La voix est tout sauf un stimulus auditif ordinaire. Pour cause, elle prend son importance de manière très précoce chez l’Homme lorsque, dans l’environnement amniotique, le fœtus entend pour la toute première fois la voix de sa mère. C’est en quelque sorte par l’intermédiaire de cette voix que les premiers contacts avec le monde extérieur, mais également avec l’Autre, s’effectuent. Le statut particulier de la voix humaine perdure au fil du développement, devenant plus tard le principal médium véhiculant le langage oral, si significatif pour l’Homme. En parallèle, et de manière tout aussi adaptative, elle permet la transmission d’informations non langagières renseignant sur l’identité, l’état émotionnel mais également le statut social de chaque individu. C’est ainsi que simplement en entendant la voix d’une personne inconnue, il est généralement possible d’en extrapoler son âge, son genre, mais également d’avoir une idée assez précise de l’état émotionnel dans lequel elle se trouve. Les capacités permettant d’extraire de la voix les divers éléments informationnels qu’elle contient ne seraient toutefois pas stables au fil du temps. Ainsi, le vieillissement normal semble associé à des difficultés de traitement des informations vocales de nature langagière, mais également non langagière. De nombreuses études se sont intéressées au déclin des capacités de traitement du discours avec l’âge. Beaucoup moins de travaux ont cependant considéré les conséquences du vieillissement sur le domaine paralinguistique et, lorsque des travaux s’y sont attardés, c’est essentiellement la sphère affective qui a été investiguée. En raison de ce peu d’études, mais également de leur focus portant spécifiquement sur la sphère émotionnelle, il est extrêmement ardu de généraliser les résultats obtenus au traitement vocal général. La présente thèse s’est donc intéressée aux capacités de traitement de la voix dans le vieillissement normal. La première étude de cette thèse (Article 1) avait pour objectif d’évaluer l’impact du vieillissement normal sur les capacités comportementales de traitement paralinguistique vocal non émotionnel. Pour ce faire, une batterie informatisée composée de quatre tâches a été élaborée : la batterie d’évaluation de la perception vocale (Batterie EPV; tâches de catégorisation de genre, de discrimination de sources sonores, adaptative de discrimination et de mémorisation). Cette batterie permettait de comparer les performances d’adultes jeunes et âgés lors du traitement de stimuli vocaux et non vocaux, mais également lors du traitement de divers stimuli vocaux. Cette première étude met en évidence, pour trois des quatre tâches comportementales, des performances inférieures chez les adultes âgés et ce, malgré le contrôle statistique des contributions du déclin auditif et cognitif. Pour les aînés, le traitement de stimuli vocaux, en comparaison au traitement de stimuli non vocaux, n’était toutefois pas systématiquement inférieur à celui des jeunes adultes. Sans que les performances ne puissent être prédites par la mesure cognitive utilisée comme covariable (performances au MoCA), il appert que les demandes cognitives inhérentes aux tâches participent à ces différences intergroupes. Le second article de ce travail visait quant à lui à explorer à l’aide de l’imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle (IRMf), l’influence du vieillissement normal sur les réseaux neuronaux sous-tendant le traitement de l’information vocale, une telle investigation n’ayant jamais été effectuée auparavant. Pour ce faire, une tâche d’écoute passive (permettant le contraste de blocs de sons vocaux et non vocaux) ainsi qu’une tâche adaptative de discrimination ont été utilisées. La tâche adaptative, basée sur une type de protocole psycoacoustique « up-down », assurait l’obtention de niveau de performance équivalent entre les deux groupes, une condition nécessaire pour la comparaison de groupe au niveau neurofonctionnel. La comparaison des adultes jeunes et âgés n’a mis en évidence aucune disparité quant au recrutement des aires répondant préférentiellement à la voix : les aires vocales temporales (AVT). Ce résultat suggère que l’âge n’affecte pas la mobilisation des aires spécialisées dans le traitement de la voix. Néanmoins, à l’extérieur des AVT et chez les aînés, le sous recrutement d’une portion du cortex auditif a été observé, en parallèle au recrutement additionnel de régions pariétale, temporale et frontale (Article 2 – Étude 1). Lors de la réalisation d’une tâche adaptative de discrimination, contrairement à ce qui était attendu, les seuils de discrimination des deux groupes d’âges étaient comparables. Pour effectuer la tâche, les participants âgés ont cependant recruté un réseau neuronal plus étendu que celui des jeunes adultes, et pour les aînés, l’activation additionnelle de régions frontale et temporale sous-tendaient la réalisation de la tâche (Article 2 - Étude 2). Les données comportementales présentées dans cette thèse suggèrent que l’effet délétère que semble avoir le vieillissement normal sur les capacités de traitement paralinguistique vocal affectif est également retrouvé lors du traitement d’informations vocales émotionnellement neutres. En parallèle, la mise en place de phénomènes de plasticité cérébrale est objectivée. Ces derniers ne toucheraient cependant pas les réseaux spécialisés dans le traitement de la voix, qui seraient recrutés de manière comparable par les adultes jeunes et âgés. Néanmoins, la tâche d’écoute passive a mis en évidence la présence, chez les aînés, du recrutement sous-optimal d’une portion du cortex auditif (gyrus temporal transverse). En parallèle, et ce pour les deux tâches, des réseaux neuronaux surnuméraires étaient sollicitées par les adultes âgés, permettant potentiellement d’assurer, chez les ainés, le maintien de performances adéquates. / Amongst all the sounds present in our environment, the human voice is probably the most significant one. Indeed, it takes its importance very early on, when, in the amniotic environment, the foetus hears the voice of its mother. Through this voice, the first contacts with the World but also with others are made. This special status of voice remains during the development, since it later becomes the medium via which speech is carried. Indeed, not only does voice convey oral language, but it also passes on a wide array of paralinguistic information characterising each individual. In fact, simply by hearing a voice, we are generally able to determine the age, identity, social status but also the mood in which the speaker is at the moment. However, during normal aging, the processing of the information contained in voice, may it be linguistic or not, appears to become more difficult. In the paralinguistic domain, the deleterious effects of normal aging were mainly explored via affective prosody. It is thus quite difficult to generalize those results to the processing of vocal information in general. In addition, cerebral reorganization accompanying normal aging was characterized for speech perception, but