Le vieillissement cérébral normal est caractérisé par un déclin progressif de la capacité de traitement des informations en particulier dans le système de la mémoire de travail. Il apparaît donc essentiel d'explorer l'organisation corticale cérébrale sous-jacente au mécanisme de la mémoire de travail dont l'évaluation est rendu possible par l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Les objectifs de notre travail ont consisté à identifier, dans une large cohorte d'individus âgés en bonne santé, les réorganisations des réseaux neuronaux en relation avec (i) l'augmentation de la difficulté d'une tâche de mémoire de travail, (ii) l'âge des individus au cours de la tâche et (iii) la performance de la tâche pendant un état de repos. Trois cent quatre-vingt participants âgés (82 ans, 56% femmes) issus de la cohorte des Trois Cités de Montpellier ont été sélectionnés pour réaliser un examen d'IRMf comprenant une tâche de DIR (reconnaissance d'item en élément différé) et un état de repos. La tâche de DIR s'organisait en trois phases : (i) présentation – une, trois ou six lettres – (ii) rétention – écran blanc – et (iii) réponse – après la présentation d'une lettre cible, le participant indique si cette lettre cible faisait partie ou non de l'ensemble de départ. Dans une première partie, après avoir localisé les régions activées lors des trois phases de la tâche, nos analyses de covariance ont pu identifier, simultanément à la difficulté croissante de la tâche, une augmentation de l'activation dans les réseaux du central exécutif et de saillance pendant les trois phases de la tâche ainsi qu'une diminution dans le réseau du mode par défaut pendant la phase de stimulation et dans les régions limbiques et des ganglions de la base pendant la phase de rétention. Ces résultats suggèrent une interaction entre les réseaux d'augmentation et de diminution. Dans une deuxième partie, nous avons exploré l'effet de l'âge sur l'augmentation de l'activité simultanément avec la difficulté croissante de la tâche. Pendant la phase de stimulation, une réduction de l'activation dans le lobule pariétal gauche a été identifiée chez les individus très âgés par rapport aux individus âgés jeunes suggérant la mise en jeu d'un décalage antéro-postérieur lorsque l'âge augmente. Dans une troisième partie, les réseaux impliqués dans la mémoire de travail (central exécutif, saillance et mode par défaut) ont été mis en évidence pendant l'état de repos. Notre travail a montré que la connectivité fonctionnelle et la performance sont corrélées par : (i) une réduction au sein des réseaux de saillance et du mode par défaut suggérant une altération des processus mémoriels et attentionnels et (ii) une augmentation au sein du réseau du central exécutif évoquant l'implication d'un processus compensatoire. L'ensemble de ces résultats indiquent la présence de réorganisations cérébrales des réseaux neuronaux (saillance, central exécutif et mode par défaut) sous-tendant la mémoire de travail au cours du vieillissement cérébral normal. / Normal brain aging is characterized by a progressive decline in information processing ability in particular in the system of working memory. Therefore, it is essential to examine neural substrates underlying the working memory system which can be assessed by functional magnetic resonance imaging (fMRI). The aim of our work is to explore, in a large cohort of healthy elderly individuals, reorganizations in the networks in relation to (i) increase task load during a DIR (delayed item recognition) task, (ii) age during increase DIR task load and (iii) the performance in the DIR task during a resting state. Three hundred and eighty elderly participants (82 years, 56% women) from the Three-City cohort in Montpellier have been selected to perform an fMRI exam including a DIR task and a resting state. DIR task consisted of three phases: (i) stimulation – presentation of one, three or six letters - (ii) retention - blank screen to hold the stimulus items in mind - and (iii) probe - after the presentation of a target letter, the participant indicates whether or not this probe matched a letter in the study array. In the first work, using a covariance analysis, we observed, when the difficulty of the DIR task increases, simultaneously increased activation in salience and central executive networks during three phases separately of the DIR task and decreased activation in DMN during stimulation phase and in limbic regions and deep grey nuclei during retention phase. It may be hypothesized that salience and central executive networks interact in a complex way with DMN and limbic regions and deep grey nuclei. In the second work, age effects on load-dependent increases activations of the task were explored. Reduced activation in the left parietal lobe was identified in very old individuals compared to young old individuals during the stimulation phase suggesting an involvement of posterior–anterior shift with increasing age. In the third work, networks implicated in working memory (central executive, salience and the default mode networks) were highlighted by independent component analysis during the resting state. Our findings have confirmed that the functional connectivity and performance are related by: (i) a decreased in the both salience and the default mode networks and (ii) an increased in the central executive network. We can suggest that the decreased functional connectivity within the salience and the default mode networks could be due attentional and memory processes alterations and/or altered motivation. The increased functional connectivity within the central executive network could be related to compensatory mechanisms meanwhile elders would perform more poorly. All of these studies indicate that brain reorganizations of neural networks (salience, central executive and default mode) underlying working memory in normal brain aging.

