Made available in DSpace on 2016-06-02T19:22:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 3183.pdf: 576793 bytes, checksum: 806f2bcf24de81716658beb5ea0116c0 (MD5) Previous issue date: 2010-08-13 / Universidade Federal de Minas Gerais / Research on anxiety often involves the use of animal models for investigation of therapeutic compounds. Thus, the elevated plus maze (EPM) is one of the most commonly model used in research involving anxiety and it has been validated for rats and mice. Serotonin (5-HT) is a neurotransmitter involved not only in anxiety but also in other disorders. Some reports show that increasing the potency and selectivity of agonists demonstrates that the 5-HT1A receptors are involved in mechanisms of behavioral changes, for example, anxiety. Therefore, the aim of the present study was to evaluate the effects of agonist and antagonist of 5-HT1A receptors, administered intradorsolateral septum in mice exposed by LCE. The behavioral effects were examined by conventional and ethological analysis of the sessions (tripped) test. In experiment 1, the highest dose of the agonist 8-OH-DPAT (10nmol) induced anxiolytic effect, whereas the lowest dose tested (5.6 nmol) did not provide effect. In experiment 2, injection of the antagonist WAY-100 635 (5.6 nmol) did not alter any of the conventional indices of anxiety. In experiment 3, pretreatment with WAY-100 635 (5.6 nmol) reversed the anxiolytic effect of the two doses of 8-OH-DPAT (5.6 and 10nmol). The results showed that the anxiolytic effect promoted by the agonist of 5-HT1A receptors was blocked by local administration of WAY-100 635, the same receptor antagonist. / As pesquisas sobre ansiedade envolvem frequentemente o uso de modelos animais para investigação de compostos terapêuticos. Assim, o labirinto em cruz elevado (LCE) é um dos modelos mais utilizados em pesquisas que envolvem ansiedade e já foi validado para ratos e camundongos. A serotonina (5-HT) é um neurotransmissor envolvido não só na ansiedade, mas também em outros distúrbios. Alguns relatos na literatura mostram que o aumento da potência e seletividade dos agonistas revela que os receptores 5-HT1A estão envolvidos nos mecanismos de alterações comportamentais, por exemplo, na ansiedade. Portanto, o presente estudo teve o objetivo de avaliar os efeitos do agonista e antagonista de receptores 5-HT1A, administrados intra-septo dorsolateral em camundongos expostos ao LCE. Os efeitos comportamentais foram examinados pelas análises convencionais e etológicas das sessões (gravadas) de teste. No experimento 1, a maior dose do agonista 8-OH-DPAT(10nmol) promoveu efeito ansiolítico, enquanto que a menor dose testada (5,6nmol) não promoveu efeito. No experimento 2, a injeção do antagonista WAY- 100635 (5,6nmol) não alterou nenhum dos índices convencionais de ansiedade. No experimento 3, o pré-tratamento com WAY-100635 (5,6nmol) reverteu o efeito ansiolítico das duas doses de 8-OH-DPAT (5,6 e 10nmol). Os resultados obtidos mostraram que o efeito ansiolítico promovido pelo agonista dos receptores 5-HT1A foi bloqueado pela administração local de WAY-100635, antagonista do mesmo receptor.

Made available in DSpace on 2016-06-02T19:23:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 855.pdf: 559851 bytes, checksum: 08f3a617df4d329d9bcffbc390988348 (MD5) Previous issue date: 2005-09-02 / Universidade Federal de Sao Carlos / It has been demonstrated that serotonin (5HT) plays a dual role on anxiety states. Depending on the type of 5HT receptor and cerebral sites serotonin increases or decreases anxiety. Several studies have emphasized a role of the 5HT2 receptors on anxiety modulation. In rats, intra-hippocampus or intra-amygdala infusions of 5HT2 receptor ligands result in inconsistent effects in many animal models of anxiety. This study investigated the effect of the 5HT2B/2C receptor agonist mCPP bilaterally microinjected into dorsal (DH: 0, 0.3, 1.0 or 3.0 nmol/0.2 µl) or ventral (VH: 0, 0.3, 1.0 or 3.0 nmol/0.2 µl) hippocampus and amygdaloid complex (0, 0.15, 0.5, 1.0 or 3.0 nmol/0.1 µl) in mice exposed to the elevated plus maze (EPM). Test sessions were videotaped and subsequently scored for conventional indices of anxiety (percentage of open arm entries and percentage of open arm time) and locomotor activity (closed arm entries). Results showed that mCPP microinfusions into DH or VH did not affect any behavioral measure in the EPM. However, when injected into the amygdaloid complex this 5HT2 receptor agonist selectively increased anxiety at 1 nmol dose. In addition, none dose of mCPP changed locomotor activity when injected into the amygdaloid complex. Our results suggest that the 5HT2B,2C receptors located within the amygdaloid complex (but not within the hippocampus) play a role on anxiety in mice exposed to the EPM. / Tem sido demonstrado que a serotonina (5HT) desempenha um papel dual nos estados de ansiedade. Dependendo do tipo de receptor e dos locais cerebrais esta monoamina pode aumentar ou diminuir a ansiedade. Existem vários estudos que demonstram que a 5HT modula a ansiedade quando interage com os receptores 5HT2. Em ratos, infusões intrahipocampo e intra-amígdala de ligantes de receptores 5HT2 resultam em efeitos inconsistentes em muitos modelos animais de ansiedade. O presente estudo investigou o efeito do agonista de receptores 5HT2B/2C, mCPP micoinjetado bilateralmente no hipocampo dorsal (HD, 0; 0,3; 1 e 3 nmoles/0,2µl), hipocampo ventral (HV, 0; 0,3; 1 e 3 nmoles/0,2µl) e complexo amigdalóide (0; 0,15; 0,5; 1 e 3 nmoles/0,1µl) sobre a ansiedade em camundongos expostos ao labirinto em cruz elevado (LCE). Os testes foram gravados e subseqüentemente registrados para índices de ansiedade (porcentagem de entradas e de tempo nos braços abertos) e atividade locomotora (entradas nos braços fechados). Os resultados mostraram que microinfusões de mCPP em ambas as regiões do hipocampo não afetaram a atividade locomotora bem como não alteraram os índices de ansiedade. Todavia, quando injetado no complexo amigdalóide, esse agonista 5HT2 aumentou a ansiedade na dose de 1nmol, um efeito que se mostrou seletivo, pois nenhuma dose de mCPP afetou a atividade locomotora. Nossos resultados sugerem que os receptores 5HT2B,2C localizados no complexo amigdalóide, mas não os localizados no hipocampo, estão envolvidos na ansiedade eliciada pelo LCE em camundongos.