the effects of age on the cerebral processing of paralinguistic vocal information still remain unclear. The main purpose of this work was to palliate to this shortcoming. The first study presented in this thesis (Article 1) evaluated the impact of normal aging on the behavioral processing of non affective paralinguistic vocal information by comparing the performances of young and older adults. To do so, a computerized battery was created: the Voice Perception Assessment battery, which comprised four behavioral tasks (VPA battery; gender categorization task, auditory source discrimination task, adaptive discrimination task and memory task). The tasks created allowed the comparison of vocal and non vocal processing, as well as the comparison of the processing of different types of vocal stimuli. Our results indicate that, while controlling for cognitive and auditory decline, older adults were less efficient than younger participants for three of the four VPA tasks. However, a systematic age-related decline for vocal processing was not observed. The task performances could not be predicted by the cognitive measure selected as a control variable (MoCA scores). However, the disparities in task demands seem to explain a portion of the paralinguistic vocal processing age-related decline observed. The main purpose of the second article was to empirically assess, using functional magnetic resonance imagery (fMRI), the impact of normal aging on the neural networks underlying the processing of human voice, as it has never been done yet. To do so, a passive listening task (contrasting vocal and non vocal blocks of sounds) and an adaptive discrimination task were used. The adaptive task, based on a transformed up-down protocol, allowed us to insure equivalent performance levels in both age-groups, a necessary condition to neurofunctional group comparison. Our results indicate that young and older adults recruited similarly the cortical areas preferentially responding to voice, the Temporal Voice Areas (TVA). In parallel, outside the TVA, an age-related under recruitment of a portion of the auditory cortex was observed, as well as an over recruitment of parietal, temporal and frontal regions (Article 2 – Study 1). For the adaptive discrimination task, contrary to what was expected, the discrimination thresholds of both age-groups were similar. Nevertheless, to be able to perform the task, older adults needed to engage cortical regions in the temporal and frontal lobes that younger adults did not recruit (Article 2 – Study 2). The behavioral data presented in this work suggest that normal aging can be associated with a decline of the capacity to process non affective paralinguistic vocal information. The observed age-related differences appear to be more salient when the cognitive demands of the task are high. In parallel, mechanisms of cerebral plasticity appear to take place as well. Those phenomena however do not seem to affect the way the cortical areas specialized in the processing of human voice are recruited, which remains the same between young and older adults. However, the passive listening task elicited an age-related under-recruitment for a portion of the auditory cortex (left transverse temporal gyrus). Both for the passive listening task and the adaptive discrimination task, an over-recruitment of additional networks were observed for older adults. This extended network could contribute to the preservation of adequate performance in older adults.

La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie dégénérative la plus répandue au Canada. Elle se caractérise par des symptômes moteurs importants tels le tremblement de repos, la rigidité musculaire, l’instabilité posturale, la lenteur dans les mouvements ainsi que par des symptômes non moteurs, notamment une diminution du fonctionnement cognitif. Conséquemment, la nature hétérogène des symptômes de la MP dirige bien souvent l’individu atteint vers une sédentarité physique et mentale involontaire. Les traitements pharmacologiques et neurochirurgicaux demeurent les approches thérapeutiques majoritairement choisies. Toutefois, de plus en plus d’études visant à examiner les impacts de l’exercice physique aérobique (EPA) ont démontré des bénéfices de ce traitement non pharmaceutique, entre autres, en améliorant les symptômes moteurs de la maladie. Néanmoins, l’effet de l’exercice sur la cognition et l’apprentissage moteur à travers la MP est encore méconnu. Ainsi, ce projet de thèse vise à étudier les changements cognitifs et moteurs suite à un entrainement cardiovasculaire. Une première étude visait à mesurer les changements comportementaux au niveau de la capacité aérobique, des fonctions cognitives dites exécutives et de l’apprentissage procédural moteur suite à l’EPA. Une deuxième étude utilisant l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) permettait ensuite d’identifier les corrélats neuronaux associés à l’effet de l’EPA sur l’apprentissage moteur. 20 participants en santé et 19 atteintes de la MP, âgées entre 40-80 ans, ont participé à un programme d’entrainement de 3 mois (3 fois/semaine) à une intensité élevée, débutant à 20 minutes (+5 minutes/semaine) pour atteindre 40 minutes d’EPA. Le niveau d’intensité de base a été prescrit selon la capacité aérobique initiale du participant en réponse au test à l’effort effectué (pré et post entraînement). Plusieurs mesures d’évaluation physiques (VO2peak, pression artérielle, fréquence cardiaque) et neuropsychologiques (« Stroop, trail making test » (TMT)) ont été prises en début et à la fin de l’entraînement. De plus, des sessions d’acquisition de données cérébrales fonctionnelles grâce à l’IRMf ont été administrées durant la passation d’une tâche d’apprentissage moteur implicite (tache : « Serial Reaction Time Task »(SRT)). Les résultats ont montré que l’entraînement en EPA fut efficace car une amélioration significative de la capacité aérobique fut observée chez tous les participants. Au niveau comportemental, l’EPA a eu pour effet d’améliorer les capacités d’inhibition (Stroop) et d’apprentissage moteur (SRT), mais pas celle associée à la flexibilité mentale (TMT). Pour leur part, les données de neuroimagerie ont révélé une augmentation de l’activité fonctionnelle liée à l’amélioration de l’apprentissage moteur au niveau de l’hippocampe, du striatum et du cervelet, et ce en comparaison avec les sujets contrôles. De plus, les changements fonctionnels chez les individus atteints de la MP étaient corrélés au changement de la capacité aérobique : une relation positive fut liée à l’augmentation de l’activité de l’hippocampe et du striatum, tandis qu’une relation négative fut observée au niveau du cervelet. Ce projet est l’un des premiers à mettre en lumière l’impact clinique d’un traitement non pharmaceutique visant à améliorer la nature motrice et cognitive des symptômes de la MP, ainsi que de proposer les mécanismes neurofonctionnels pouvant expliquer l’amélioration observés au niveau de l’apprentissage suivant l’entrainement en EPA. Ainsi, nous croyons