La neuroimagerie est confrontée à des difficultés pour analyser et réutiliser la masse croissante de données hétérogènes qu’elle produit. La provenance des données est complexe – multi-sujets, multi-analyses, multi-temporalités – et ces données ne sont stockées que partiellement, limitant les possibilités d’études multimodales et longitudinales. En particulier, la connectivité fonctionnelle cérébrale est analysée pour comprendre comment les différentes zones du cerveau travaillent ensemble. Il est nécessaire de gérer les données acquises et traitées suivant plusieurs dimensions, telles que le temps d’acquisition, le temps entre les acquisitions ou encore les sujets et leurs caractéristiques. Cette thèse a pour objectif de permettre l’exploration de relations complexes entre données hétérogènes, ce qui se décline selon deux axes : (1) comment gérer les données et leur provenance, (2) comment visualiser les structures de données multidimensionnelles. L’apport de nos travaux s’articule autour de trois propositions qui sont présentées à l’issue d’un état de l’art sur les domaines de la gestion de données hétérogènes et de la visualisation de graphes. Le modèle de données BMI-LM (Bio-Medical Imaging – Lifecycle Management) structure la gestion des données de neuroimagerie en fonction des étapes d’une étude et prend en compte le caractère évolutif de la recherche grâce à l’association de classes spécifiques à des objets génériques. L’implémentation de ce modèle au sein d’un système PLM (Product Lifecycle Management) montre que les concepts développés depuis vingt ans par l’industrie manufacturière peuvent être réutilisés pour la gestion des données en neuroimagerie. Les GMD (Graphes Multidimensionnels Dynamiques) sont introduits pour représenter des relations complexes entre données qui évoluent suivant plusieurs dimensions, et le format JGEX (Json Graph EXchange) a été créé pour permettre le stockage et l’échange de GMD entre applications. La méthode OCL (Overview Constraint Layout) permet l’exploration visuelle et interactive de GMD. Elle repose sur la préservation partielle de la carte mentale de l’utilisateur et l’alternance de vues complètes et réduites des données. La méthode OCL est appliquée à l’étude de la connectivité fonctionnelle cérébrale au repos de 231 sujets représentées sous forme de GMD – les zones du cerveau sont représentées par les nœuds et les mesures de connectivité par les arêtes – en fonction de l’âge, du genre et de la latéralité : les GMD sont obtenus par l’application de chaînes de traitement sur des acquisitions IRM dans le système PLM. Les résultats montrent deux intérêts principaux à l’utilisation de la méthode OCL : (1) l’identification des tendances globales sur une ou plusieurs dimensions et (2) la mise en exergue des changements locaux entre états du GMD. / Neuroimaging domain is confronted with issues in analyzing and reusing the growing amount of heterogeneous data produced. Data provenance is complex – multi-subjects, multi-methods, multi-temporalities – and the data are only partially stored, restricting multimodal and longitudinal studies. Especially, functional brain connectivity is studied to understand how areas of the brain work together. Raw and derived imaging data must be properly managed according to several dimensions, such as acquisition time, time between two acquisitions or subjects and their characteristics. The objective of the thesis is to allow exploration of complex relationships between heterogeneous data, which is resolved in two parts : (1) how to manage data and provenance, (2) how to visualize structures of multidimensional data. The contribution follow a logical sequence of three propositions which are presented after a research survey in heterogeneous data management and graph visualization. The BMI-LM (Bio-Medical Imaging – Lifecycle Management) data model organizes the management of neuroimaging data according to the phases of a study and takes into account the scalability of research thanks to specific classes associated to generic objects. The application of this model into a PLM (Product Lifecycle Management) system shows that concepts developed twenty years ago for manufacturing industry can be reused to manage neuroimaging data. GMDs (Dynamic Multidimensional Graphs) are introduced to represent complex dynamic relationships of data, as well as JGEX (Json Graph EXchange) format that was created to store and exchange GMDs between software applications. OCL (Overview Constraint Layout) method allows interactive and visual exploration of GMDs. It is based on user’s mental map preservation and alternating of complete and reduced views of data. OCL method is applied to the study of functional brain connectivity at rest of 231 subjects that are represented by a GMD – the areas of the brain are the nodes and connectivity measures the edges – according to age, gender and laterality : GMDs are computed through processing workflow on MRI acquisitions into the PLM system. Results show two main benefits of using OCL method : (1) identification of global trends on one or many dimensions, and (2) highlights of local changes between GMD states.

L’étude de la complexité de l’anatomie du cerveau humain nécessite la caractérisation des paramètres multimodaux et multi-échelle obtenus par des techniques de neuroimagerie récentes. Pour ce travail de thèse nous avons tiré profit d’un logiciel automatique actuel d’analyse surfacique d’images cérébrales afin d’extraire les phénotypes structuraux du cortex cérébral humain, c’est-à-dire l’épaisseur corticale, l’aire de la surface, la profondeur sulcale, la courbure et le contenu en myéline intracorticale. L’objectif principal de ce travail a été de caractériser des variables structurales multimodales sur une large base de données de plus de 450 adultes sains âgés de 18 à 57 ans (base de données BIL&GIN) dans le but de décrire la variabilité interindividuelle de l’organisation structurale du cerveau et notamment la recherche de marqueurs de la maturation cérébrale et de la latéralisation. Nous avons tout d’abord pris l’exemple du gyrus de Heschl, support anatomique du cortex auditif primaire, qui possède une grande variabilité en lien avec l’existence de différents profils de duplication du gyrus couplée à de fortes différences interhémisphériques. Nous avons montré qu’une duplication partielle ou complète du gyrus de Heschl était associée à des modifications locorégionales d’épaisseur corticale, d’aire de la surface et de myéline localisée postérieurement à ce gyrus et dans le planum temporale, ces deux régions étant impliquées dans le traitement du langage. Dans une deuxième étude, nous avons recherché les modifications structurales du cortex associées à la