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Sono e imunidade parecem apresentar uma relação de reciprocidade. A ativação do sistema imune altera o padrão de sono e distúrbios do sono podem afetar a função imune. Além disso, é bem descrito que a privação de sono paradoxal (PSP) leva à hiperalgesia e o tratamento com fármacos clássicos, como opióides ou antidepressivos tricíclicos, não é capaz de reverter este quadro. Neste trabalho, avaliamos se a PSP afetaria a resposta inflamatória e a sobrevida em ratos e se o tratamento com um análogo sintético de lipoxinas (ATL-1) seria capaz de reverter a hiperalgesia induzida pela PSP. Todos os protocolos experimentais foram previamente aprovados pelo Comitê de Ética para o Uso de Animais, da UERJ (CEUA/032/2010). Ratos Wistar machos foram submetidos a 96 h de PSP, induzidas pelo método de plataforma única (PU) ou de múltiplas plataformas modificado (MPM). Após 96 h de PSP os animais foram submetidos ao modelo da bolha de ar ou pleurisia utilizando-se a carragenina como agente flogístico, ou ainda a PSP foi aplicada antes ou após a indução de um modelo de ligação e perfuração do ceco (CLP). Quatro horas após a injeção de carragenina os animais apresentaram um aumento no recrutamento de leucócitos para a cavidade da bolha, porém não houve diferença entre animais PSP e controles. O número total de leucócitos no plasma não se alterou após a injeção de carragenina. Na pleurisia, os animais PSP apresentaram um aumento nos níveis de IL-6, IL-1β e TNF-α no plasma, enquanto apenas IL-1β e IL-6 estavam aumentados no exsudato pleural dos animais que receberam carragenina. O padrão de recrutamento de leucócitos para o local da injúria foi bastante semelhante entre os animais controle e PSP 2 h, 4 h e 24 h após a injeção de carragenina. Houve um aumento progressivo com o tempo, apresentando um pico em 24 h, no entanto, não foi observada diferença significativa na resposta dos grupos PSP. A PSP aplicada antes ou após a indução do CLP reduziu a sobrevida dos animais, mas não alterou o acúmulo de neutrófilos, nos dois protocolos. Quando a PSP foi aplicada antes do CLP, os níveis séricos de IL-6 estavam aumentados nos grupos PSP e PSPCLP, porém quando a PSP foi aplicada após o CLP, ambas IL-6 e IL-1β estavam aumentadas nos grupo PSPCLP. O efeito do tratamento com ATL-1 (10 g/kg, i.v.) na hiperalgesia induzida pela PSP foi determinado através do teste da formalina. O análogo reduziu o número de comportamentos relacionados à dor em animais PSP e controles na fase inflamatória do teste. Nossos resultados demonstraram que a PSP por 96 h aumentou os níveis plasmáticos de citocinas, reduziu a sobrevida dos animais, contudo não foi capaz de alterar o recrutamento de leucócitos frente a um estímulo inflamatório ou infeccioso. O aumento de mediadores inflamatórios observado nesses animais pode estar relacionado à hiperalgesia em animais PSP, uma vez que o tratamento com o ATL-1 reverteu esse efeito, possivelmente através de mecanismos envolvendo sua ação anti-inflamatória. / Sleep and immunity show a reciprocal relationship. Immune system activation alters sleep pattern and sleep disturbances can affect immune function. Moreover, it is well known that paradoxical sleep deprivation (PSD) leads to hyperalgesia and the treatment with classical drugs like opioids or tricyclic antidepressants is not able to reverse this hyperalgesia. In this work we investigated whether PSD could affect inflammatory response and survival in rats and if ATL-1 treatment would be able to reverse the hyperalgesia induced by PSD. All experimental protocols were previously approved by The Animal Care Ethical Committee of UERJ (CEUA/032/2010). Male Wistar rats were submitted to 96 h of PSD by single platform or modified multiple platforms methods. After 96 h of PSD animals were submitted to carrageenan-induced air pouch or pleurisy, or PSD was induced prior or after cecal ligation and puncture model (CLP). Animals presented an increase in leukocyte recruitment to the pouch cavity 4 h after carrageenan injection, however there was no difference between PSD and controls. The number of plasma leukocyte did not change after carrageenan injection. PSD animals submitted to pleurisy showed an increase in IL-6, IL-1β e TNF-α plasma levels, while IL-1β and IL-6 were increased in pleural exsudate of animals that received carrageenan. Leukocyte recruitment pattern to the site of injury was similar between controls and PSD 2 h, 4 h and 24 h after carrageenan injection. There was a progressive increase with time, reaching the maximum point at 24 h, but no differences were observed in PSD groups. PSD induced prior or after CLP decreased animals survival, however no difference was observed on neutrophil accumulation in both protocols. When PSD was induced prior CLP, IL-6 plasma levels were increased in PSD e PSDCLP groups, when PSD was induced after CLP, IL-6 and IL-1β plasma levels were increased in PSDCLP group. The effect of ATL-1 treatment (10 g/kg, i.v.) on hyperalgesia induced by PSD was determined through formalin test. The treatment reduced the number of pain related behaviors in PSD animals and controls on inflammatory phase. Our results show that ATL-1 was able to revert the hyperalgesia induced by PSD possibly through its anti-inflammatory action. Furthermore, PSD for 96 h increased cytokine plasma levels and reduced survival, however it was not able to modify leukocyte recruitment when challenged by an inflammatory or infectious stimulus. However the inflammatory mediators increase observed in PSD animals could be related to hyperalgesia since treatment with ATL-1 reverted this effect, possibly through anti-inflammatory mechanisms.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Há um extenso número de evidências apontando para o estresse como tendo um papel crítico na iniciação, manutenção e relapso após a retirada, do hábito do tabagismo. De modo geral, adolescentes são mais sensíveis aos efeitos no sistema nervoso central de ambos estresse e nicotina, principal componente psicoativo do cigarro. No entanto, há uma escassez de estudos em neurobiologia básica que avaliem as possíveis interações entre os efeitos no sistema nervoso central entre nicotina e estresse nesta idade. Deste modo, o objetivo do presente estudo foi avaliar os efeitos da exposição à nicotina e estresse durante a adolescência de camundongos em comportamentos sociais e comportamentos associados a ansiedade e depressão. Para este estudo utilizamos camundongos Suíços de ambos os sexos. A partir do 30 dia pós-natal (PN) camundongos foram expostos à nicotina (até PN40) e/ou estresse (até PN38 para os animais avaliados em PN39-40 e PN40 para os animais avaliados nas outras idades). Desta forma, utilizamos quatro grupos experimentais: 1) Exposição concomitante de solução de nicotina (diluida na água potável, 50g/ml) e estresse por contenção (1h/dia); 2) Exposição somente à nicotina via oral; 3) Exposição somente ao estresse por contenção; 4) Grupo controle. Para a avaliação comportamental utilizamos: o teste do labirinto em cruz elevado (LCE), o teste de abordagem social de três câmaras (TS) e o teste do nado forçado (FST). Cada animal foi avaliado nos três testes, em um entre três momentos: ao final do período de exposição (PN39/40), após um curto período