que les résultats de cette étude serviront les milieux cliniques et la population de patients atteints de la maladie de Parkinson en proposant une solution thérapeutique efficace et économique afin d’améliorer la qualité de vie de ces derniers. / Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder in Canada. It is mainly characterized by important motor symptoms such as slow movement, tremor, rigidity and problems with locomotion, but non-motor symptoms (NMS) such as cognitive dysfunctions are also present early in the disease. Inadvertently, the heterogeneous nature of PD’s symptoms may lead to an unintentional sedentary behaviour both at the physical and mental level. To date, the most common forms of PD treatments remain pharmacological and neurosurgical in nature. Most recently, however, studies have demonstrated benefits of aerobic exercise training (AET) as a non-pharmaceutical treatment with significant effects on PD’s motor symptoms. Nevertheless, the effects of exercise on cognitive and motor learning function in PD remain unknown. Thus, this thesis project aims at studying cognitive and motor changes following AET. Most specifically, the first study intended to assess behavioural changes related to aerobic capacity, cognitive (executive) functions and procedural learning following three months of AET. The second article used functional magnetic resonance imaging (fMRI) to identify the neural correlates associated with the effect of AET on motor learning. Twenty healthy controls (HC) and 19 early PD individuals, aged 40-80 years old, participated in a supervised high intensity stationary recumbent bike training program (3 times/week; 12 weeks). Exercise prescription started at 20 minutes (+5 minutes/week up to 40 minutes) based on participants’ maximal volume of oxygen uptake (pre and post training). Several physical (VO2peak, blood pressure, heart rate) and cognitive (Stroop and Trail making tests (TMT)) measures were used pre and post AET. Importantly, participants’ procedural learning skill (implicit motor learning) was evaluated using a version of the Serial Reaction Time Task (SRT) during the acquisition of functional neuroimaging data. AET program was effective as indicated by a significant improvement in aerobic capacity in all participants. At the behavioural level, AET improved inhibition (Stroop) and motor learning (SRT), but not flexibility (TMT). Brain imaging data revealed pre-post MSL-related increases in functional activity in the hippocampus, striatum and cerebellum in PD patients as compared to controls. Importantly, functional brain changes in PD individuals correlated with changes in aerobic capacity: a positive relationship was found with increased activity in the hippocampus and striatum, while a negative relationship was observed with the cerebellar activity. This project is one of the first to elucidate the clinical impact of such non-pharmaceutical treatment targeting motor and non-motor aspects of PD. Accordingly, it is believed that the results will be of use for clinical settings and for the population of patients with PD, as they give evidence in favour of an efficient and economical therapeutic solution for PD.

Social anxiety disorder (SAD) is a common psychiatric disorder associated with considerable suffering. Cognitive behaviour therapy (CBT) has been shown to be effective but a significant proportion does not respond or relapses, stressing the need of augmenting treatment. Using neuroimaging could elucidate the psychological and neurobiological interaction and may help to improve current therapeutics. To address this issue, functional and structural magnetic resonance imaging (MRI) were repeatedly conducted on individuals with SAD randomised to receive CBT or an active control condition. MRI was performed pre-, and post-treatment, as well as at one-year follow-up. Matched healthy controls were also scanned to be able to evaluate disorder-specific neural responsivity and structural morphology. This thesis aimed at answering three major questions. I) Does the brain’s fear circuitry (e.g., the amygdala) change, with regard to neural response and structural morphology, immediately after CBT? II) Are the immediate changes in the brain still present at long-term follow-up? III) Can neural responsivity in the fear circuitry predict long-term treatment outcome at the level of the individual? Thus, different analytic methods were performed. Firstly, multimodal neuroimaging addressed questions on concomitant changes in neural response and grey matter volume. Secondly, two different experimental functional MRI tasks captured both neural response to emotional faces and self-referential criticism. Thirdly, support vector machine learning (SVM) was used to evaluate neural predictors at the level of the individual. Amygdala responsivity to self-referential criticism was found to be elevated in individuals with SAD, as compared to matched healthy controls, and the neural response was attenuated after effective CBT. In individuals with SAD, amygdala grey matter volume was positively correlated with symptoms of anticipatory speech anxiety, and CBT-induced symptom reduction was associated with decreased grey matter volume of the amygdala. Also, CBT-induced reduction of amygdala grey matter volume was evident both at short- and long-term follow-up. In contrast, the amygdala neural response was weakened immediately after treatment, but not at one-year follow-up. In extension to treatment effects on the brain, pre-treatment connectivity between the amygdala and the dorsal anterior cingulate cortex (dACC) was stronger in long-term CBT non-responders, as compared to long-term CBT responders. Importantly, by use of an SVM algorithm, pre-treatment neural response to self-referential criticism in the dACC accurately predicted (&gt;90%) the clinical response to CBT. In conclusion, modifying the amygdala is a likely mechanism of action in CBT, underlying the anxiolytic effects of this treatment, and the brain’s neural activity during self-referential criticism may be an accurate and clinically relevant predictor of the long-term response to CBT. Along these lines, neuroimaging is a vital tool in clinical psychiatry that could potentially improve clinical decision-making based on an individual’s neural characteristics. / Social ångest är en av de vanligaste psykiska sjukdomarna. Mer än en miljon svenskar bedöms lida av detta. Social ångest leder ofta till svåra konsekvenser för den som drabbas, men även ökade kostnader för samhället har noterats, t ex i form av ökad sjukfrånvaro. Även om många som drabbas inte söker hjälp så finns effektiva behandlingar för social ångest, både farmakologiska och psykologiska behandlingar rekommenderas av Socialstyrelsen. Kognitiv beteendeterapi (KBT) är en evidensbaserad och rekommenderad psykologisk behandling för social ångest. Trots att nuvarande interventioner är effektiva så är det fortfarande en andel individer som inte blir förbättrade. Det finns en stor andel studier som visar att individer med social