maturation tardive (entre 18 et 30 ans) et à l’atrophie corticale liée au vieillissement. Nous avons montré que l’établissement d’un index de maturation basé sur l’intégration de l’épaisseur corticale et de la myéline intracorticale améliorait la discrimination entre les 2 profils de modifications de la substance grise pendant ces deux périodes de la vie. Finalement, nous avons caractérisé les asymétries corticales en utilisant un recalage surfacique des hémisphères qui s’affranchit des différences de morphologie sulcale et de position entre les deux hémisphères. Nous avons mis en évidence des régions pour lesquelles les asymétries d’épaisseur et de surface étaient concordantes (asymétrie gauche ou droite pour les deux variables anatomiques) et des régions pour lesquelles les asymétries étaient opposées (gauche pour l’une des variables et droite pour l’autre). Environ 20% des régions qui montraient une asymétrie d’épaisseur et d’aire présentaient des corrélations négatives entre ces variables. Il est frappant de constater que les deux régions ayant les asymétries les plus fortes, le planum temporale et le sillon temporal supérieur, ont des corrélations positives entre leurs asymétries d’épaisseur et d’aire. Le planum temporale possède une asymétrie gauche à la fois pour l’épaisseur et l’aire alors que le sillon temporal supérieur a une asymétrie droite pour les deux variables. Cette étude démontre qu’il existe des corrélations entre les asymétries d’épaisseur et d’aire qui sont caractéristiques de l’organisation du cortex. Ces régions sont des sites clé pour lesquels il reste maintenant à étudier la pertinence en tant que marqueurs de la latéralisation cérébrale et leurs corrélats fonctionnels. / Studying the complexity of the human brain anatomy requires the characterization of multimodal and multiscale features obtained by recent in vivo neuroimaging techniques. In the present thesis, we benefited from up to date automated surface-based brain image analysis software to extract structural phenotypes of the human cerebral cortex, namely the cortical thickness, the surface area, the sulcal depth, the curvature and the intracortical myelin content. The principal aim of this work was to characterize multimodal structural variables on a large database of 450 healthy adults aged from 18 to 57 years (the BIL&GIN database) in order to describe the inter-individual variability of brain structural organization and notably the research of candidate markers for brain maturation and lateralization. We first took the example of the Heschl’s gyrus hosting the primary auditory cortex and having high variability due to the presence of different pattern of gyrus duplication coupled with strong interhemispheric differences. We showed that the partial or complete duplication of the Heschl’s gyrus was associated to loco-regional modifications in terms of cortical thickness, surface area and myelin located posteriorly to this gyrus and in the planum temporale, this two regions being implied in language processing. In a second study, we investigated the cortical structural modifications associated to late maturation (between 18 and 30 years) and cortical atrophy linked to aging. We revealed that the computation of a maturation index based on an integration of cortical thickness and intracortical myelin improved the discrimination of two different patterns of grey matter changes during these different stages of life. Finally, we characterized cortical asymmetries using a specific hemisphere surface matching which removed differences in sulcal morphology and position between both hemispheres. We highlighted regions where thickness and surface area asymmetries were concordant (leftward or rightward asymmetry for both anatomical variables) and regions of opposite asymmetries (leftward for one and rightward for the other). About 20% of regions that showed cortical thickness and surface area asymmetries presented negative correlation between these variables. It is striking that the two regions with the strongest anatomical asymmetries; the planum temporale and the superior temporal sulcus had rather positive asymmetry correlations. The planum temporale presented a leftward asymmetry of both cortical thickness and area while the superior temporal sulcus showed a right asymmetry of the two variables. This study demonstrated that there were correlations between thickness and surface area asymmetries, characteristics of the cortex organization. These areas are key sites for which it now remains to study the anatomical relevance as markers of brain lateralization and its functional correlates.

L’augmentation de la prévalence des démences est un problème majeur d’intérêt international. À la différence du vieillissement normal, la démence désigne l’affaiblissement progressif de l’ensemble des fonctions intellectuelles : mémoire, attention, jugement, capacité de raisonnement et les perturbations de conduite qui en résultent. Mondialement, on estime que 35,6 millions de personnes sont atteintes de démence et on dénombre 7,7 millions de nouveaux cas chaque année (WHO, 2012). Dans ce contexte, la détection précoce, prédiction et dissociation des différents syndromes démentiels sont d’un intérêt primordial, en particulier à des fins de traitement. Au cours de la dernière décennie, la littérature scientifique a montré, grâce à l’apport des outils de neuroimagerie, une association entre les troubles de la mémoire épisodique observés chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer (MA) et l’atrophie hippocampique qu’on retrouve également chez la majorité d’entre eux (Petersen et al., 2000). Toutefois, plusieurs études portant sur la variante sémantique de l’aphasie primaire progressive (vsAPP), anciennement appelée la démence sémantique (Gorno-Tempini et al., 2011), retrouvent un patron d’atrophie semblable à celui retrouvé dans la MA en ce qui concerne l’hippocampe (Chan et al., 2001; Davies, Graham, Xuereb, Williams, & Hodges, 2004; Duval et al., 2012; Galton et al., 2001; Gorno-Tempini et al., 2004; Hornberger & Piguet, 2012; Nestor, Fryer, & Hodges, 2006; Pleizier et al., 2012; Schroeter & Neumann, 2011). Or, au niveau cognitif, ces patients démontrent plutôt une détérioration de la mémoire sémantique et n’ont généralement pas de trouble majeur au niveau de la mémoire épisodique, du moins durant les premières phases de la maladie (Gorno-Tempini et al., 2011). Il s’avère donc primordial de comparer et de préciser nos connaissances par rapport à l’implication de l’hippocampe dans ces deux pathologies afin d’orienter leurs diagnostics cliniques respectifs et de mieux diriger les méthodes d’intervention disponibles. Une étude récente a montré, chez des participants en santé, que des