a partir do término da exposição (PN44/45) ou na vida adulta (PN69/70). A exposição ao estresse promoveu menor ganho de massa corporal durante a adolescência, sendo o consumo de nicotina incapaz de alterar este parâmetro. Além disso, o estresse não afetou o consumo da solução de nicotina. Nosso modelo não foi capaz de alterar os parâmetros de ansiedade avaliados pelo teste do LCE. Entretanto, a exposição de estresse em concomitância com nicotina gerou hiperatividade ao final do período de exposição em ambos os sexos. Na avaliação do TS e do FST observamos alterações significativas somente após período de retirada. Após um curto período de abstinência pela nicotina, fêmeas apresentaram aumento do comportamento associado à depressão, tendo este efeito sido revertido pela exposição concomitante ao estresse. De forma contrária, na mesma idade, somente a exposição combinada promoveu aumento do comportamento associado à depressão em machos. Além disso, nossos resultados sugerem um aumento de sociabilidade no grupo submetido a exposição combinada após longo período de interrupção da exposição durante a vida adulta. O presente trabalho fornece evidências experimentais que indicam que nicotina e estresse interagem durante a adolescência resultando em alterações na resposta emocional durante o período de exposição e tardiamente, após a sua interrupção causando alterações que perduram até o início da vida adulta. / Extensive evidence points out to psychological stress as having a key role in initiation, maintenance and relapse after withdrawal, of cigarette smoking. Adolescents tend to be more sensitive to the central nervous systems effects of both psychological stress and nicotine, the main psychoactive compound in cigarettes. However, there are few basic neurobiology studies evaluating the possible interactions between nicotine and psychological stress at this age. Therefore, our objective was to study the effects of nicotine and stress exposure during adolescence on anxiety-like, social and depressive-like behaviors in mice. For this study, we have used male and female Swiss mice. Starting on the 30th post-natal day (PN), mice were exposed to nicotine (ending on PN40) and/or stress (ending in PN38 for mice evaluated on PN39/40, and on PN40 for mice evaluated at other ages). Thus, four experimental groups were formed: 1) Simultaneous exposure to nicotine (drinking water, 50g/ml) and restraint stress (1h/day); 2) Nicotine-only exposure; 3) Stress-only exposure; 4) Control group. For behavioral assessment, we utilized: elevated plus-maze test (EPM), three-chambered social approach (TS) and forced swimming test (FST). We evaluated each animal on all tests at one among three time points: At the end of the exposure (PN39/40), after a short period of withdrawal (PN44/45) and at adulthood (PN69/70). Stress exposure reduced body mass gain during adolescence while nicotine had no effect on body mass during the same period. Also, stress did not affect nicotine consumption. Our model was not capable of altering anxiety parameters evaluated in EPM. However, stress+nicotine exposure caused hyperactivity at the end of exposure in both sexes. Concerning TS and FST, we have only observed significant behavioral differences after the end of the exposure. In a short period of withdrawal, nicotine-only exposed females showed an increase in depressive-like behavior, an effect that disappeared by simultaneous stress exposure. Conversely, in the same age, only combined exposure promoted an increase of depressive-like behavior in males. Our data also suggests a long-term increase of sociability in stress+nicotine exposed mice. This work provides experimental evidence for an interaction between nicotine and stress exposure in adolescence resulting in immediate, short-term and long-term alterations in emotional responses.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A Hipóxia-isquemia (HI) perinatal é um problema de saúde pública, e ocorrem aproximadamente 1,5 casos de encefalopatias por HI por 1000 nascidos vivos. Dos que sobrevivem 25-60% sofrem de deficiências permanentes do desenvolvimento neurológico, incluindo paralisia cerebral, convulsões, retardo mental, e dificuldade de aprender. Neurônios e oligodendrócitos, especialmente os progenitores, são os mais afetados pela HI. Existem vários modelos de HI, no entanto, poucos levam em consideração as intercorrências maternas, a importância da atividade placentária, e as trocas entre mãe-filho, que são clinicamente observadas em humanos. Robinson estabeleceu um modelo de HI sistêmica pré-natal transitório, onde o fluxo das artérias uterinas da rata grávida era obstruído por 45 minutos no décimo oitavo dia (E18) de gestação. Neste modelo foram observadas alterações que são similares às observadas em cérebros humanos que passaram por hipóxia perinatal, dentre as quais foram relatados aumento no nível de apoptose. Caspase-3 é descrita como uma enzima que atua na apoptose, e é amplamente utilizada como marcador para células apoptóticas. Vários autores vêm mostrando, entretanto, que a enzima caspase-3 pode estar ativada para fins não apoptóticos. No modelo de HI sistêmica pré-natal, foram observados astrogliose na substância branca, morte de oligodendrócitos, lesão em axônios tanto na substância branca como no córtex cerebral, e danos motores. Pouco se sabe da influencia do insulto HI no desenvolvimento do cerebelo, considerando que o cerebelo junto com o córtex motor, contribui para o controle motor. O objetivo desse trabalho foi avaliar a distribuição da caspase-3 clivada durante o desenvolvimento do cerebelo em um modelo de HI pré-natal. Os resultados deste trabalho demonstram que as células caspase-3 clivadas apresentaram duas morfologias distintas em ambos os grupos. Uma onde a caspase-3 foi observada apenas no núcleo, oscilando entre células com imunorreatividade fraca a intensa, e de células com a presença da caspase-3 no corpo celular, nos prolongamentos condensados e presença de fragmentos ao redor do soma, morfologia típica de célula em apoptose. A HI pré-natal, assim como nos hemisférios cerebrais, levou ao aumento de células caspase-3 clivadas com morfologia de progenitores de oligodendrócitos no cerebelo do grupo HI em P2, mas não em P9 e P23. Também foi demonstrado que a HI pré-natal não levou a uma ativação da apoptose em oligodendrócitos, neurônios e microglia (identificados por seus respectivos marcadores, CNPase, NeuN e ED1) apresentando marcação no núcleos de células GFAP+, na substância branca, camada granular e nas células da glia de Bergmann, em P9 e P23 no cerebelo. Podemos concluir que a HI pré-natal aumentou o número de células imunorreativas para a caspase-3 em um período crítico do desenvolvimento da oligodendroglia no cerebelo, e que a diminuição de progenitores de oligodendrócitos no cerebelo decorrente