Antecedentes y objetivos: La mayor supervivencia en el cáncer infantil condiciona una mayor preocupación por los efectos tardíos del cáncer y su tratamiento, que afectan a 2/3 partes de los supervivientes, destacando los endocrinológicos. Los objetivos generales son: 1) Ampliar el conocimiento de los efectos tardíos del tratamiento oncológico sobre la pubertad y la función gonadal de los supervivientes del cáncer infantil; 2) Definir marcadores de la función gonadal en niños en edades pre, intra y postpuberales.Pacientes y métodos: Se definieron un grupo de estudio y un grupo control. El primero incluía pacientes con antecedentes de cáncer infantil, que llevaran un periodo igual o menor de 2 años en remisión completa y sin tratamiento, con edad entre 7-18 años al iniciar el estudio. Se excluyeron los tratados exclusivamente con cirugía, los diagnosticados de tumores gonadales y aquéllos con diseminación gonadal de su neoplasia. Se seleccionaron 126 pacientes (72 niños y 54 niñas). El segundo incluyó niños sanos de 7 a 18 años (58 niños y 56 niñas). Se realizó una evaluación clínica, valorando curva de crecimiento, desarrollo puberal según Tanner, volumen testicular y ciclo menstrual. Los niños se clasificaron según su desarrollo puberal en: estadio I, II, III y IV-V. Se realizó una determinación de la concentración sérica basal de hormona folículo-estimulante (FSH), hormona luteinizante (LH), testosterona, estradiol e inhibina B. A los varones del grupo de estudio mayores de 15 años se les proponía un seminograma, y a las niñas puberales una ecografía pélvica. Análisis estadístico: se utilizó el paquete SPSS 12.0 (significación del 5%). Resultados: Grupo control: en varones la inhibina B aumentaba precozmente al inicio de la pubertad, y después se mantenía constante, mientras que FSH, LH y testosterona seguían aumentando, destacando una correlación negativa entre FSH e inhibina B a partir de la mitad de la pubertad. En las niñas las hormonas aumentaban durante el desarrollo con una correlación positiva entre ellas. Grupo de estudio: la media de edad al diagnóstico fue de 4,93 años, con una media de 6,53 años transcurridos desde el fin del tratamiento. Respecto al desarrollo puberal, un 6% de varones presentaba retraso puberal y un 15% de niñas pubertad adelantada o precoz. El seminograma se efectuó en 10 varones (2 con azoospermia, 2 con astenozoospermia y uno con aspermia). La ecografía pélvica fue normal en 35 de 38 niñas. Comparando el grupo de estudio versus el grupo control, los varones en estadio I y II tenían una edad significativamente superior. En el estadio II FSH, LH y testosterona fueron significativamente superiores, y en el estadio III se mantenían las diferencias para LH y testosterona. En las niñas no había diferencias en las variables de perfil, pero en el estadio I la inhibina B era significativamente inferior. Entre los varones, 19 (26,4%) presentaban insuficiencia tubular, asociada significativamente con la edad al inicio del tratamiento y con el trasplante de médula ósea (TMO), y 5 (7%) insuficiencia de las células de Leydig, asociada significativamente con la radioterapia y el TMO. Entre las niñas, 11 (20,4%) tenían insuficiencia ovárica parcial, asociada significativamente con la radioterapia, la quimioterapia gonadotóxica, el TMO y los tumores del sistema nervioso central.Conclusiones: La edad prepuberal al inicio del tratamiento no protege del daño gonadal. Todos los niños tratados de un cáncer deben ser vigilados cuidadosamente durante la pubertad, ya que desde la edad prepuberal y etapas precoces del desarrollo pueden aparecer hallazgos clínicos y analíticos de insuficiencia gonadal. No hay un marcador clínico, hormonal o ecográfico suficiente para determinar si existe insuficiencia gonadal, lo que obliga a que el seguimiento se prolongue a la edad adulta. / "PUBERTY AND GONADAL FUNCTION ASSESSMENT IN PEDIATRIC SURVIVORS OF A CHILDHOOD CANCER"Background and objectives: Facing a longer survival of children with cancer, there is a growing concern for their follow-up. The objectives are: 1) To extend the knowledge of oncologic treatment's late