parties différentes de l’hippocampe sont impliquées dans le réseau de la mémoire épisodique comparativement à celui de la mémoire sémantique (La Joie et al., 2014). La partie antérieure de l’hippocampe serait impliquée dans la mémoire sémantique, tandis que la partie postérieure de cette structure serait plutôt associée à la mémoire épisodique. Notre hypothèse générale est donc que des parties différentes de l’hippocampe sont touchées dans les deux maladies en raison de leurs connexions distinctes avec les deux systèmes soutenant la mémoire épisodique et sémantique respectivement, et qu’ainsi la partie antérieure de l’hippocampe est plus touchée dans la vsAPP et la partie postérieure est plus touchée dans la MA. Le premier article de la thèse visait à identifier et comparer le patron d’atrophie cérébrale associé à la vsAPP et la MA à travers une méta-analyse basée sur des études anatomiques antérieures, et à caractériser plus précisément le volume de l’hippocampe sous un axe antéro-postérieur dans les deux maladies. Les résultats de l’étude ont confirmé la signature d’atrophie cérébrale classique observée dans les deux maladies, mais également l’hypothèse que l’hippocampe est touché de façon bilatérale dans la MA et la vsAPP. Par contre, dans la vsAPP, l’atrophie est limitée à la partie antérieure de la structure tandis qu’une atrophie plus globale a été observée dans la MA. De plus, lorsque les deux groupes ont été directement comparés, une atrophie plus prononcée de la partie postérieure a été observée dans le groupe MA versus vsAPP. Le deuxième article de la thèse visait à investiguer l’effet de la vsAPP sur les patrons de connectivité fonctionnelle de l’hippocampe antérieur versus postérieur. Les résultats ont montré deux patrons différents de connectivité fonctionnelle, entre l’hippocampe antérieur versus postérieur et le reste du cerveau, chez les contrôles. De plus, une réduction de la connectivité dans l’hippocampe antérieur a été observée chez le groupe vsAPP, et une connectivité fonctionnelle comparable à celle des contrôles a été trouvée dans l’hippocampe postérieur. Globalement, nos résultats confirment que l’atrophie de l’hippocampe est présente, mais de façon différentielle, dans la MA et la vsAPP. Nos résultats soutiennent également l’hypothèse que les syndromes neurodégénératifs comme la MA et la vsAPP n’impliquent pas seulement des atrophies focales, mais découlent plutôt d’une déconnexion entre diverses régions anatomiques, et que les symptômes cliniques sont causés par cette scission dans les réseaux neuronaux qui supportent des fonctions cognitives comme la mémoire sémantique et épisodique. / The increase in the prevalence of dementia is a major international concern. Unlike normal aging, dementia refers to the progressive weakening of all intellectual functions: memory, attention, judgment, reasoning ability, and the resulting behavioral changes. Globally, it is estimated that 35.6 million people are affected by dementia, and 7.7 million of new cases are reported each year (WHO, 2012). In this context, early detection, prediction and dissociation of these different syndromes are of primary interest, particularly for treatment purposes. Over the past decade, the scientific literature has shown, with the help of neuroimaging tools, an association between the episodic memory impairments observed in patients with Alzheimer's disease (AD) and the hippocampal atrophy found in the majority of these patients (Petersen et al., 2000). However, several studies regarding the semantic variant of primary progressive aphasia (svPPA), previously known as semantic dementia (Gorno- Tempini et al., 2011), find a similar hippocampal atrophy pattern to that found in AD patients (Brambati et al., 2009; Chan et al., 2001; Davies et al., 2004; Desgranges et al., 2007; Galton et al., 2001; Nestor et al., 2006). However, from a cognitive perspective, these patients rather demonstrate a deterioration of semantic memory and do not generally show episodic memory impairments, at least during the beginning of the disease (Gorno-Tempini et al., 2011). It is therefore essential to compare and clarify our knowledge regarding the involvement of the hippocampus in these two pathologies in order to guide their respective clinical diagnoses and available intervention methods. A recent study has shown, in healthy participants, that different parts of the hippocampus are involved in the episodic versus semantic memory networks (La Joie et al., 2014). The anterior part of the hippocampus would be involved in semantic memory, whereas the posterior part of this structure would be associated to episodic memory. Our general hypothesis is that different parts of the hippocampus are affected in both diseases, because of their distinct connections to the two systems supporting episodic and semantic memory, and thus that the anterior part of the hippocampus would be impaired in svPPA whereas the posterior part would be impaired in AD. The first article of the thesis aimed to identify and compare the pattern of cerebral atrophy associated with svPPA and AD through a meta-analysis based on previous anatomical studies, and to further characterize the volume of the hippocampus under an antero-posterior axis in both diseases. The results of the study confirmed the hypothesis that, in addition to the classical signature of cerebral atrophy observed in both diseases, the hippocampus is affected bilaterally in AD and svPPA. In svPPA, however, the atrophy is limited to the anterior part of the structure whereas a more general atrophy was observed in AD. In addition, when both groups were directly compared, a more pronounced posterior atrophy was observed in the AD versus svPPA group. The second article of the thesis aimed to investigate the impact of AD and svPPA on the functional connectivity patterns of the anterior versus posterior hippocampus. The results showed two different patterns of functional connectivity, between the anterior and posterior hippocampus and the rest of the brain, in controls. A reduction in functional connectivity in the anterior hippocampus was observed in svPPA, whereas a comparable functional connectivity pattern to that of controls was observed in the posterior hippocampus. Overall, our results confirm that atrophy of the hippocampus is present, but affects different parts of the structure, in both diseases. Our results also support the hypothesis that neurodegenerative syndromes such as AD and svPPA do not only implicate focal atrophies, but rather derive from a disconnection between various anatomical regions, and that clinical symptoms are caused by this rupture in the neural networks supporting cognitive functions such as semantic and episodic memory.