ångest, i jämförelse med friska individer, karakteriseras av överdriven aktivitet i ett nätverk som har till uppgift att tolka och reagera på hotfull information. Denna aktivitet är lokaliserad i rädslonätverket där området amygdala spelar en central roll. Det finns ett behov att utveckla nuvarande behandlingar och denna avhandling syftar till att öka vår förståelse för en neurobiologisk verkningsmekanism bakom KBT för social ångest. I detta forskningsprojekt har magnetresonanstomografi (MRT) använts för att undersöka personer som lider av social ångest. Upprepade mätningar har genomförts, innan, efter, och vid uppföljning ett år efter ångestlindrande behandling. Utöver detta har individer som inte lider av social ångest undersökts för att förstå hur patienter skiljer sig från friska personer, men också för att undersöka om behandlingen normaliserar patientens hjärna. Under tiden som deltagarna undersöktes med MRT genomfördes två experiment för att ta reda på hur hjärnan reagerar på affektiv information. Deltagarna tittade på bilder med ansikten som uttrycker emotioner, t ex arga och rädda ansiktsuttryck, samt information som innehöll kritiska kommentarer riktade till personen själv eller någon annan, t ex ”ingen tycker om dig” eller ”hon är inkompetent”. Strukturella bilder på deltagarnas hjärnor har också samlats in vid varje mättillfälle. Utöver detta fick alla deltagare instruktioner om att de efter MRT skulle hålla en muntlig presentation inför en publik. Denna uppgift är oftast den värsta tänkbara för individer med social ångest, och syftet med uppgiften var att relatera hjärnans struktur och aktivitet till hur mycket ångest som individerna upplevde inför denna situation. I arbetet med denna avhandling har tre frågor ställts. a) Uppstår strukturella och funktionella förändringar i rädslonätverket direkt efter avslutad KBT (Studie I och II)? b) Är de tidiga förändringarna efter behandlingen även kvarstående ett år senare (Studie III)? c) Kan hjärnans reaktioner i rädslonätverket förutspå vilka individer som kommer att bli förbättrade av en ångestlindrande psykologisk behandling på lång sikt? Resultat från studierna i denna avhandling sammanfattas nedan: Reaktioner till självriktad kritik i amygdala är överdrivna hos individer med social ångest, i jämförelse med friska individer Reaktioner i amygdala minskar efter att individerna blivit behandlade med KBT och minskningarna korrelerar till minskade symptom av social ångest Den strukturella volymen av amygdala korrelerar positivt med hur mycket ångest individerna upplever inför en muntlig presentation, och minskningen av dessa symptom korrelerar även med hur mycket volymen av amygdala minskar efter KBT Minskningen av amygdalavolym och den samtidigt minskade reaktiviteten i amygdala till självriktad kritik är korrelerade. Medieringsanalyser antyder att det är den minskade volymen som driver förhållandet mellan minskad reaktivitet och minskad ångest inför att hålla en muntlig presentation Den strukturella minskningen av amygdala ses både direkt efter behandlingens avslut, men även vid uppföljning ett år senare. Hjärnans reaktivitet till självriktad kritik i amygdala minskar direkt efter behandling, men är inte kvarstående vid uppföljning ett år senare Kopplingen mellan hjärnans reaktivitet till självriktad kritik i amygdala och dorsala främre cingulum var starkare hos de som inte blev förbättrade (jämfört med de som blev bättre) av en ångestlindrande behandling på lång sikt Med hjälp av en stödvektormaskin (en. support vector machine learning) och ett mönster av hjärnaktivitet i dorsala främre cingulum innan behandling påbörjades, predicerades (med 92% träffsäkerhet) vilka individer som ett år senare var fortsatt förbättrade av en effektiv psykologisk behandling Utifrån dessa observationer är slutsatserna att strukturell och funktionell påverkan på amygdala är en möjlig neurobiologisk mekanism för minskad social ångest efter KBT, samt att reaktivitet i främre cingulum kan ge kliniskt relevant data om vem som kommer att bli förbättrad av en psykologisk behandling. Denna information kan potentiellt vara viktig i framtidens psykiatri för att utveckla existerande behandlingar, men även för att stödja klinikers beslutsfattande huruvida en viss individ bör erbjudas en specifik behandling eller ej. / <p>Illustration on the cover by Jan Lööf. Cover image printed with permission from Jan Lööf and Bonnier Carlsen Förlag. The cover was art directed by Staffan Lager.</p><p>The thesis is reprinted and the previous ISBN was 9789176856888.</p>

Au cours du vieillissement, des modifications dans la compréhension du discours ont été rapportées, attribuées en partie aux changements cognitifs encourus lors du vieillissement. Néanmoins, diverses études suggèrent une réorganisation cérébrale lors du vieillissement. Cette étude a pour but d'évaluer l'influence de l'âge lors d'une tâche de compréhension du discours à l'aide de l'imagerie optique. Comme première hypothèse, il est attendu que les participants jeunes auront plus de bonnes réponses au niveau des micropropositions et des macropropositions et des performances équivalentes au niveau du modèle de situation. La deuxième hypothèse est que les réseaux neuronaux utilisés lors de la compréhension du discours subiront une réorganisation cérébrale lors du vieillissement. Trente-deux participants ont pris part à cette étude : 16 jeunes adultes et 16 adultes âgés. Alors que les participants étaient sous enregistrement en imagerie optique au niveau du cortex préfrontal (CPF), ils ont lu des courtes histoires chacune suivie d’une phrase et devaient décider si elle était en accord ou non avec la précédente histoire. Les résultats ne montrent aucune différence entre les groupes au niveau de l’exactitude des réponses, contrairement à la littérature. Le CPF a été davantage activé par les adultes âgés comparativement aux jeunes adultes témoignant d’une réorganisation cérébrale. / During aging, changes in discourse comprehension have been reported, attributed in part by cognitive changes that occur during aging. Moreover, various studies suggest a cerebral reorganization with aging. This study aims to evaluate the influence of aging on cerebral reorganization during discourse comprehension using near infrared spectroscopy (NIRS). The first hypothesis is that younger adults will have better accuracy on micropropositions and macropropositions, but will have equivalent performance for the situation model. The second hypothesis is that the neural networks used for discourse comprehension will be reorganized during aging. Thirty-two participants took part in this study: 16 young adults and 16 older adults. While undergoing NIRS recording on the prefrontal cortex (PFC), the participants read short stories each followed by a sentence deciding if it was in agreement or not with the previous story. Results didn’t show any differences for accuracy between the group, in opposition with the literature. The PFC was more activated by the older adults compared to the younger adults showing a cerebral reorganization.