effects on puberty and gonadal function in pediatric survivors of childhood cancer; 2) To define gonadal function markers in pre, intra and postpubertal children.Patients and methods: A study group and a control group were defined. The former included 7 to 18-year-old survivors of childhood cancer (72 boys and 54 girls). The latter included healthy 7 to 18-year-old children (58 boys and 56 girls). They had a clinical evaluation done, including pubertal development assessment according to Tanner, testicular volume and menstrual cycle. We determined the basal serum concentration of FSH, LH, testosterone, estradiol and inhibin B. Adolescent boys had a seminogram done, and pubertal girls a pelvic ultrasound. Results: Control group: in boys inhibin B increased early at the beginning of puberty, with a negative correlation between FSH and inhibin B from midpuberty. In girls hormones increased during pubertal development with a positive correlation between them. Study group: 6% of boys had a pubertal delay and 15% of girls an advanced or precocious puberty. Comparing the study group versus the control group, stage I and II boys were significantly older. In stage II FSH, LH and testosterone were significantly higher, and in stage III differences for LH and testosterone persisted. In girls there were no differences in profile variables, but in stage I inhibin B was significantly lower. Among boys, 19 (26,4%) had tubular insufficiency, significantly associated with age at treatment and bone marrow transplantation (BMT), and 5 (7%) Leydig cells' insufficiency, significantly associated with radiotherapy and BMT. Among girls, 11 (20,4%) had a partial ovarian insufficiency, significantly associated with radiotherapy, gonadotoxic chemotherapy, BMT and central nervous system tumours.Conclusions: Prepubertal age at the beginning of treatment does not protect against gonadal damage. All children treated of a cancer must be carefully followed up during puberty. There is not a clinical, hormonal or ultrasound marker to determine if there is gonadal insufficiency, which implies that follow-up must continue in adult age.

Els antiinflamatoris no esteroidals (AINEs) són fàrmacs que actuen inhibint l'activitat de les dues issoformes de l'enzim ciclooxigenassa (COX-1 i COX-2) i s'utilitzen principalment en clínica pel tractament del dolor i la inflamació, tot i que també s'ha descrit el seu ús com a antitumorals. El principal inconvenient d'aquests compostos és que el seu ús regular causa efectes secundaris, en gran part com a conseqüència de la inhibició de COX-1. Per a resoldre aquest problema, s'han desenvolupat compostos que inhibeixen específicament COX-2 de manera que, mantenint els efectes terapèutics conseqüència de la inhibició de COX-2, redueixen els efectes adversos causats per la inhibició de COX-1. El mecanisme d'acció d'aquests compostos com antitumorals no està ben establert i és actualment objecte de molta controvèrsia. Mentre que alguns autors defensen que el seu efecte antitumoral seria causat per la inhibició de COX-2, d'altres recolzen que actuarien a través de mecanismes independents.En aquesta tesi doctoral, s'ha estudiat el mecanisme d'acció de diversos compostos inhibidors selectius de COX-2 en cèl·lules de carcinoma de còlon humà. D'una banda, s'ha determinat que l'activitat antitumoral d'aquests compostos, in vitro, és independent de la capacitat d'inhibició de l'enzim COX-2. Així, compostos amb la mateixa capacitat d'inhibició de l'enzim presenten diferent activitat antitumoral mentre que, compostos d'estructura relacionada que no inhibeixen COX-2 són efectius com antitumorals. D'altra banda, els nivells d'expressió i activitat de COX-2 de les cèl·lules tampoc condicionen la seva sensibilitat als compostos. En conseqüència, l'efecte antitumoral dels inhibidors selectius de COX-2 és independent de la inhibició de l'enzim.A continuació, s'ha estudiat el mecanisme d'acció "in vitro" del Celecoxib, un inhibidor selectiu de COX-2 utilitzat en clínica. El Celecoxib indueix apoptosi, caspassa dependent, en cèl·lules de carcinoma de còlon humà. La inducció d'apoptosi es dóna