do insulto pré-natal visto em trabalhos anteriores, pode estar relacionada a morte celular por apoptose, embora não se possa descartar a hipótese da participação dessas células que apresentam caspase-3 clivada em outros eventos não apoptóticos desencadeados pela hipóxia-isquemia. / Perinatal hypoxia ischemia (HI) is a public health problem: about 1.5 cases of encephalopathy occurred per 1000 newborn alive. Those who survive 25-60% suffered permanent deficiencies in neurological development, including cerebral palsy seizures, mental retardation and learning difficulties. Neurons and oligodendrocytes, especially the progenitors were the more affected in an HI insult. There are many HI models; however, few of them taken in account the maternal status, the placental activity and the transport of substances between mother and fetus that are clinically observed in humans. Robinson described a model of transitory prenatal systemic HI, in that uterine arteries were clamped for 45 minutes in the eighteenth gestational day (E18). In this model many impairments very similar to those observed in human brain that suffered HI were showed, between them the increase in apoptosis levels. Caspase-3 is related to apoptosis and is largely used as a marker for apoptotic cells. However, many authors have shown that caspase-3 activation may be related not only with apoptosis. In the prenatal systemic HI model were observed white matter astrogliosis, oligodendroglial death, axonal lesion both in white matter as in cerebral cortex as also motor deficits. Little is known about the effects of HI insult in developing cerebellum, which is a region that, together with motor cortex, participates in motor control. The aim of this work was to evaluate cleaved caspase-3 distribution during cerebellar development in a model of prenatal HI. Our results showed that cleaved caspase-3 positive cells showed two different pattern of distribution in both groups. One of them where the caspase-3 was observed only in the nucleus, presenting both low or intense immunoreactivity, and another one presenting the caspase-3 distributed in the cell bodies and in the condensed processes as also the presence of fragments around the soma, a typical morphology of apoptotic cell. Prenatal HI, as also in the cerebral hemispheres leads to an increase in the number of cleaved caspase-3 positive cells that showed oligodendroglial progenitor cell phenotype in the P2 cerebellum, but not in P9 or P23, in HI group. It was also showed that prenatal HI do not leads to Caspase-3 distribution in oligodendrocytes, neurons or microglia (identified by their respective markers, CNPase, NeuN and ED1) however is present in the nucleus of GFAP+ cells, in the white matter, granular layer and in Bergmann Glia at P9 an P23. We may conclude that prenatal HI increased the number of caspase-3 imunorreactive cells in a critical period for oligodendroglial differentiation in developing cerebellum, and that the oligodendroglial progenitors decrease previously showed in the cerebellum as consequence of HI insult may be related to apoptotic cell death, although we may not discard the hypothesis of caspase-3 immunoreactive cells may be related with non apoptotic events triggered by hypoxia-ischemia.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A diminuição do aporte de oxigênio e nutrientes na vida perinatal resulta em danos, como astrogliose, morte de neurônios e de células proliferativas. Déficits cognitivos podem estar relacionados a danos no hipocampo. Neste trabalho avaliamos a citoarquitetura do giro dentado (DG) durante o desenvolvimento e a memória de ratos submetidos à HI. Para tal, utilizamos a técnica de imunohistoquímica para marcador de proliferação celular (KI67), neurônio jovem (DCX), de astrócitos (GFAP) e de óxido nítrico sintase neuronal (NOSn). Para avaliar a memória de curta e de longa duração foi utilizado o teste de reconhecimento de objetos (RO). Ratas Wistar grávidas em E18 foram anestesiadas (tribromoetanol) e as quatro artérias uterinas foram ocluídas com grampos de aneurisma (Grupo HI). Após 45 minutos, os grampos foram removidos e foi feita a sutura por planos anatômicos. Os animais do grupo controle (SHAM) sofreram o mesmo procedimento, excetuando a oclusão das artérias. Os animais nasceram a termo. Animais com idades de 7 a 90 dias pós-natal (P7 a P90), foram anestesiados e perfundido-fixados com paraformaldeído a 4%, e os encéfalos submetidos ao processamento histológico. Cortes coronais do hipocampo (20m) foram submetidos à imunohistoquímica para KI67, DCX, GFAP e NOSn. Animais P90 foram submetidos ao RO. Os procedimentos foram aprovados pelo comitê de ética (CEA/019/2010). Observamos menor imunomarcação para KI67 no giro dentado de animais HI em P7. Para a marcação de DCX nesta idade não foi observada diferença entre os grupos. Animais HI em P15, P20 e P45 tiveram menor imunomarcação para DCX e Ki67 na camada granular. Animais P90 de ambos os grupos não apresentaram marcação para KI67 e DCX. Vimos aumento da imunomarcação para GFAP nos animais HI em todas as idades. A imunomarcação para NOSn nos animais HI foi menor em todas as idades. O maior número de células NOSn positivas foi visto em animais P7 em ambos os grupos na camada polimórfica. Em P15, animais HI apresentam células NOSn+ em todo o DG. Em P30 animais HI apresentam células NOSn+ nas camadas polimórfica e sub-granular. Animais adultos (P90) de ambos os grupos apresentam células NOSn positivas apenas nas camadas granular e sub-granular. Embora animais HI P90 não apresentaram déficits de memória, estes apresentaram menor tempo de exploração do objeto. Comportamento correspondente a déficits de atenção em humanos. Nossos resultados sugerem que HI perinatal diminui a população de células proliferativas, de neurônios jovens, de neurônios NOSn+, além de causar astrogliose e possivelmente déficits de atenção. O modelo demonstrou ser útil para a compreensão dos mecanismos celulares das lesões hipóxico-isquêmicas e pode ser usado para testar estratégias terapêuticas. / The supply of oxygen and nutrients decreasing in perinatal life may results in CNS damage such as deficits in memory and attention and increased susceptibility to epileptic disorders in adulthood. Perinatal hypoxia-ischemia ( HI ) results in astrogliosis in white matter and loss of cortical neurons (Robinson et al, 2005). Cognitive deficits may be related to hippocampal damage. In this study we evaluate the cytoarchitecture of the dentate gyrus (DG) during development and memory in rats submeted to HI. We used the immunohistochemistry marker of cell proliferation (Ki67), young neuron (DCX), astrocytes (GFAP) and neuronal nitric oxide synthase (nNOS). To evaluate the short-memory and long-lasting the recognition of objects (RO) test was used. Pregnant Wistar rats on E18 were