Les antipsychotiques atypiques sont des options de traitement de première ligne pour la schizophrénie. Cependant, la prise d’antipsychotiques atypiques, comme l’olanzapine, est associée à des effets secondaires métaboliques : l’augmentation du poids, la dyslipidémie et l’intolérance au glucose. Les mécanismes en lien avec ces effets secondaires sont à ce jour peu connus. Ce mémoire étudie l’évolution de différents paramètres, tant au niveau biométrique (poids, IMC, circonférence abdominale), qu’au niveau sérique (bilan lipidique, glycémie à jeun, insuline, leptine, ghreline) et clinique (mesures des symptômes positifs, négatifs et généraux de la schizophrénie, de même que des comportements alimentaires) chez des sujets schizophrènes, traités pendant 16 semaines avec l’olanzapine. Des examens de résonance magnétique, structurale et fonctionnelle, ont été effectués au début et à la fin du traitement d’olanzapine chez les sujets schizophrènes et chez un groupe de sujets contrôles afin d’identifier les régions cérébrales dont les volumes ou les activations pourraient être associés aux mécanismes d’effets secondaires métaboliques. Nos résultats confirment l’émergence de multiples effets secondaires métaboliques, associés à des modifications des comportements alimentaires, en lien avec la prise d’olanzapine auprès de notre échantillon. Des associations ont été retrouvées entre les changements métaboliques et les volumes de plusieurs régions cérébrales, notamment les hippocampes, les précunei et le gyrus orbitofrontal droit. De plus, des différences en terme d’activations cérébrales entre les sujets contrôles et les patients schizophrènes, qui ont été accentuées par le traitement d’olanzapine, ont aussi été décrites notamment au niveau amygdalien, cérébelleux et des insulas, suggérant l’implication de mécanismes neuronaux dans l’apparition des troubles métaboliques associés aux antipsychotiques atypiques. / Atypical antipsychotics are first line treatment options for schizophrenia. Nevertheless atypical antipsychotics, such as olanzapine, are associated with metabolic adverse effects: weight gain, dyslipidemia and glucose intolerance. Mechanisms underlying these side effects are still poorly understood. This thesis represents a study of the evolution of biometric (body weight, BMI, abdominal circumference), biological (lipid profile, fasting glucose, insulin, leptin, ghrelin) and clinical parameters (positive, negative and general symptoms of schizophrenia as well as eating behavior measures) in schizophrenia patients treated with olanzapine during 16 weeks. Healthy subjects and schizophrenia patients passed structural and functional magnetic resonance examinations (one examination for healthy controls and two examinations for schizophrenia patients, one at the beginning and one after 16 weeks of olanzapine treatment) in order to identify cerebral regions where grey matter volumes or activations could be associated with metabolic side effects mechanisms. Our results confirm that various metabolic adverse effects emerged in our sample of patients during the 16 weeks olanzapine treatment. Eating behavior changes have also been associated with specific metabolic changes. Many associations have been found between cerebral volumes (e.g. bilateral hippocampi and précunei and right orbitofrontal cortex) and metabolic changes. Moreover, cerebral activations differences between healthy controls and schizophrenia patients, that were increased following olanzapine treatment, were also described in the amygdala, cerebellum and insulas, suggesting that neuronal mechanisms were involved in the development of metabolic disorders associated with atypical antipsychotics.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Contexte: Plusieurs études ont démontré que les indices environnementaux associés à la cigarette peuvent provoquer des envies de consommer (« cravings ») chez les fumeurs, ce qui nuit aux efforts d’abandon de la substance et favorise le maintien du tabagisme. Un bon nombre d’études en imagerie cérébrale ont examiné les bases neurophysiologiques de cette caractéristique clinique. Le tabagisme se caractérise aussi par l’incapacité des représentations négatives de la consommation (méfaits médicaux et sociaux) d’influencer la consommation des fumeurs. Étonnamment toutefois, très peu de travaux de recherche se sont intéressés à examiner les bases neurophysiologiques de cette insouciance envers les méfaits de la cigarette chez les fumeurs. En utilisant l'imagerie cérébrale fonctionnelle, l'objectif de cette étude était: d’examiner la réponse neurophysiologique des fumeurs chroniques à des images qui illustrent les effets négatifs de la cigarette (campagne anti-tabac); d’examiner le caractère affectif de cette réactivité utilisant des conditions contrôles (c.-à-d., images aversives non-liées au tabac et appétitives liées au tabac); d'examiner la connectivité fonctionnelle durant cette tâche entre les systèmes affectifs et exécutifs (une interaction qui peut favoriser ou entraver l'impact des évènements aversifs). Méthodes: 30 fumeurs chroniques ont passé une session de neuroimagerie durant laquelle ils devaient regarder des images appétitives et aversives de cigarettes, des images aversives non-reliées au tabac et des images neutres. Résultats: Les images aversives liés au tabagisme suscitent une plus grande activation dans le cortex médial préfrontal, l'amygdale, le gyrus frontal inférieur et le cortex orbitofrontal latéral en comparaison avec les images neutres, mais une moins grande activation dans des structures médiaux / sous-corticales comparé aux images aversives non-reliés et images appétitives reliées aux tabac. L’activité du système exécutif présente une connectivité fonctionnelle négative avec le système affectif lorsque les images aversives sont liées au tabac, mais pas quand elles ne le sont pas. Conclusions: Le modèle d'activation du cerveau observé suggère qu’il y a un biais dans la réactivité des fumeurs chroniques lorsqu’ils observent des représentations négatives de la consommation du tabac. L’activité du système exécutif cérébral semble promouvoir chez les fumeurs une baisse d’activité dans des régions impliquées dans la genèse d’une réponse physiologique affective; il s’agit d’un mécanisme qui permettrait de réduire l’impact persuasif de ces représentations des méfaits de la cigarette sur la consommation des fumeurs. / Background: Studies have shown that appetitive smoking-related stimuli trigger important cravings in smokers which promote the maintenance of smoking behavior. Neuroimaging studies have been valuable in elucidating the mechanisms underlying this clinical feature. However, another important but under-explored feature of tobacco dependence is the inability for aversive smoking-related stimuli, such as anti-smoking campaigns, to influence this craving and smoking response. Using functional magnetic resonance imaging, the goal of this study was three-fold: to examine the neurobiological response of chronic smokers when processing aversive smoking-related cues; to further characterize this response using control conditions (i.e., aversive nonsmoking-related, appetitive smoking-related cues); to examine the pattern of functional connectivity during this task between executive and affective systems that may interact in ways that promote or hinder the impact of aversive events. Methods: Thirty chronic smokers passively viewed aversive smoking-related, aversive nonsmoking-related, appetitive smoking-related and neutral images presented in a block design while being scanned. Results: Aversive smoking-related stimuli elicited significantly greater activation in the medial prefrontal cortex, amygdala, inferior frontal gyrus and lateral orbitofrontal cortex than neutral stimuli. Aversive smoking-related stimuli elicited lower activation in medial/subcortical structures compared to the processing of aversive nonsmoking-related and appetitive smoking cues. Executive and affective systems are negatively associated when aversive cues are smoking-related, but not when nonsmoking-related. Conclusion: The brain activation pattern observed suggests that chronic smokers experience an aversive response when processing aversive smoking related stimuli, however we argue that the latter triggers a weaker negative emotional and driving response than the aversive nonsmoking-related and appetitive smoking-related cues respectively. Executive systems, activated during aversive smoking-related processing, may act to down-regulate activity in regions key to an affective and persuasive response; a mechanism that may reduce the extent to which “feeling bad” affects a change in behavior.