per la via mitocondrial amb sobreexpressió de Bax, alliberament de citocrom c de la mitocòndria i activació de la caspassa iniciadora 9 i de les caspasses executores 3 i 7. A més, el Celecoxib altera les proteïnes de les adhesions focals produint la pèrdua d'ancoratge de les cèl.lules i, en conseqüència, la mort de les cèl·lules per Anoikis. Una de les principals alteracions produïdes pel Celecoxib és la proteolisi de p130Cas generant un fragment de 31KDa que és translocat al nucli. La localització nuclear del fragment de 31KDa podria tenir un paper rellevant en la inducció de l'apoptosi en regular de transcripció de determinats gens com p21WAF/CIP1. A més, la sobreexpressió de p130Cas silvestre redueix, en part, l'efecte del Celecoxib posant de manifest la importància d'aquesta proteïna en l'efecte del Celecoxib.D'altra banda, també s'ha estudiat l'efecte del Celecoxib in vivo, en un model de xenotrasplantament en ratolins atímics. S'ha implantat un tumor provinent d'un carcinoma de còlon humà en localització subcutània i ortotòpica (en el mateix òrgan del qual deriva el tumor) en ratolins atímics. El lloc d'implantació no altera l'efecte del fàrmac ja que en ambdós casos el tractament diari, amb 150mg/Kg de Celecoxib per via oral durant 16 dies, redueix el volum tumoral final. El mecanisme d'acció del fàrmac varia depenent del lloc d'implantació del tumor. En els tumors implantats subcutàniament, el Celecoxib indueix necrosi macroscòpica i microscòpica. En el tumors ortotòpics, l'efecte del Celecoxib és similar a l'observat in vitro, doncs indueix apoptosi amb activació de la caspassa-9 i desregulació de proteïnes de les adhesions focals.Finalment, s'han desenvolupat nous compostos d'estructura química relacionada amb el Celecoxib que també tenen activitat antitumoral in vitro essent alguns d'ells més efectius que el Celecoxib. L'efecte antitumoral d'aquests nous compostos és independent de la seva capacitat d'inhibició de COX-2 i es dóna per un mecanisme d'acció similar al del Celecoxib

El procés de disseminació metastàsic en el càncer colorectal és un procés complex multifactorial. La present tesi ha pretès aprofundir en dos aspectes: els mecanismes de defensa immunològic a través de la caracterització dels fenòmens de interacció leucocitària, i el procés de mobilització tumoral a través de la detecció i pronòstic de les cèl·lules neoplàsiques circulants.En la present tesi s'ha confirmat que existeix una deficient interacció dels leucòcits circulants amb l'endoteli dels vasos tumorals respecte a l'endoteli no tumoral, tant de rodament en condicions basals com d'adhesió rere l'administració d'un estímul inflamatori. S'ha demostrat que la molècula implicada en els fenòmens d'adhesió leucocitària es ICAM-1, ja que el seu immunobloqueig reverteix els fenòmens d'adhesió induïts per LPS. S'ha demostrat a través de la tècnica del doble marcatge amb anticossos que la deficient interacció leucòcit-endoteli a nivell tumoral no pot atribuir-se a una menor expressió de les diferents molècules d'adhesió implicades en aquest fenomen. Al intentar avaluar els mecanismes responsables de la deficient interacció leucòcit endoteli es va descartar la participació de l'antigen carcinoembrionari, els productes derivats de la ciclooxigenasa i la sintasa induïble de l'òxid nítric. No obstant es va demostrar que la inhibició no selectiva de la sintasa de l'òxid nítric augmentava de manera dosi-depenent el rodament leucocitari i l'adhesió post-LPS a nivell del teixit tumoral. Efecte similar es va observar al procedir al immunobloqueig del factor transformant B1. Per tant, dels resultats obtinguts, es pot ressaltar que tant l'òxid nítric com el factor de creixement transformant B1 participen, al menys de manera parcial, en els fenòmens d'escapament dels sistemes de immunovigilància a nivell tumoral.La segona part de la tesi doctoral ha confirmat en primer lloc que es possible detectar la existència de cèl·lules neoplàsiques circulants en sang perifèrica de malalts amb càncer colorectal a través de la detecció de RNA missatger de l'antigen carcinoembrionari. Aquesta tècnica s'ha confirmat