvention à l'éducation doit être complétée par une politique familiale. Cette politique consiste à taxer les naissances lorsque les externalités liées à l'investissement éducatif sont fortes. Le second chapitre propose un modèle où l'apparition et le timing de la transition démographique dépendent de l'interaction entre déterminants économiques et culturels des comportements de fécondité. La transition démographique est alors le fruit d'un progrès technique asymétrique en faveur du secteur industriel et d'une transition culturelle. Le troisième chapitre propose de mesurer l'impact de l'appartenance et de la pratique religieuse sur les comportements de fécondité en France. Cet exercice est le premier du genre en France et il conclut que l'intensité de la pratique religieuse est la seule variable religieuse qui influence significativement la fécondité : plus un individu est pratiquant et plus sa fécondité est élevée. Il apparaît que la transmission des comportements de fécondité et des valeurs familiales entre générations sont également des déterminants significatifs de la fécondité en France. Les effets Beckeriens standards sont également validés.