La variabilité inter-individuelle est un obstacle majeur à l'analyse d'images médicales, en particulier en neuroimagerie. Il convient de distinguer la variabilité naturelle ou statistique, source de potentiels effets d'intérêt pour du diagnostique, de la variabilité artefactuelle, constituée d'effets de nuisance liés à des problèmes expérimentaux ou techniques, survenant lors de l'acquisition ou le traitement des données. La dernière peut s'avérer bien plus importante que la première : en neuroimagerie, les problèmes d'acquisition peuvent ainsi masquer la variabilité fonctionnelle qui est par ailleurs associée à une maladie, un trouble psychologique, ou à l'expression d'un code génétique spécifique. La qualité des procédures statistiques utilisées pour les études de groupe est alors diminuée car lesdites procédures reposent sur l'hypothèse d'une population homogène, hypothèse difficile à vérifier manuellement sur des données de neuroimagerie dont la dimension est élevée. Des méthodes automatiques ont été mises en oeuvre pour tenter d'éliminer les sujets trop déviants et ainsi rendre les groupes étudiés plus homogènes. Cette pratique n'a pas entièrement fait ses preuves pour autant, attendu qu'aucune étude ne l'a clairement validée, et que le niveau de tolérance à choisir reste arbitraire. Une autre approche consiste alors à utiliser des procédures d'analyse et de traitement des données intrinsèquement insensibles à l'hypothèse d'homogénéité. Elles sont en outre mieux adaptées aux données réelles en ce qu'elles tolèrent dans une certaine mesure d'autres violations d'hypothèse plus subtiles telle que la normalité des données. Un autre problème, partiellement lié, est le manque de stabilité et de sensibilité des méthodes d'analyse au niveau voxel, sources de résultats qui ne sont pas reproductibles.Nous commençons cette thèse par le développement d'une méthode de détection d'individus atypiques adaptée aux données de neuroimagerie, qui fournit un contrôle statistique sur l'inclusion de sujets : nous proposons une version regularisée d'un estimateur de covariance robuste pour le rendre utilisable en grande dimension. Nous comparons plusieurs types de régularisation et concluons que les projections aléatoires offrent le meilleur compromis. Nous présentons également des procédures non-paramétriques dont nous montrons la qualité de performance, bien qu'elles n'offrent aucun contrôle statistique. La seconde contribution de cette thèse est une nouvelle approche, nommée RPBI (Randomized Parcellation Based Inference), répondant au manque de reproductibilité des méthodes classiques. Nous stabilisons l'approche d'analyse à l'échelle de la parcelle en agrégeant plusieurs analyses indépendantes, pour lesquelles le partitionnement du cerveau en parcelles varie d'une analyse à l'autre. La méthode permet d'atteindre un niveau de sensibilité supérieur à celui des méthodes de l'état de l'art, ce que nous démontrons par des expériences sur des données synthétiques et réelles. Notre troisième contribution est une application de la régression robuste aux études de neuroimagerie. Poursuivant un travail déjà existant, nous nous concentrons sur les études à grande échelle effectuées sur plus de cent sujets. Considérant à la fois des données simulées et des données réelles, nous montrons que l'utilisation de la régression robuste améliore la sensibilité des analyses. Nous démontrons qu'il est important d'assurer une résistance face aux violations d'hypothèse, même dans les cas où une inspection minutieuse du jeu de données a été conduite au préalable. Enfin, nous associons la régression robuste à notre méthode d'analyse RPBI afin d'obtenir des tests statistiques encore plus sensibles. / La variabilité inter-individuelle est un obstacle majeur à l'analyse d'images médicales, en particulier en neuroimagerie. Il convient de distinguer la variabilité naturelle ou statistique, source de potentiels effets d'intérêt pour du diagnostique, de la variabilité artefactuelle, constituée d'effets de nuisance liés à des problèmes expérimentaux ou techniques, survenant lors de l'acquisition ou le traitement des données. La dernière peut s'avérer bien plus importante que la première : en neuroimagerie, les problèmes d'acquisition peuvent ainsi masquer la variabilité fonctionnelle qui est par ailleurs associée à une maladie, un trouble psychologique, ou à l'expression d'un code génétique spécifique. La qualité des procédures statistiques utilisées pour les études de groupe est alors diminuée car lesdites procédures reposent sur l'hypothèse d'une population homogène, hypothèse difficile à vérifier manuellement sur des données de neuroimagerie dont la dimension est élevée. Des méthodes automatiques ont été mises en oeuvre pour tenter d'éliminer les sujets trop déviants et ainsi rendre les groupes étudiés plus homogènes. Cette pratique n'a pas entièrement fait ses preuves pour autant, attendu qu'aucune étude ne l'a clairement validée, et que le niveau de tolérance à choisir reste arbitraire. Une autre approche consiste alors à utiliser des procédures d'analyse et de traitement des données intrinsèquement insensibles à l'hypothèse d'homogénéité. Elles sont en outre mieux adaptées aux données réelles en ce qu'elles tolèrent dans une certaine mesure d'autres violations d'hypothèse plus subtiles telle que la normalité des données. Un autre problème, partiellement lié, est le manque de stabilité et de sensibilité des méthodes d'analyse au niveau voxel, sources de résultats qui ne sont pas reproductibles.Nous commençons cette thèse par le développement d'une méthode de détection d'individus atypiques adaptée aux données de neuroimagerie, qui fournit un contrôle statistique sur l'inclusion de sujets : nous proposons une version regularisée d'un estimateur de covariance robuste pour le rendre utilisable en grande dimension. Nous comparons plusieurs types de régularisation et concluons que les projections aléatoires offrent le meilleur compromis. Nous présentons également des procédures non-paramétriques dont nous montrons la qualité de performance, bien qu'elles n'offrent aucun contrôle statistique. La seconde contribution de cette thèse est une nouvelle approche, nommée RPBI (Randomized Parcellation Based Inference), répondant au manque de reproductibilité des méthodes classiques. Nous stabilisons l'approche d'analyse à l'échelle de la parcelle en agrégeant plusieurs analyses indépendantes, pour lesquelles le partitionnement du cerveau en parcelles varie d'une analyse à l'autre. La méthode permet d'atteindre un niveau de sensibilité supérieur à celui des méthodes de l'état de l'art, ce que nous démontrons par des expériences sur des données synthétiques et réelles. Notre troisième contribution est une application de la régression robuste aux études de neuroimagerie. Poursuivant un travail déjà existant, nous nous concentrons sur les études à grande échelle effectuées sur plus de cent sujets. Considérant à la fois des données simulées et des données réelles, nous montrons que l'utilisation de la régression robuste améliore la sensibilité des analyses. Nous démontrons qu'il est important d'assurer une résistance face aux violations d'hypothèse, même dans les cas où une inspection minutieuse du jeu de données a été conduite au préalable. Enfin, nous associons la régression robuste à notre méthode d'analyse RPBI afin d'obtenir des tests statistiques encore plus sensibles.