sensible (detecta una cèl·lula neoplàsica per cada 107 leucòcits) i específica (negativa en els controls sans). Emprat aquesta tècnica s'ha intentat avaluar un dels aspectes més controvertits de la cirurgia laparoscòpica en el càncer colorectal, la disseminació tumoral. Mitjançant estudis de detecció de cèl·lules neoplàsiques circulants en sang perifèrica, portal i en el líquid peritoneal, s'ha descartat el potencial efecte deleteri atribuït a la cirurgia laparoscòpica. No es varen observar diferències significatives entre el grup de cirurgia convencional respecte al grup de cirurgia laparoscòpica, en el número de pacients amb determinacions positives en els tres territoris avaluats rere la resecció quirúrgica . Finalment, es va intentar establir la significació pronòstica de la detecció de cèl·lules neoplàsiques circulants en pacients amb càncer colorectal mitjançant el seu seguiment a llarg termini. Tant en el grup global de pacients amb càncer colorectal com en aquells en els que s'havia realitzat una resecció curativa , la determinació preoperatòria de cèl·lules circulants no s'associava a un pitjor pronòstic a llarg termini (supervivència global i supervivència lliure de malaltia). Tenint en compte que estudis previs havien demostrat que la cirurgia afavoria la mobilització de cèl·lules neoplàsiques en el càncer colorectal, es va valorar la significació pronòstica de la detecció de cèl.lules neoplàsiques a les 24 hores de la cirurgia. Novament, la detecció postoperatòria no s'associava a un pitjor pronòstic a llarg termini.

Este trabajo de tesis pretende contrastar la hipótesis genérica de que la isquemia auricular es por sí misma un factor promotor de arritmias auriculares. Para responder a esta pregunta, se sirve como modelo de investigación un escenario clínico habitual como es la angioplastia coronaria para el tratamiento de las lesiones obstructivas en las arterias epicárdicas. El estudio consta de dos partes claramente diferenciadas para satisfacer sus objetivos. En la primera de ellas, se revisan los distintos patrones anatómicos de la circulación coronaria auricular, se justifica el interés científico de la hipótesis y seguidamente se exponen los resultados de un estudio retrospectivo que determina por vez primera la incidencia y factores predictivos de la pérdida de una arteria auricular durante el intervencionismo coronario percutáneo electivo. En la segunda parte se describen los resultados de un estudio de cohortes prospectivo dirigido a conocer las consecuencias clínicas, bioquímicas y electrofisiológicas de esta complicación, determinando la incidencia de infarto de miocardio peri-procedimiento secundario a la oclusión de una arteria auricular y el riesgo de arritmias auriculares durante la fase aguda de esta entidad. Por último, se comparan los hallazgos principales con los encontrados por otros autores en la literatura y se discute el alcance de las implicaciones clínicas para el futuro. / This thesis aims to test the hypothesis that atrial ischemia is itself a promoting factor to develop atrial arrhythmias. To answer this question, the study takes as research model the performance of coronary angioplasty, a common clinical scenario. The thesis consists of two distinct parts: In the first, the different anatomical patterns of atrial coronary circulation are reviewed and the scientific interest of the hypothesis is justified. Subsequently, the results of a retrospective cohort study are shown. This analysis determines, for the first time, the incidence and predictors of atrial branch occlusion during elective percutaneous coronary intervention. In the second part, the results of a prospective cohort describe the clinical, biochemical and electrophysiological consequences of this complication. Thus, the incidence of myocardial infarction due to occlusion of atrial branch occlusion is determined and the risk of acute atrial arrhythmias during the early phase of this entity is clarified. Finally, the major findings of the thesis are compared with those found by other authors in previous literature and the scopes of the clinical implications are discussed.