Objectifs : Les différences structurelles associées aux troubles d’usage d’alcool (TUA) et de cannabis (TUC) sont inconsistantes dans la littérature, et les chercheurs ont du mal à cerner si des différences entre les sexes (DS) structurelles observées chez des patients TUA et TUC existent. De plus, le lien longitudinal entre la consommation d’alcool et de cannabis durant l’adolescence et le développement cérébral est indéterminé. Le premier objectif est de caractériser les différences structurelles entre les patients TUA ou TUC et leurs témoins et de comparer ces différences cas-témoins à celles observées dans d’autres troubles psychiatriques. Le deuxième objectif est d’évaluer les DS structurelles chez les patients TUA et TUC par rapport à leurs témoins. Le troisième objectif est d’évaluer la relation entre la consommation d’alcool et de cannabis et le développement cérébral durant l’adolescence sur une période de cinq ans. Méthodes : Des méta-analyses sur des larges échantillons de TUA (k = 7, N = 798) et de TUC (k = 7, N = 447) ont été réalisées à partir de la base de données sur des adultes et des adolescents du groupe de travail ENIGMA-Addiction pour a) comparer les différences structurelles observées entre les cas et témoins dans les TUA et TUC à celles observées dans d’autres conditions psychiatriques et b) évaluer les DS structurelles dans les TUA et TUC en évaluant des termes d’interaction et en stratifiant les analyses par sexe. La base de données Neuroventure (N = 130), une cohorte d’adolescents âgés de 13 ans et suivis sur une période de cinq ans, a été utilisée afin d’évaluer comment la beuverie et le cannabis sont associés à des DS structurelles chez l’adolescent. Les résultats sur ces deux bases de données ne sont pas directement comparés puisqu’elles ne se concentrent pas sur la même population. Résultats : Des réductions volumétriques observées dans les TUA et TUC sont semblables à celles des autres conditions psychiatriques comparées. Des réductions volumétriques spécifiques à l’un des deux sexes et communes aux deux sexes ont également été observées pour les TUA et TUC. Finalement, des variations volumétriques sous-corticales et d’épaisseurs corticales ont été associées spécifiquement à la consommation simultanée et décalée d’alcool et de cannabis. Conclusions : Bien qu’aucune direction causale n’a pu être déterminée dans ces trois articles, ces résultats contribuent au développement des connaissances sur les DS structurelles et les mécanismes neurobiologiques impliquées dans les dépendances chez l’adulte et les effets de l’alcool et le cannabis sur le développement adolescent, notamment dans l’hippocampe. Les DS structurelles observées sont importantes afin d’éviter de généraliser les différences structurelles observées entre les cas et témoins associées à la consommation de substance aux deux sexes. / Objectives: Structural differences associated with alcohol use disorders (AUD) and cannabis use disorders (CUD) are inconsistent in the literature, and researchers have difficulty identifying whether structural sex differences (SDs) observed in AUD and CUD patients occur. In addition, the longitudinal relationship between alcohol and cannabis use during adolescence and brain development is unclear. The first objective is to characterize the structural differences between AUD or CUD patients and their controls and to compare these case-control differences with those observed in other psychiatric disorders. The second objective is to assess the structural SDs in AUD and CUD patients compared to their controls. The third objective is to assess the relationship between alcohol and cannabis use and brain development during adolescence over a five-year period. Methods: Meta-analyses were performed on large samples for alcohol (k = 7, N = 798) and cannabis (k = 7, N = 447) use disorders based on the ENIGMA-Addiction working group dataset that includes adolescents and adults to a) compare structural differences in AUD and CUD patients compared to controls to those reported in other psychiatric conditions, and b) evaluate SSD in AUD and CUD by evaluating interaction terms and by performing sex-stratified analyses. The Neuroventure dataset (N = 130), a cohort of 13 year-old adolescents followed one a five-year period, was used to evaluate how adolescent binge-drinking and cannabis use were associated with SSD in brain structures and cognitive performance. The results on these two datasets are not directly compared since they do not focus on the same population of interest. Results: Reduced volumes were observed in AUD and CUD with effect sizes in general similar to those reported in the other compared psychiatric disorders. Male- and female-specific and non-sex specific case-control differences were also observed in AUD and CUD. Finally, reduced subcortical volumes and cortical thickness were associated with drug- and sex-specific parameters through adolescence. Conclusion: Although no causal direction was evaluated in the three articles, these results contribute to a better understanding of the impact of alcohol and cannabis misuse on the SSD occurring in the adult and adolescent brain, notably in the hippocampus. The observed sex differences are important to avoid generalizing the substance use-related structural abnormalities to both sexes.

This master’s thesis deals with functional magnetic resonance and monitoring of the effect of acquisition acceleration methods on the quality of functional images and observed BOLD signal. The basic principles of magnetic resonance imaging, the explanation of the specifics of functional magnetic resonance and the formation and scanning of BOLD signal are described here. Subsequently, there is the definition of fMRI experiment and description of sequences used for fMRI, focusing on aquisition acceleration techniques. The influence of sequence parameters on image quality and the data processing methods are explained aftewards. The practical part describes the parameters of used sequences, the acquisition procedure and the task for the subject during aquisition. Data from 26 healthy volunteers were obtained and analyzed afterwards. Based on this, the differencesbetween the different sequence variants were evaluated and the initial assumption that the multi-echo acquisition yields better results with faster measurements than single-echo was confirmed.