anesthetized (tribromoethanol) and the four uterine arteries were occluded with aneurysm clips (Group HI). After 45 minutes, the clips were removed and the incision was sutured to the anatomical planes. The control group (SHAM) underwent the same procedure, except the occlusion of arteries. The animals were born at term. Animals aged 7 to 90 days postnatal (P7 to P90) were anesthetized and perfused-fixed with 4% paraformaldehyde, and their brains were subjected to histological processing. Coronal sections of the hippocampus (20μm) were subjected to immunohistochemistry for Ki67, DCX, GFAP and nNOS. Animals were subjected to RO P90. The procedures were approved by the ethics committee ( CEA/019/2010 ). We observed lower Ki67 immunostaining in the dentate gyrus of animals HI at P7. For marking DCX at this age is no difference between the groups was observed. HI animals at P15, P20 and P45 had less immunostaining for DCX and Ki67 in the granular layer. Animals P90 in both groups showed no labeling for Ki67 and DCX. We have seen an increase in GFAP immunostaining HI in animals at any age. The immunostaining for nNOS in HI animals was lower at all ages. The greater number of positive cells was seen in nNOS P7 animals in both groups in the polymorphic layer. In P15 animals HI nNOS + cells present in the whole DG. In P30 animals HI feature nNOS + cells in the polymorphic layer and sub-granular. Adult animals (P90) of both groups have positive nNOS granular cell layers, and only in the sub-granular. Although HI P90 animals showed no memory deficits, these patients had shorter holding the object. Corresponding to attention deficits in human behavior. Our results suggest that perinatal HI decreases the population of proliferative cells, young neurons, nNOS+ neurons, and astrocytic and possibly cause attention deficits. The model proved to be useful for understanding the cellular mechanisms of hypoxic- ischemic injury and can be used to test therapeutic strategies.

Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo a Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / A privação de sono paradoxal (PSP) provoca diversas alterações neuroquímicas e comportamentais relacionadas a mudanças nas funções de sistemas de neurotransmissores. São descritas na literatura respostas aumentadas a estímulos álgicos em animais privados desta fase de sono. Os métodos de PSP frequentemente utilizados têm sido associados à geração de ansiedade nos animais, e a hiperalgesia observada poderia, portanto, ser conseqüência aos estímulos ansiogênicos gerados pelo método. Neste trabalho tivemos como objetivos avaliar se o método utilizado para a PSP é ansiogênico e investigar o efeito dos fármacos ansiolítico, diazepam e analgésico, ácido acetilsalicílico sobre a ansiedade e resposta a estímulos térmicos álgicos em animais PSP. Ratos machos Wistar com 90 dias de vida foram privados de sono paradoxal por 96 horas, sendo a resposta álgica avaliada pelo tempo de retirada da pata traseira em ratos expostos à placa quente (46C). A avaliação do nível de ansiedade dos animais foi feita através do teste do campo aberto, através da relação entre a permanência nos quadrantes centrais e nos quadrantes periféricos, e também pelo teste do labirinto em cruz elevado, sendo quantificado o número de vezes que o animal entrava nos braços abertos do labirinto e o tempo gasto pelo animal nos mesmos braços. Os animais PSP apresentaram aumento no índice de locomoção em relação aos animais controles (+314,8%, p<0,05), aumento no número de entradas (+257,1%) e no tempo gasto nos braços abertos do labirinto em cruz elevado (+319,2%, p<0,05), e redução na latência de retirada da pata traseira da placa quente (-64,2%, p<0,05). O fármaco diazepam, não influenciou nas respostas apresentadas pelos animais PSP no teste de campo aberto e no teste da placa quente, mas influenciou nas repostas apresentadas por estes animais no teste do labirinto em cruz elevado tanto no tempo (+308, p<0,05), quanto no número de entradas (+316,6%, p<0,05). O fármaco ácido acetilsalicílico promoveu uma diminuição do índice de locomoção nos animais PSP submetidos ao teste de campo aberto que também foram administrados com o diazepam (-99,5%, p<0,05). No teste da placa quente o ácido acetilsalicílico não apresentou nenhuma influência na percepção de dor nos animais. Os resultados obtidos neste trabalho indicam que o método de privação de sono paradoxal por período de 96 horas não induz ansiedade, e a redução farmacológica dos níveis de ansiedade não influencia na resposta álgica induzida pela privação de sono paradoxal. / Paradoxical sleep deprivation (PSD) causes several neurochemical and behavioral changes related to alterations in neurotransmitters systems. Increased responses to nociceptive stimuli have been reported in animals deprived of this phase of sleep. The commonly used methods of PSD have been linked to the generation of anxiety in animals, and hyperalgesia could, therefore, be due to anxiety stimuli generated by the method. The purpose of this study was to investigate anxiety induced by the PSD method and the effect of the anxiolytic drug diazepam and analgesic drug acetylsalicylic acid on anxiety and response to thermal nociceptive stimuli. Male Wistar rats of 90 days of life were deprived from sleep for 96 hours and submitted to the nociceptive test on the hot plate (46C). The assessment of anxiety level of animals was performed using the open field test, where they made the link between residence in central and peripheral squares, and also by test of the elevated plus maze, whose endpoint was to quantify the number of times that the animal entered in the open arms of the maze and measure the time spent by the animal in the same arms. PSD animals showed increased rate of locomotion compared to control animals (+314.8%, p <0.05), longer time spent in open arms of elevated plus maze (+319.2%, p <0.05), largest number of entries in the same arms of the maze (+257.1%) and reductions in latency to withdraw the hind paw of the hot plate (-64.2%, p <0.05). The drug diazepam, did not influence the responses made by PSD animals in the open field and hot plate test, but influenced the answers given by these animals in test of the elevated plus maze in both time (+308, p <0.05), or the number of entries (+316.6%, p <0.05). The drug acetylsalicylic acid caused a decline in the rate of locomotion in PSD animals subjected to the open field test that also was administered with diazepam (-99.5%, p <0.05). The results of this study indicated that the method of paradoxical sleep deprivation does not appear to be anxiogenic. The results obtained in this work showed that the PSD method does not induce anxiety and the pharmacological reduction in anxiety does not interfere in the increased algic response induced by paradoxical sleep deprivation.