Introducción: Producto de la gran actividad minera de la III Región de Atacama en el norte de Chile se vertieron al curso del rio El Salado millones de toneladas de relaves (con alto contenido de metales) sin tratamiento al curso del Rio Salado, los que fueron a dar a la bahía de la ciudad de Chañaral formando una extensa playa artificial. Estos relaves han producido un marcado efecto deletéreo sobre la flora y fauna marina del sector y en la calidad de vida de las poblaciones que viven adyacentes a esta playa, debido a que por acción eólica se levanta material particulado (MP) que es transportado hacia la ciudad. Objetivos: El objetivo primario fue evaluar la asociación entre la exposición diaria a material particulado fino (MP2.5) y la función respiratoria de niños de 6 a 15 que viven próximos a una playa masivamente contaminada con relaves mineros. Secundariamente, se caracterizó las concentraciones másica y composición metales/metaloides del MP2.5 en microambientes interiores y exteriores escolares. Métodos: Entre diciembre y mayo (2012-2013) se realizó un estudio longitudinal tipo panel en una muestra representativa de 140 escolares entre 6 y 15 años. En el inicio del estudio se aplicó un cuestionario sobre salud respiratoria, condiciones ambientales y características de la familia. Seguidamente fueron sometidos a exámenes de función respiratoria cada 2 semanas. Simultáneamente durante el periodo de estudio se monitorearon y registraron diariamente los niveles ambientales de MP2.5 por un periodo de 6 meses y se colectó MP2.5 en diferentes microambientes escolares en verano, otoño e invierno durante la jornada escolar. La determinación de metales/metaloides se realizó por medio de fluorescencia de rayos X. Las asociaciones entre la exposición diaria a MP2.5 y los cambios en la función pulmonar fueron estimadas por modelos de regresión de ecuaciones de estimación generalizadas (GEE), controlando por las variables de confusión y/o modificadoras de efecto. Resultados: Se analizaron 511 espirometrías que cumplían criterios ATS/ERS (2-7 por cada niño). Se encontraron asociaciones significativas entre el MP2.5 de: lag12 máximo (FEV1 β-0.75 ml CI95% -1.5 -0.04; CVF β-1.90 ml CI95% -2.8 -1.01), lag4 promedio y máximo (CVF β-2.42 ml CI95% -4.7 -0.1 y CVF β-1.74 ml CI95% -2.7 -0.8, respectivamente), lag24 máximo (CVF β-2.01 ml CI95% -2.9 -1.03; PEF β-2.93 ml CI95% -5.7 -0.1) y lag48 máximo (CVF β-1.94 ml CI95% -2.8 -1.0; PEF β-2.77 ml CI95% -5.4 -0.1). Al ajustar por edad, sexo, peso, temperatura ambiental y velocidad del viento se mantuvo la asociación para los lag12, 24 y 48 y la CVF. Las concentraciones interiores de MP2.5 variaron entre 12,53 μg/m3 y 72,37 μg/m3, las exteriores entre 11,86 μg/m3 y 181,73 μg/m3 para verano. Otoño 24,06 μg/m3 a 80,22 μg/m3 en interiores y14,06 μg/m3 a 58,44 μg/m3 en exteriores. En invierno las concentraciones interiores variaron entre 21,85 μg/m3 y 110,53 μg/m3 y 21,38 μg/m3 y 93,07 μg/m3 en exteriores. La relación estacional I/E fue 0,22 a 0,28; 0,38 a 0,92 y 0,89 a 1,28, respectivamente. La composición y distribución de metales/metaloides al interior y exteriores fue altamente correlacionada (sala-patio, oficina-patio y oficina-sala fue r=0,98, r=0,98 y r=0,99). Los más frecuentes en interiores fueron Ca> S> Si> Cl> Na> Al> Fe> K> Mg> Ti> Cu> Zn> y Cr siendo entre 0,4 a 4 veces superior que los determinados al exterior. Conclusiones: Este es el primer estudio prospectivo donde se evalúa la asociación entre la exposición a MP2.5 y efectos en la función pulmonar de escolares que viven próximos a una playa masivamente contaminada con relaves mineros. Se observó una disminución en la capacidad vital forzada para los rezagos de 12 a 48 horas posterior a la exposición al MP2.5, el cual podría estar potenciado por la presencia de alto contenido de metales pesados en los microambientes escolares donde ellos pasan la mayor parte del tiempo, muchos de ellos con conocidos efectos tóxicos a nivel del organismo. / Introduction: Chañaral, a coastal city located in the Atacama Region of Chile, has a beach severely polluted by the tailings of a large copper mine, which were dumped into the Rio Salado from 1938 to 1989 and carried to Chañaral Bay without preprocessing treatment. This pollution created a large artificial beach that currently covers an approximate surface area of 12 km2, representing one of Chile’s most significant