Cette thèse s’intéresse à la capacité du cerveau à s’adapter à un environnement changeant. Plus spécifiquement, elle s’intéresse à la plasticité cérébrale dans le système olfactif. Les sommeliers, experts dans le domaine de l’olfaction, ont constitué notre modèle. Une première étude nous a permis d’établir un protocole afin de tester la performance olfactive des sommeliers. Dans une deuxième étude, nous avons testé des étudiants en sommellerie au début de leur formation d’un an et demi qui mène à la profession de sommelier. Nous avons observé que ces futurs experts de l’olfaction présentaient déjà, au cours des deux premiers mois, des capacités olfactives supérieures. Dans une troisième étude, nous avons de nouveau testé les étudiants à la fin de leur formation, afin d’examiner les effets d’un entraînement olfactif à long terme sur la performance olfactive et sur le cerveau : en plus de mesurer les capacités olfactives avec le test des Sniffin’ Sticks, nous avons utilisé l’imagerie par résonance magnétique (IRM) pour évaluer l’évolution du cerveau au cours de la formation en sommellerie. Nos principales observations concernent des changements au niveau de la structure cérébrale. Premièrement, le volume du bulbe olfactif a augmenté au cours de la formation, ce qui est en accord avec la littérature disponible à propos de cette structure. Deuxièmement, nous avons observé un épaississement au niveau du cortex entorhinal mais aussi un amincissement au niveau d’autres régions du cortex. Mises en relation avec les résultats d’études antérieures, ces observations soutiennent le récent modèle de surproduction-élagage selon lequel les changements dus à la plasticité liée à l’entraînement ne sont pas linéaires mais font intervenir différents processus en plusieurs phases. Ce modèle constitue une avancée importante dans la compréhension des mécanismes impliqués dans la plasticité cérébrale et devrait être pris en compte dans les futures études sur la plasticité. Bien que les résultats sur le plan neuroimagerie soient intéressants, les résultats de l’étude longitudinale relatifs à la performance olfactive n’étaient pas concluants sur le plan comportemental. Nous avons donc mis en place dans une quatrième étude une tâche d’identification d’odorants au sein de mélanges plus complexe et plus adaptée aux sommeliers qui a confirmé la supériorité de leurs capacités olfactives. Nous avons aussi entraîné des novices sur cette tâche pendant cinq jours pour tester les effets d’un court entraînement olfactif. Cette thèse est organisée sous forme de thèse par articles. Le premier chapitre correspond à l’introduction générale, qui est elle-même organisée en plusieurs grandes parties. Ces différentes parties définissent les concepts-clés de cette thèse : l’olfaction, les corrélations neuroanatomiques dans le système olfactif, la plasticité cérébrale, la plasticité liée à l’entraînement dans le système olfactif, la neuroimagerie. La dernière partie conclut l’introduction en présentant les objectifs et hypothèses de recherche. Les chapitres suivants correspondent aux articles rédigés au cours du doctorat et présentant les résultats des recherches. Le dernier chapitre constitue une discussion générale. Enfin, en annexes se trouvent deux articles publiés lors du doctorat, un chapitre à paraître dans un livre ainsi que des résultats non publiés. / This thesis is about the brain’s ability to adapt to an ever-changing environment. More specifically, it is about brain plasticity in the olfactory system. We used sommeliers, who are experts in olfaction, as our model. A first study allowed us to instate a protocol to assess sommeliers’ olfactory function. In a second study, we tested sommelier students at the start of their year-and-a-half-long training which is the prerequisite to become a professional sommelier. We observed that these future experts in olfaction already had, during the first two months of training, superior olfactory abilities. In a third study, we tested sommelier students again at the end of their training to examine the effects of a long-term olfactory training on olfactory performance and on the brain: beside assessing olfactory performance with the Sniffin’ Sticks test, we used magnetic resonance imaging (MRI) to examine the evolution of brain structure and function during sommelier training. Changes in brain structure constituted our main results. Firstly, olfactory bulb volume increased during sommelier training, which is in line with previous reports about this structure. Secondly, we observed a cortical thickness increase in the entorhinal cortex but also cortical thinning in other brain areas. Put together with findings from previous studies, these results support the recent overproduction-pruning model of plasticity according to which changes due to training-related brain plasticity are nonlinear but involve different processes and different phases. This model constitutes a great advance in the understanding of brain plasticity and its underlying mechanisms and should be considered in future studies about plasticity. Though neuroimaging results were interesting, results from olfactory tests in our longitudinal study were not conclusive so we conducted a fourth study to test the ability to identify odorants within mixtures, a task which is more complex and suitable for sommeliers than the Sniffin’ Sticks test. Sommeliers performed better. We also tested novices that we had trained on this task for five days to evaluate the effects of a short-term olfactory training. This thesis is organized by articles. The first chapter is a general introduction, itself organized in several parts. These different parts define the major concepts of this thesis: olfaction, neuroanatomical correlations in the olfactory system, brain plasticity, plasticity in the olfactory system, neuroimaging. The last part concludes the introduction with aims and hypotheses. The following chapters are articles written during PhD that present the results of our research. The last chapter is a general discussion of all the results. Finally, two articles published during PhD, a chapter that is to be published in a book and unpublished results are presented as appendices.

Au cours des 20 dernières années, de nombreux modèles animaux ont émergé, permettant le développement de nouvelles approches pour l'étude préclinique du cerveau sain et pathologique. Les rongeurs sont ainsi devenus des acteurs incontournables des avancées thérapeutiques. Dans ce contexte, l'imagerie radioisotopique, qui permet de quantifier des traceurs radioactifs avec une sensibilité excellente, constitue un outil de choix l'étude des processus cérébraux in vivo. Mais, jusqu'à présent, les techniques de radioimagerie les plus courantes imposent l'anesthésie ou l'immobilisation de l'animal. Or, les anesthésiants affectent les processus biologiques étudiés. De plus, il existe un vif intérêt pour l'étude simultanée du comportement de l'animal. L'acquisition d'une image dynamique des processus cérébraux concomitante à la mesure du comportement de l'animal éveillé et libre de ses mouvements est une information précieuse pour l'étude de l'addiction, de la mémoire, etc.