Introdução: As doenças cerebrovasculares constituem-se um sério problema de saúde, e dados sobre sua prevalência mundial são alarmantes. A doença aterosclerótica dos vasos cervicais é um importante fator etiológico de isquêmica cerebral, por mecanismos que envolvem fenômenos embólicos e hipofluxo cerebral. Enquanto o manejo dos pacientes com estenose carotídea sintomática geralmente requer procedimentos cruentos como a endarterectomia e a angioplatia com stent carotídeo, não estão bem definidos o espectro clínico e o manejo adequado dos pacientes com estenoses carotídeas ditas assintomáticas (sem evidência de evento cerebrovascular ipsilateral). Neste contexto, é possível que a presença de déficits cognitivos e as alterações estruturais e funcionais na ressonância magnética cerebral possam ser úteis para a estratificação e o manejo destes pacientes. Objetivos: constitui objetivo principal do presente estudo investigar associações entre biomarcadores de ressonância magnética e desempenho cognitivo, em sujeitos com estenose carotídea assintomática unilateral. Métodos: foram incluídos na pesquisa 13 voluntários, com diagnóstico de doença aterosclerótica assintomática unilateral com comprometimento >= 70% da luz do vaso, recrutados nos ambulatórios de neurologia e cirurgia vascular, do Hospital das Clínicas, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - FMRP/ USP. Participaram do grupo controle 13 voluntários, sem antecedentes de doenças cerebrovasculares. A avaliação neuropsicológica consistiu na aplicação do Subteste Dígitos (WAIS); Trail Making Test; Stroop Test; Teste das Figuras Complexas de Rey; provas de fluência verbal fonêmica e categoria semântica; e o Mini Exame do Estado Mental, edições 1 e 2. Para a composição da avaliação de neuroimagem por ressonância magnética, foram inclusas: (1) imagens FLAIR (fluid attenuated inversion recovery) para avaliação de carga de lesão de substância branca; (2) imagens de ASL (arterial spin labeling), ponderadas em perfusão sanguínea, para quantificação do fluxo sanguíneo cerebral; e (3) imagens baseadas no contraste BOLD (blood oxygenation level dependent), em repouso, para avaliação da conectividade funcional. Análises estatísticas foram realizadas pelo Stata 15.1, em que as variáveis foram testadas para normalidade usando o teste de normalidade de Shapiro-Wilk. O teste t de amostras independentes e o teste U de Mann-Whitney foram utilizados para analisar as diferenças entre os grupos. As diferenças hemisféricas na carga de WMH foram testadas pelo teste t pareado, ou Wilcoxon. Testes Chi-squared ou Teste Exato de Fisher foram utilizados na análise de variáveis categóricas. Os coeficientes decorrelação de Pearson ou Spearman foram utilizados para explorar correlações entre escores cognitivos, volume de substância branca, carga de WMH, CBF e conectividade funcional. Resultados: O volume de substância branca (SB) em pacientes com estenose carotídea assintomática mostrou-se marcadamente reduzido, enquanto hiperintensidade de sinal em SB esteve significativamente aumentada em relação a indivíduos controles (p < 0,01). O hemisfério ipsilateral à estenose assintomática grave apresentou carga mais expressiva de lesão em SB (p = 0,01). Neste contexto, a presença de estenose assintomática esteve independentemente associada à hiperintensidade de SB. Análises de CBF não revelaram diferenças entre os grupos clínicos e controle, embora o CBF tenha sido associado ao desempenho das funções cognitivas em todos os domínios avaliados por este estudo. Não foram identificadas diferenças de fluxo sanguíneo global em territórios das artérias cerebrais anterior, média e posterior, entre sujeitos com estenose de artéria carótida assintomática e controles. Pacientes apresentaram prejuízos de conectividade em redes cerebrais de repouso (RSBNs), especialmente frontotemporal, saliência e rede atencional dorsal, em relação aos controles (p-FDR < 0,01). A performance cognitiva de pacientes com estenose carotídea foi inferior ao grupo controle, para todas as medidas, com diferenças significativas em domínios mnemônicos, atencionais e funções executivas (p<0.05), estes relacionados com RSBNs. Conclusões: Nós identificamos anormalidades pré-clínicas no volume de SB, CBF, conectividade funcional e no desempenho cognitivo de pacientes com estenose carotídea assintomática. Biomarcadores de neuroimagem na RM, combinados à avaliação cognitiva têm um grande potencial para identificação de pacientes com estenose carotídea assintomática sob risco elevado de AVC e declínio cognitivo. / Background: Cerebrovascular diseases are an important health problem worldwide with high prevalence, mortality and morbidity. Among its etiological subtypes, atherosclerotic disease involving the carotid artery is strongly associated with ischemic stroke due to arterial embolism and hemodynamic compromise. The management of symptomatic carotid stenosis generally requires carotid endarterectomy or stenting. Nevertheless, the management of asymptomatic carotid stenosis and patient selection for these procedures is still largely debated. It is possible that the presence of cognitive impairment, alterations on functional and structural magnetic resonance imaging (MRI) biomarkers of cerebrovascular disease could help the stratification and management of these patients. Objetives: to investigate the association between MRI biomarker of cerebrovascular disease and cognitive function in patient with unilateral asymptomatic carotid stenosis. Methods: we evaluated 13 patients with unilateral carotid stenosis >= 70% recruited from a tertiary academic outpatient clinic in Brazil and 13 control subjects without carotid stenosis or history of cerebrovascular diseases paired by age and sex. The neuropsycological evaluation included the WAIS, Trail Making Test; Stroop Test; Rey complex figures test; verbal fluency and categorical semantic