environmental disasters. The impact of these tailings on the marine and coastal ecosystem have been measured and studied extensively, however effects on the inhabitants living adjacent to the tailings have not been explored thoroughly. Human populations living near mine tailings are at risk for various health problems. In the northern Chilean city of Chañaral, prevailing spring and summer winds carry particulate matter (PM) that affects the population. Aims: The main aims was to estimate the association between environmental PM and lung function among schoolchildren living at Chañaral city in the Atacama Region of Chile, from 2012 to 2013. Secondary, we measured PM2.5 mass and its metal/metalloids composition in indoor and outdoor schools microenvironments in different seasons of the year. Methods: To main objective a longitudinal panel study of schoolchildren aged 6 to 15 years (n=110) was performed. PM levels (μg/m3) were measured continuously from November 2012 to May 2013 (182 days). Lung function was evaluated with spirometry testing performed every 2 weeks, values studied were forced expiratory volume in one second (FEV1), forced vital capacity (FVC), peak expiratory flow (PEF), and forced expiratory flow during the middle portion of the FVC (FEF25-75). In addition, meteorological, anthropometric, and sociodemographic variables were measured. We fitted generalized estimating equations (GEE) model to estimate associations between lung function and air pollution using different time-lag to fine (PM2.5) particulate matter concentrations. Simultaneously, we measure and compare fine particulate matter levels (PM2.5) and metallic composition in school microenvironments. PM2.5 were measured outdoors and indoors at six schools during the summer, fall, and winter of 2012 and 2013. Schools were visited during teaching hours on two consecutive days. Metal content was determined using X-ray fluorescence. Results: The analysis included 506 spirometry tests that met American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) quality criteria. In the unadjusted model, there were significant negative associations for average and maximum PM2.5 levels with FEV1, FVC, and PEF, and for maximum PM10 levels with FEV1 and PEF. In the adjusted model, the negative association between PM2.5 and FVC remained significant. We found a negative association between the temporal variation of PM2.5 and changes in lung function specifically by lag12 max with FEV1 (β-0.75 ml, 95%CI -1.4, -0.03 for a 1 -unit increase in PM2.5); lag4 avg and lag12 avg with FVC (β-2.42 ml, 95%CI -4.7, -0.1; and β-5.07 ml, 95%CI - 8.9, -1.1, respectively), as were lag4 max, lag12 max, and lag24 max with FVC (β-1.74 ml, 95%CI -2.7, -0.8; β-1.90 ml, 95%CI -2.8, -1.01; and β-2.01 ml, 95%CI -2.9, -1.03, respectively), and PEF which was negatively associated with lag24 max (β-2.93 ml/sec, 95%CI -5.7, -0.1). After adjusting, only the negative associations between lag12 max and lag24 max PM2.5 levels and FVC remained significant. To microenvironment indoor pollution study, we found during summer, fall, and winter, indoor concentrations varied from 12.53-72.37 μg/m3, 24.06-80.22 μg/m3 and 21.85-110.53 μg/m3. Outdoor concentrations varied from 11.86-181.73 μg/m3, 14.06-58.44 μg/m3 and 21.38-93.07 μg/m3 in summer, fall, and winter respectively. Indoor/outdoor ratios by season were 0.22-0.28 in summer, 0.38-0.92 in fall, and 0.89-1.28 in winter. Metals with the highest indoor concentrations were Ca> S> Si> Cl> Na> Al> Fe> K> Mg> Ti> Cu> Zn> and, Cr. PM2.5 levels were elevated in indoor microenvironments in fall and winter months, at times exceeding national standards. During the summer, outdoor school environments exceeded recommendations. Conclusion: Our results suggest that schoolchildren exposed to fine particulate matter from tailings deposited in the bay of Chañaral have their forced vital capacity decreased, which would affect their present and future lung development, increasing the risk of developing chronic respiratory diseases. We found a negative association between the temporal variation of PM2.5 and changes in lung function specifically on forced vital capacity. On the other hand, we demonstrated that indoor air quality in schools microenvironments of Chañaral was closely associated with outdoors air pollution and that main source would be related to mine tailings presents in the bay.