À IMNC, nous avons abordé la neuroimagerie comportementale par une approche originale basée sur des sondes intracérébrales qui mesurent la concentration du traceur radioactif par détection directe des positons in situ. La sonde PIXSIC, basée sur un capteur pixelisé à diodes de silicium, a démontré leur pertinence dans le cadre d'études pharmacologiques chez l'animal totalement libre de ses mouvements. Toutefois, PIXSIC a montré quelques limitations pour son utilisation longitudinale : un niveau de bruit élevé dû aux perturbations électromagnétiques, une forte sensibilité au rayonnement gamma d'annihilation et une grande fragilité mécanique de l'implant aminci à 200 micromètres. En nous appuyant sur l'avènement des technologies CMOS pour la détection des particules chargées en physique des hautes énergies, nous avons pour ambition de concevoir MAPSSIC, une sonde qui réponde aux difficultés mises en avant par PIXSIC. Les capteurs CMOS permettent d'inclure l'amplification au niveau des pixels, limitant ainsi le bruit d'origine électromagnétique. Le volume sensible peut être réduit à une épaisseur de quelques dizaines de micromètres, réduisant ainsi fortement la sensibilité aux gammas et autorisant l'augmentation de son épaisseur totale pour assurer sa robustesse mécanique. Enfin, les capteurs CMOS nous permettent de concevoir un détecteur fortement pixelisé pour accéder à de nouvelles capacités d'imagerie. Cette thèse a eu pour objectif de développer une version optimisé de la sonde. Pour cela, nous avons imaginé un premier prototype de capteur CMOS et nous avons développé un modèle Monte Carlo pour estimer ses propriétés de détection. Nous avons pu démontrer que ses performances le qualifiait pour l'usage prévu. Notamment en terme de sensibilité, de volume d’isoefficacité et d’énergie déposée. Nous avons également pu explorer plusieurs paramètres d’optimisation, les dimensions des pixels et l’épaisseur de la zone sensible, qui nous permettent de considérer MAPSSIC au delà du premier prototype. Fort de ces bases théoriques nous avons conçu plusieurs exemplaires du capteur. Les développements qui ont été établis durant la thèse se sont ensuite focalisés sur un ensemble d'outils méthodologiques, logiciels et matériels afin de permettre la caractérisation physique du capteur à l'aide de sources radioactives. Nous avons pu établir l'uniformité de la réponse des pixels et la plage de taux d’évènements assurant la linéarité du taux de comptage. Ces éléments nous ont permis de conclure sur la pertinence de ce capteur pour la conception d'un dispositif autonome d'imagerie. Celui-ci est constitué d'un implant fait de deux capteurs dos-à-dos, d'un système électronique assurant le contrôle des capteurs, la lecture du signal et la communication sans fil et d'une station d'acquisition. Dans le cadre de la thèse, nous avons montré son adéquation pour l'évaluation des variations de l'activité d'une source radioactive bêta+ liquide dans laquelle l'implant a été plongé. / Over the last 20 years, many animal models have emerged, allowing the development of new approaches for the preclinical study of the healthy and pathological brain. Rodents have become key players in therapeutic advances. In this context, radioisotope imaging, which quantifies radioactive tracers with excellent sensitivity, is a prime tool for the study of brain processes in vivo. But so far, the most common radioimaging techniques require anesthesia or immobilization of the animal. However, anesthetics affect the biological processes studied. In addition, there is a keen interest in the simultaneous study of the behavior of the animal. The acquisition of a dynamic image of brain processes concomitant with the behavior of the awake and freely moving animal is valuable information for the study of addiction, memory, etc.At IMNC lab, we have approached behavioral neuroimaging with an original method based on intracerebral probes that measure the concentration of the radioactive tracer by direct detection of positrons in situ. The PIXSIC probe, based on a pixelized sensor with silicon diodes, demonstrated their relevance in the context of pharmacological studies with completely freely moving animals. However, PIXSIC has shown some limitations for its longitudinal use: a high level of noise due to electromagnetic perturbations, a high sensitivity to annihilation gamma radiation and a high mechanical fragility of the implant thinned to 200 microns.Based on the advent of CMOS technologies for the detection of charged particles in high energy physics, our ambition is to design MAPSSIC, a probe that responds to the difficulties highlighted by PIXSIC. CMOS sensors allows amplification at the pixel level, thus limiting electromagnetic noise. The sensitive volume can be reduced to a thickness of a few tens of microns, thus greatly reducing the sensitivity to gammas and allowing the increase of its total thickness to ensure its mechanical robustness. Finally, CMOS sensors allows us to design a highly pixelated detector to reach new imaging capabilities. This thesis aims to develop an optimized version of the probe. We imagined a first prototype CMOS sensor and we developed a Monte Carlo model to estimate its detection properties. We were able to show that his performances qualified it for the intended use, in terms of sensitivity, isoefficiency volume and deposited energy. We have also been able to explore several optimization parameters, the pixel dimensions and the thickness of the sensitive area, which allow us to consider MAPSSIC beyond the first prototype. With these theoretical bases we have produced several copies of the sensor. The developments that were established during the thesis then focused on a set of methodological tools, software and hardware to allow the physical characterization of the sensor using radioactive sources. We have been able to establish the uniformity of the pixel response and the event rate range ensuring the linearity of the count rate.These elements allowed us to conclude on the relevance of this sensor for the design of an autonomous imaging device. This consists of an implant made of two back-to-back sensors, an electronic system providing sensor control, signal reading and wireless communication and an acquisition station. In the context of the thesis, we have shown its suitability for the evaluation of the variations of the activity of a liquid beta+ radioactive source in which the implant has been immersed.

L’aphasie est un trouble acquis du langage survenant suite à une lésion cérébrale, le plus souvent suite à un accident vasculaire cérébral. Les conséquences des troubles du langage sont multiples et diminuent de manière importante la qualité de vie des personnes avec aphasie. L’anomie ou manque du mot en est la manifestation la plus fréquente et persistante, et ce, quel que soit le type d’aphasie. Le manque du mot peut porter sur les noms, mais aussi sur les verbes. Ces derniers jouent d’ailleurs un rôle central dans la construction des énoncés. Alors que l’anomie des verbes est plus fréquente que celle des noms, les thérapies les ciblant restent moins nombreuses que celles pour les noms. En accord avec la cognition incarnée et située, l’usage de stratégies sensorimotrices telles que l’exécution du geste ou l’observation de l’action semble pouvoir faciliter la dénomination de verbes. Cependant, les travaux publiés jusqu’à présent ne montrent que très peu d’effet de généralisation aux items non entraînés, qui est pourtant l’objectif clinique à atteindre par excellence. Ces études n’ont utilisé en général qu’une seule de ces stratégies, ne considérant pas l’imagerie mentale pourtant en lien avec le traitement de l’action. De plus, ces études incluent rarement les recommandations issues des neurosciences. L’objectif de ce travail doctoral fut alors (1) d’élaborer une nouvelle thérapie à partir de ces constats théoriques et méthodologiques, (2) d’évaluer son « efficacité » au niveau comportemental et enfin (3) de rechercher les substrats neurofonctionnels associés à la thérapie. Les résultats indiquent une amélioration significative de la dénomination d’actions auprès des 10 participants inclus. Plus important, cette amélioration est également valable pour les verbes non entraînés traduisant un effet de