fluency; and the minimental state 1 and 2. The MRI evaluation included: (1) FLAIR evaluation of white matter (WM) burden; (2) ASL evaluation of cerebral blood flow (CBF); (3) resting-state BOLD for evaluation of functional connectivity. Statistical analyses were performed with the Stata 15.1 package. Normality of the distribution of the variables was assessed with the Shapiro-Wilk test. We also used the student t test, Mann-whytney test, Chi-squared test and Fisher exact test as appropriate for univariate analyses. Pearson and Spearman correlation coefficients were used to explore the correlations among cognitive performance scores, WM volume, burden of WM hyperintensities, CBF and brain functional connectivity. Results: the global WM volume was markedly reduced and the global WM hyperintensity was significantly increased within the ipsilateral hemisphere in patients with unilateral carotid stenosis, when compared to controls (p < 0,01). CBF evaluated by ASL was associated with cognitive function but it was not significantly different between patients and controls within the arterial territories of the major intracranial arteries. Patients with carotid stenosis showed marked compromise of the brain connectivity within the frontotemporal, attentional and salience networks when compared to controls (p-FDR < 0,01). The cognitive performance was inferior for patients with unilateral carotid stenosis compared to controls in several cognitivedomains including executive function, attention and mnemonic domains. Conclusions: patients with asymptomatic carotid stenosis have high frequency of pre-clinical abnormalities on structural and functional MRI biomarkers and cognitive impairment. Evaluation of cognitive function, structural and functional MRI biomarkers of cerebrovascular disease may have a role to improve patient stratification and selection for interventions among patients with unilateral carotid stenosis.

Os fatores de risco cardiovascular (FRCV) podem estar associados com pior funcionamento cognitivo em idosos e afetar a estrutura cerebral. Usando ressonância magnética (RM) e morfometria baseada em voxel (voxel-based morphometry; VBM), foram avaliados neste estudo volumes regionais de substância branca (SB) cerebral em uma amostra de base populacional de indivíduos saudáveis com idades entre 65-75 anos (n = 156). Usando o escore de risco de Framingham (ERF) como índice de risco cardiovascular, subdividimos a amostra total em três subgrupos de acordo com a gravidade de FRCV. Comparamos os volumes regionais cerebrais de SB entre estes grupos, e investigamos a relação entre volume de SB e desempenho cognitivo. Por fim, dada a possível influência de variações no gene que codifica a apoliproteína E (APOE) sobre cognição, anatomia cerebral e FRCV, avaliamos possíveis mudanças nos resultados das análises volumétricas cerebrais dependendo da presença do alelo APOE?4. No subgrupo de alto risco, detectamos clusteres com volume significativamente menor de SB na região pré-frontal direita dorsolateral juxtacortical em comparação com ambos os subgrupos de baixo e médio risco cardiovascular. Estes achados permaneceram os mesmos quando a análise estatística levou em conta a presença do alelo APOE?4 como covariável de confusão. O desempenho em tarefa cognitiva de controle inibitório foi inversamente correlacionado com o volume de SB pré-frontal direita, em proporção direta com o grau de risco cardiovascular. Redução significativa na SB parietal profunda também foi detectada bilateralmente no subgrupo de alto RCV em comparação com os outros dois subgrupos. Este é o primeiro estudo de VBM usando amostra grande de idosos a documentar a topografia de déficits volumétricos de SB associados com alto ERF em todo o cérebro. A associação significativa entre menor volume de SB e pior desempenho cognitivo em termos de resposta inibitória indica que as mudanças de volume de SB pré-frontal relacionadas com FRCV são clinicamente significativas, uma vez que o controle inibitório é uma operação cognitiva amplamente reconhecida por depender da integridade cortical pré-frontal / Cardiovascular risk factors (CVRF) may be associated with poor cognitive functioning in elderlies and affect brain structure. Using magnetic resonance imaging (MRI) and voxel-based morphometry (VBM), we assessed regional white matter (WM) volumes in a population-based sample of healthy individuals aged 65-75 years (n=156). Using the Framingham Risk Score (FRS) to assess the severity of CVRF, we subdivided the sample in three subgroups. We compared regional WM volumes in the brain between these subgroups, and investigated the relationship between WM volumes and cognitive performance. Also, given the possible influence of variations in the gene that code the apoliprotein E (APOE) on cognition, brain anatomy and CVRF, we evaluate changes in the results of our volumetric analysis depending on the presence of the APOE?4 allele. In the high-risk subgroup, we detected one cluster of significantly reduced WM volume in the right juxtacortical dorsolateral prefrontal region compared to both low- and intermediate-risk subgroups. This finding remained unchanged when the analysis was repeated taking into account the presence of the APOE?4 allele as a confounding covariate. Inhibitory control performance was negatively related to right prefrontal WM volume, in direct proportion to the degree of CVRF. Significantly reduced deep parietal WM was also detected bilaterally in the high-risk CVRF subgroup. This is the first large VBM study documenting the topography of WM volume deficits associated with high FRS across the whole brain. The significant association regarding poor response inhibition indicates that prefrontal WM volume changes related to CVR are clinically meaningful, since inhibitory control is a cognitive operation widely known to rely on prefrontal cortical integrity