Aquesta tesi doctoral és una tesi per compendi de publicacions que engloba dos aspectes de qualitat de l’atenció a l’ancià. El primer aspecte és l’adequació del trasllat des de centres residencials a hospitals d’aguts. Les persones que viuen en centres residencials sovint presenten diferents graus de comorbiditat, estat cognitiu i funcional i estadis de les patologies. La seva derivació o admissió a urgències o a hospital d’aguts pot ser beneficiosa en algunes ocasions, però en altres ocasions pot representar una discontinuïtat en l’atenció poc favorable. En aquest primer article, els autors van dur a terme una revisió sistemàtica de la literatura per identificar els estudis realitzats internacionalment que han avaluat el concepte d’adequació del trasllat des de centres residencials a hospitals d’aguts. Van identificar vint-i-nou articles, els quals foren heterogenis respecte els seus dissenys, els entorns estudiats, els instruments utilitzats per determinar adequació dels trasllats, i els resultats obtinguts. La proporció d’admissions considerades inadequades varià del 2% al 77%. Entre els estudis, els autors van identificar setze instruments els quals variaren quant als conceptes estudiats, el seu format i la seva administració. L’equip investigador va aïllar els sis aspectes més prominents avaluats pels instruments: diagnòstics mèdics específics, agudesa/severitat dels símptomes, característiques dels residents prèvies al trasllat, desitjos dels residents o de les famílies, existència d’un pla d’atenció, i disponibilitat o requeriment de recursos. Cinc dels instruments avaluaren adequació tenint en compte només un d’aquests aspectes. Únicament sis instruments tingueren en compte quatre o més dels aspectes. Només tres instruments avaluaren els desitjos dels pacients o de les famílies, i sis instruments avaluaren les característiques dels residents prèvies al trasllat. Els autors conclouen que la majoria dels instruments no són globals i no tenen en compte els aspectes individuals dels residents. També conclouen que calen més estudis per desenvolupar un instrument que estigui basat en evidència, i que sigui global i generalitzable a diferents regions o països per tal d’avaluar l’adequació de l’admissió hospitalària dels ancians que viuen en centres residencials. El segon aspecte és la prescripció de medicaments potencialment inadequats (PIM) per a l’ancià. PIM són els medicaments que no s’hauria de prescriure a aquesta població perquè el seu risc de reaccions adverses supera els seus beneficis clínics, particularment quan existeix evidència a favor d’un tractament alternatiu per la mateixa condició més segur o efectiu. Diversos autors han desenvolupat llistes PIM per ajudar a identificar i reduir la prescripció de PIM als seus països. Aquest article descriu la preparació d’una llista PIM que incorpora medicaments dels mercats de set països europeus. En primer lloc, es preparà una llista PIM preliminar a partir de quatre llistes PIM internacionals. A continuació, trenta experts en prescripció geriàtrica d’Estònia, Finlàndia, França, Holanda, Espanya i Suècia participaren ampliant la llista preliminar amb nous medicaments i avaluant l’adequació dels medicaments mitjançant el mètode Delphi en dues voltes. Els experts també suggeriren ajustaments de dosi i alternatives terapèutiques. Finalment, un grup reduït d’experts respongueren un breu qüestionari final per obtenir un acord sobre alguns aspectes. Els experts arribaren al consens de que 282 substàncies químiques o classes de medicaments són considerats PIM pels ancians. Alguns dels PIM es refereixen a una dosi o duració d’ús específiques. Els autors presenten la llista anomenada “European Union (EU)(7)-PIM list” i conclouen que es tracta d’una eina de cribatge que permet la identificació de PIM i comparació de patrons de prescripció entre països europeus, i que també pot ser utilitzada com a guia per a la pràctica clínica. Conclouen també que calen més estudis que investiguin la factibilitat i aplicabilitat de la llista així com els beneficis clínics del seu ús. / This doctoral thesis is a cumulative thesis and covers two quality issues in the care of older people, each of which is approached in an individual article. The first issue is the appropriateness of transferring older people from long-term care facilities to acute hospital care. Residents in