généralisation. De plus, cette amélioration se maintient à deux mois et à six mois après la thérapie. Les analyses neurofonctionnelles, conduites auprès de deux patients, montrent une implication des aires appartenant aux réseaux langagier et sensorimoteur lors de la dénomination d’actions. Enfin, les analyses de connectivité au repos, auprès de quatre participants, suggèrent une meilleure intégration dans les réseaux visuomoteurs et moteurs associés à la dénomination de l’action. Ces données préliminaires indiquent que les changements neurofonctionnels sont associés à la nature de la thérapie combinant des stratégies sensorimotrices pour faciliter la dénomination des verbes. Prises ensemble, ces données s’avèrent très prometteuses quant à l’efficacité de POEM, en particulier à travers l’effet de généralisation. Bien que les échantillons soient modestes, la robustesse des analyses employées et la convergence des résultats avec les données existantes dans la littérature et à travers les modalités d’études (niveau comportemental et neurofonctionnel) permettent d’être optimiste quant aux applications cliniques possibles de cette thérapie. Enfin, les perspectives théoriques, à travers la cognition incarnée, et pratiques, avec les limites et travaux toujours en cours sont discutées au regard de la littérature existante. / Aphasia is a language impairment due to a brain lesion, most often following a stroke. Language impairments lead to multiple negative outcomes and significantly impoverish the quality of life of persons living with aphasia. Anomia is the most frequent and persistent symptom across all kinds of aphasia. Anomia can be observed for nouns, but also for verbs. Moreover, the latter are at the core of the sentences. Despite the fact that verb anomia is more frequent than anomia with nouns, there is much less interventions available to treat verbs’ anomia. Accordingly, with embodied cognition theory, sensorimotor strategies, such as action execution and action observation seem to improve verb naming. However, published studied show only a very limited generalization effect when this effect is the gold standard of clinical practice. These studies are generally based on only one strategy and did not use mental imagery which was found to be related with action processing. Moreover, these studies rarely include recommendations from the work in neuroscience. The present PhD project aims to (1) develop a new sensorimotor therapy taking into account these theoretical and methodological points, (2) evaluate its « efficacy » at a behavioural level, and (3) seek its neurofunctional underpinning functioning. The results reveal a significant improvement of the verb naming performance for the 10 persons with aphasia. More importantly, this improvement is also observed for the untrained verbs signalling a generalization effect. In addition, the effects are still present after two and six months following the end of the therapy. The neurofunctional results, for the two participants included, confirm the involvement of language and sensorimotor areas during action naming. Finally, resting state connectivity analyses performed with four participants suggest higher integration in the visuomotor and motor networks involved in action naming. These preliminary data support the idea that neurofonctional changes are associated with the nature of the therapy combining different sensorimotor strategies to improve verb naming. Taken together, these results are very promising regarding the efficacy of this new therapy, mainly through the generalization effect. Even if the sample size is limited, the robustness of the analyses and the convergence of the results with the existing data of the literature and through the different modalities of the studies (behavioural and neurofunctional) allow to be optimistic for the clinical applications of the therapy. Finally, the theoretical perspectives, with the embodied cognition theory, as well as the practical ones, with the limits of the projects and the ongoing work, are discussed in light of the existing literature.

Der Alterungsprozess ist mit einem breiten Spektrum von Veränderungen der Gehirnstruktur und -funktion, sowie altersbedingter kognitiver Verschlechterung und pathologischer Neurodegeneration verbunden. Jahrelange Forschungen haben gezeigt, dass Pathologien wie neurofibrilläre Bündel, Amyloid Ablagerungen (Aβ) und zerebrovaskuläre Störungen zur Abnahme der kognitiven Leistungsfähigkeit im Alter und bei der Alzheimer Demenz (AD) beitragen. Jüngste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass bestimmte Lebensstilfaktoren die Fähigkeit, mit Pathologien umzugehen, fördern. Hierbei handelt es sich um die sogenannten Resilienzfaktoren. Im Gegensatz dazu stehen die Risikofaktoren, welche die Vulnerabilität für kognitive Verschlechterung und Neurodegeneration erhöhen und diese Prozesse beschleunigen können. Diese Arbeit exploriert Risiko- und Resilienzfaktoren in einem breiten Spektrum von Probanden, von kognitiv normalen älteren Menschen über Personen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung bis hin zu Personen mit klinischer AD mittels einer holistischen Integration behavioraler Messungen und Markern multimodaler Neurobildgebung. Basierend auf vier Studien untersucht diese Dissertation die Assoziation von AD und zerebrovaskulärer Störungen, funktioneller Konnektivitätsnetzwerke und Kognition in einem gepoolten Datensatz bestehend aus 645 Individuen. Zusammenfassend erweitern die Ergebnisse der vorliegenden Dissertation die Literatur zu Resilienz- und Risikofaktoren im Kontext gesunden Alterns und AD, indem sie eine holistische Integration der komplexen Mechanismen während des Alterungsprozesses liefert. / Aging alone is associated with a wide range of alterations in brain structure and function as well as age-associated cognitive decline and pathological neurodegeneration. Years of research have shown that brain pathology such as neurofibrillary tangles, amyloid deposition (Aβ), and cerebrovascular pathology contribute to decline of cognitive functions in aging and Alzheimer’s Disease (AD). Recent research has pointed out that certain lifestyle factors contribute to the ability to cope with pathology, known as resilience factors, while in contrast, risk factors can accelerate and increase the vulnerability towards cognitive decline and neurodegeneration. This work explores risk and resilience factors across a diverse spectrum of participants ranging from cognitively intact older adults, to mild cognitive impairment (MCI), and clinical AD with a holistic integration of behavioral measures and multimodal neuroimaging markers. Based on four studies this dissertation investigates the association of AD and cerebrovascular pathology, functional connectivity networks and cognition in a pooled data set of 645 individuals. In summary, our results shed light on the diverse mechanistic underpinning of functional brain networks, hinting at the complex interplay between the brain’s functionality at-rest and the multiple pathological processes. Overall, these findings extend the literature on the resilience and risk factors in the context of healthy aging and AD, while providing a holistic integration of the complex mechanisms at play during the aging process.