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CoordenaÃÃo de AperfeÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / O fitoterÃpico Aplause à um composto derivado do extrato etanÃlico do rizoma da planta Cimicifuga racemosa (Cr), comercialmente utilizado no tratamento de sintomas ocorrentes na menopausa, e cujos princÃpios ativos associados à bioatividade sÃo os fitoestrÃgenos, predominantes neste composto. Apesar de relatos na literatura indicarem outras atividades com potencial farmacolÃgico, os efeitos da administraÃÃo crÃnica deste fitoterÃpico sobre o sistema nervoso central (SNC), ainda permanecem nÃo esclarecidos na literatura. Por este motivo, o presente estudo investigou os possÃveis efeitos neuropsicofarmacolÃgicos e uma potencial atividade neuroprotetora de Cr em modelos in vivo e in vitro. Para este estudo, utilizou-se o fitoterÃpico AplauseÂ. Camundongos machos Swiss (25-30 g), tratados com Cr (1; 5; 10; 25; 50; 100 e 200 mg/Kg/21 dias/per os) ou salina (0,9%), foram submetidos a uma avaliaÃÃo neuropsicofarmacolÃgica preliminar, seguido pela realizaÃÃo de ensaios para anÃlise de atividade locomotora, ansiolÃtica, anti-depressiva e de aÃÃo sedativa/hipnÃtico. Para a investigaÃÃo do potencial neuroprotetor, utilizaram-se ratos machos Wistar (250-300 g), os quais foram submetidos ao modelo de doenÃa de Parkinson (DP), induzido por injeÃÃo unilateral de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) em corpo estriado e, posteriormente, seguido pelo tratamento com Cr (1,25; 2,5 e 5 mg/Kg/21 dias/per os) ou salina (0,9%). No 21 dia, apÃs a induÃÃo da DP, realizaram-se os seguintes ensaios comportamentais: Campo aberto, Rota Rod e teste Rotacional induzido por apomorfina. ApÃs eutanÃsia, Ãreas cerebrais (camundongos e ratos) foram dissecadas e submetidas a anÃlises neuroquÃmicas e transcricionais. Adicionalmente, para anÃlise de uma possÃvel atividade antioxidante in vitro, realizaram-se ensaios para a determinaÃÃo de alteraÃÃes estruturais e eletroquÃmicas em mitocÃndrias prÃ-incubadas em soluÃÃo contendo Cr (50, 100 ou 200 Âg/mL) e submetidas a estresses prÃ-oxidativos. De acordo com os resultados, Cr promoveu aÃÃo ansiolÃtica e sedativa em camundongos, com efeito dose-dependente, e com alteraÃÃes transcricionais no hipocampo, similares ao antidepressivo Imipramina. Cr demonstrou atividade neuroprotetora contra alteraÃÃes neurocomportamentais, neuroquÃmicas e transcricionais induzida por 6-OHDA, em corpo estriado de ratos. Cr apresentou atividade antioxidante nos modelos in vivo e in vitro, os quais podem estar associados aos efeitos neuroprotetores observados in vivo. Portanto, Cr apresenta-se como um fitoterÃpico com possÃveis implicaÃÃes neuropsicofarmacolÃgicas e como uma potencial estratÃgia terapÃutica contra desordens neurodegenerativas. / Aplauseâs phytotherapic is a compound derived from ethanolic extract of the plant rhizome Cimifuga racemosa (Cr), commercially used for treatment of symptoms occurring at menopause. Cr shows as the main bioactives predominant the phytoestrogens. Despite reports in the literature indicate others activities with pharmacological potential, the effects of the chronic administration of this phytotherapic on the Central Neurvous System (CNS) remain uncleair. Thus, the present study investigated the possible neuropsychopharmacologic effects and a potential neuroprotective activity of Cr by in vivo and in vitro models. For this study, we used the ethanolic extract isolated from Cr present in the Aplauseâs phytotherapic. Initially, male Swiss mice (25-30 g) were chronically treated with Cr (1; 5; 10; 25; 50; 100 e 200 mg/Kg/21 days/ per os) or Saline (0.9%). After, animals were submitted to neuropsychopharmacological preliminary evaluation and possible physiological alterations, following by locomotor, anxiolytic, anti-depressive and hypnotic/sedative assays, respectively. To investigate the potential neuroprotective action, Wistar rats (250-300 g) were submitted to Parkinsonâs disease model (PD) induced by unilateral injection of 6-hydroxydopamine (6-OHDA) on striatum, following by treatment with Cr (1.25; 2.5 e 5 mg/Kg/ 21 days/ per os) or Saline (0.9%). At 21st day, rats were submitted to neurobehavioral assays (Open field test, Rota rod and apomorphine-induced rotational test). Then, animals were euthanized and cerebral areas were dissected and used to perform neurochemical and transcriptional analyses. In addition, to evaluate a possible antioxidant activity in vitro, we performed assays to determine the effect of Cr (50, 100 and 200 Âg/mL) on structural and electro-chemical alterations induced by pro-oxidant agents in mitochondria. Our results shows that the treatment with Cr promotes anxiolotyc and sedative effects in mice, modulation and transcriptional changes on hippocampus like Imipramine. Cr shows neuroprotective activity against neurobehavioral, neurochemical and transcriptional alterations induced by 6-OHDA into striatum from rats. Cr exhibited antioxidant activity in vivo and in vitro models used in this study, which can be associated with neuroprotective effects observed in vivo. Additionally, Cr shows pharmacologic safety in animal models. Therefore, Cr represents a phytotherapic with possible neuropsychopharmacologic implications and as a potential therapeutic strategy against neurodegenerative disorders.

FundaÃÃo de Amparo à Pesquisa do Estado do Cearà / CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / O trabalho mostra o tratamento e os efeitos do l-deprenil (DEP), no aprendizado, na memÃria e na peroxidaÃÃo lipÃdica em cÃrebros de ratos submetidos à isquemia cerebral transitÃria (ICT). Os animais (ratos Wistar, fÃmeas, 200-250g) foram submetidos à isquemia cerebral transitÃria pela oclusÃo de ambas as artÃrias carÃtidas durante 20 minutos e tratados durante 5 dias com DEP (5 e 10 mg/kg). A temperatura retal foi monitorada e mantida em torno de 37ÂC atravÃs de uma luz incandescente. O mesmo procedimento foi feito no grupo controle + salina, Falso-operado + salina (FO) com exceÃÃo do clampeamento das artÃrias carÃtidas. No 6 dia apÃs a induÃÃo da isquemia, os animais foram submetidos aos testes de atividade locomotora e memÃria (esquiva passiva, labirinto em T elevado e labirinto aquÃtico de Morris), a seguir foram sacrificados e os cÃrebros dissecados sobre gelo (hipocampo e cÃrtex temporal) para as determinaÃÃes de MDA, nitrito/nitrato e atividade da catalase e atividade da protease caspase-3. No protocolo de avaliaÃÃo da Ãrea total do infarto encontramos apÃs 1 hora de ICT uma Ãrea de infarto 38,01  3,44% da Ãrea total do cÃrebro, e apÃs 24 horas de ICT uma Ãrea de infarto 22,00  2,90% da Ãrea total do cÃrebro. Os parÃmetros fisiolÃgicos estudados nÃo mostraram alteraÃÃes entre os grupos ICT e FO. Nenhuma alteraÃÃo na atividade locomotora foi detectada nos grupos FO, ICT, Dep 10 + ICT. PorÃm, um aumento na atividade locomotora foi observado no grupo Dep 5 + ICT (7,37  1, 77, p< 0,02) quando comparado com o grupo FO, tratado com salina, (4,66  1,54). No teste do Labirinto em T elevado (T Maze) a ICT afetou os processos de aquisiÃÃo e retenÃÃo de memÃria quando os animais foram testados no mesmo dia (esquiva 1 e 2) quando comparados com o grupo controle (FO). O teste de Kruskall-Wallis mostrou alteraÃÃo significativa na latÃncia da esquiva inibitÃria (esquiva 1 e 2 quando comparados com o treino) no falso-operado (FO - treino: 20,34  3,43 s; esquiva 1 - 231,6  34,81 s; esquiva 2 â 247,8  27,25 s; KW = 19,62, p< 0,001), e no grupo l-deprenil (5 e 10 mg/kg) + isquemia (Dep 5 â treino: 110,8  56,16 s; esquiva 1 - 299,8  0,16 s; esquiva 2 â 260  40,00 s; KW = 9,16, p< 0,01. Dep 10 â treino: 29,15  8,64 s; esquiva 1 â 299,80  0,25 s; esquiva 2 299,8  0,25 s; KW = 6,98, p< 0,05). Isto indica uma boa aquisiÃÃo de memÃria. Portanto, o resultado do grupo ICT + salina indicou um dÃficit da memÃria (ICT â treino: 37,75  11,52 s; esquiva 1 â 116,30  65,46 s; treino 2 â 195,00  64,10 s; KW = 3,90, p< 0,141). AlÃm disso, existiu uma diferenÃa significativa (Teste Mann-Whitney) entre os grupos na esquiva 3 (retenÃÃo) quando comparados com o grupo ICT (Dep 5, MW (3) = 18,483, p< 0,0003, Dep 10, MW (3) = 18,483, p< 0,003) significando que a retenÃÃo da memÃria foi aumentada pelo tratamento com a droga. No teste da esquiva passiva os animais do grupo controle (FO + salina) apresentaram uma boa retenÃÃo da memÃria, tanto na fase imediata (memÃria recente - MR), quanto na fase de consolidaÃÃo (memÃria tardia - MT), quando comparadas ao treino (ANOVA) (FO + salina (n-7)- treino - 15,94  4,40 s, MR - 138,84  34,60 s, MT - 196,32  34, 71, p< 0,006). Por outro lado, os animais que sofreram ICT nÃo apresentaram diferenÃa no tempo de latÃncia de entrada no lado escuro quando comparado com o treino, significando um dÃficit na aprendizagem e memÃria (ICT (n-7)- treino - 34,37  10,16 s, MR - 105,54  35,21 s, MT - 96,20  33, 44, p< 0,33), e, portanto dano na aquisiÃÃo e retenÃÃo da memÃria. Comparando os tratamentos observamos um aumento significativo, no tempo de latÃncia de entrada no lado escuro do aparelho, nos ratos tratados com l-deprenil 5 mg/kg quando avaliados na MR (FO + salina- 138,84  34,60s; ICT - 105,54  35,21; ICT + Dep 5- 198,88  38,42s; ICT + Dep 10- 188,06  34,60s; Kruskall-Wallis, KW-9,66, p<0,05, Mann-Whitney, Dep 5 vs ICT, p<0,05), enquanto na MT foi observada uma diminuiÃÃo significativa, no tempo de latÃncia de entrada no lado escuro do aparelho, nos ratos tratados com l-deprenil (5 e 10 mg/kg) (FO + salina- 196,32  34,71s; ICT - 96,20  33,44s; ICT + Dep 5- 299,83  0,16s; ICT + Dep 10- 264,70  35,28 s; Kruskall-Wallis, KW-14,57, p<0,05, Mann-Whitney, Dep 5 e Dep 10 vs ICT, p<0,05), significando melhora no aprendizado do animal fazendo-o lembrar o choque recebido durante o treino e indicando uma reversÃo da lesÃo sofrida com a ICT. No teste do Labirinto AquÃtico (Water Maze) a ICT promoveu um dano da retenÃÃo na memÃria dos animais em relaÃÃo ao grupo controle (FO), porÃm o l-deprenil conseguiu reverter o dano na aquisiÃÃo da memÃria induzida pela ICT em ambas as doses (5 e 10 mg/kg), observamos tambÃm que o grupo Dep 5 obteve um melhor desempenho na aquisiÃÃo da memÃria quando comparado com o grupo Dep 10. (FO (n-10): 5,4  0,84s; FO + DEP 10 (n-10): 9,7  2,28s; ICT (n-9): 32,44  2,95s; ICT + DEP 5 (n-8): 12,88  1,4s; ICT + DEP 10 (n-8): 4,5  0,70s; Kruskall-Wallis, KW-29,07, p<0,05, Mann-Whitney, FO + DEP 10, Dep 5 e Dep 10 vs ICT, p<0,05). Os ratos submetidos a ICT mostraram um aumento de 71% nos nÃveis de MDA no hipocampo quando comparados com o grupo controle (FO), e o tratamento com l-deprenil reverteu significativamente este efeito (p<0,05). Os valores dos nÃveis de MDA foram trazidos prÃximos aqueles valores do grupo controle (FO) em relaÃÃo aos grupos (ICT + DEP 5 e ICT + DEP 10, 34 e 38%, respectivamente) com ambas as doses de l-deprenil mais ICT (Hipocampo - FO (n-7): 45,4  4,45; ICT (n-7): 77,6  8,97; ICT + DEP 5 (n-7): 51,2  1,68; ICT + DEP 10 (n-7): 48,5  6,70 nmoles/g; p<0,05, ANOVA e Teste de Tukey). No cÃrtex temporal, a ICT nÃo aumentou os nÃveis de MDA quando comparados com o grupo controle. Portanto, os ratos submetidos a ICT e tratados com altas doses de l-deprenil (10 mg/kg) apresentaram nÃveis de MDA 30% menor que aqueles mostrados por ambos os grupos FO e ICT (CÃrtex temporal - FO (n-7): 46,8  4,36; ICT (n-7): 48,7  1,33; ICT + DEP 5 (n-7): 52,5  3,74; ICT + DEP 10 (n-7): 33,4  2,98 nmoles/g; p<0,05, ANOVA e Teste de Tukey). No hipocampo, os nÃveis de nitrito foram significativamente aumentados apÃs a ICT quando comparados com o grupo controle FO (82% aumento). O DEP 10 reverteu este efeito e os valores foram trazidos para aqueles do controle. Por outro lado, a isquemia nÃo afetou os nÃveis de nitrito no cÃrtex, entretanto o DEP 5 diminui significativamente os nÃveis de nitrito quando comparados com os grupos controle e ICT. A ICT mostrou um aumento em 50 % da atividade da protease caspase-3 no hipocampo; e o tratamento com l-deprenil (10 mg/kg) reverteu este efeito trazendo os valores prÃximos aos do grupo controle (FO), porÃm o tratamento com DEP 5 nÃo mostrou o mesmo (Valor da AbsorbÃncia: FO â 0,083  0,006; ICT - 0,124  0,017; ICT + DEP 10 â 0,080  0,007; ICT + DEP 5 â 0,125  0,007), porÃm nos animais controle que receberam tratamento com DEP 10 (FO + DEP 10) a atividade da caspase â 3 diminui em 99% em relaÃÃo ao grupo ICT. Em conclusÃo mostramos que a administraÃÃo do l-deprenil diariamente por 5 dias melhorou os danos da memÃria observados apÃs a isquemia cerebral transitÃria em ratos. A droga protegeu o cÃrebro contra a hiperperoxidaÃÃo e formaÃÃo de radicais livres observados apÃs o dano isquÃmico, como diminui a atividade da caspase â 3. Pelo menos parte desses efeitos à devido ao efeito antioxidante e conseqÃentemente inibiÃÃo da ativaÃÃo da produÃÃo de radicais livres pelo l-deprenil. / The present work shows the effects of l-deprenyl (DEP, 5 and 10 mg/kg, po) on memory, as well as on rat brain free radical formation after transient cerebral ischemia (TCI). Wistar rats were anesthetized and submitted to TCI by occlusion of both carotid arteries for 20 minutes. In another experiment, animals were submitted to surgery without ischemia (sham-operated). After surgery, ischaemic rats were treated with DEP (DEP, 5 and 10 mg/kg, po) once and daily for 5 days. One group of animals was left untreated (controls). The parameters studied were, memory acquisition and memory retention, locomotor activity and tiobarbituric acid reactive substances, as an index of lipid peroxidation. After treatment all, animals were submitted to passive avoidance test, water maze test and elevated T maze test, and 24 h later sacrificed and their hippocampi and temporal cortex dissected for evaluation of lipid peroxidation and used for catalase activity determinations. The protein concentration was measured according to the method described by Lowry (1951). In another set of experiments the animals were sacrificied forty eight hours after ischemia for caspase activity evaluation. Results show that DEP significantly reversed ischaemia-induced memory deficits. l-Deprenyl treatment significantly improved memory deficits as compared to ischemic group as measured by The elevated T maze and Water maze tests. A similar result was observed on the passive avoidance test where l-deprenyl improved late but not early memory as compared to the ischemic group. Except for an increased locomotor activity observed in the group treated with 5 mg/kg, no other alteration was detected in this behavioral test. Rats submitted to transient cerebral ischemia (and without l-deprenyl) showed an increase im MDA levels in the hippocampus and the treatment with l-deprenyl (5 and 10 mg/kg) significantly reversed this effect bringing values close to those of the sham-operated controls. A similar profile was observed with nitrite levels. Rats submitted to transient cerebral ischemia show an increase in caspase activity in the hippocampus and the treatment with l-deprenil (10 mg/kg) significantly reversed this effect bringing values close to those of the sham-operated controls. Moreover catalase activity in the hippocampi was not altered by ischemia. In conclusion, the work showed a signifant protective effect of l-deprenyl on memory deficits and lipid hyperperoxidation observed after cerebral ischemia. Possibly, the drug is acting at least in part through its antioxidant and antiapoptotic activities.