long-term care facilities often differ in terms of comorbidity, cognitive and functional status, and stage of disease. Their referral or admission to an emergency department or acute hospital may be beneficial on some occasions, but on others it may represent an unfavourable discontinuity of care. In this first article, the authors performed a systematic review of the literature to identify those international studies that have evaluated the concept of appropriateness of transition from long-term care facilities to hospital care. They identified twenty-nine articles, which were heterogeneous regarding their study designs, the settings investigated, the assessment tools used to determine appropriateness of transition, and the results obtained. The proportion of admissions considered as inappropriate ranged from 2% to 77%. Throughout the studies, the authors identified sixteen different assessment tools, which varied regarding the concepts studied, their format and application. The research team isolated the six most prominent aspects considered by the assessment tools: specific medical diagnoses, acuteness/severity of symptoms, residents’ characteristics prior to admission, residents’ or families’ wishes, existence of a care plan, and availability or requirement of resources. Five tools assessed appropriateness taking only one of these aspects into consideration. Only six tools took four or more aspects into consideration. Only three of the tools assessed residents’ or families’ wishes, and six tools assessed the residents’ characteristics prior to admission. The authors conclude that most assessment tools are not comprehensive and do not take the individual aspects of the residents into account. They also conclude that further research is needed to develop a tool that is evidence-based, comprehensive and generalizable to different regions or countries in order to assess the appropriateness of hospital admissions among long-term care residents. The second issue is the prescription of potentially inappropriate medication (PIM) to older people. PIM are those drugs that should not be prescribed for this population because the risk of adverse events outweighs the clinical benefit, particularly when there is evidence in favour of a safer or more effective alternative therapy for the same condition. Several authors have developed country-specific PIM lists to help identifying and improving prescription in their country. This article describes the development of a PIM list that covers the drug markets of seven European countries. First, a preliminary PIM list was prepared which contained PIM from four international lists. Next, thirty experts on geriatric prescribing from Estonia, Finland, France, the Netherlands, Spain and Sweden participated in the development process by first expanding the preliminary list with further medications, and then assessing the appropriateness of the drugs and suggesting dose adjustments and therapeutic alternatives in a two-round Delphi survey. Finally, a reduced number of experts participated in a last brief survey to agree on last discussion issues. Experts reached the consensus that 282 chemical substances or drug classes are PIM for older people, with some PIM being restricted to a certain dose or duration of use. The authors present the European Union (EU)(7)-PIM list and conclude that this is a screening tool that allows identification and comparison of PIM prescribing patterns for older people across European countries, and that it can also be used as a guide in clinical practice. They conclude also that further research is needed to investigate the feasibility and applicability of the list and the clinical benefits of its application.

Cyclin D3 and CDK11 are downregulated in pancreatic islet endocrine cells during the autoimmune attack progression in autoimmune-prone NOD (Non-obese diabetic) mouse strain. D-type cyclins are crucial in order to connect mitogenic signals with the Rb/E2F pathway, which regulates transcription of factors involved in further cell cycle progression. CDK11, protein-kinase PITSLRE, exhibits two gene products: p58 and p110 (p130 in mouse) in humans. CDK11p110 regulates transcription and RNA splicing. CDK11p110 is expressed in all cell cycle phases, while CDK11p58 is only expressed during mitosis (G2/M) and is essential in apoptosis. The interaction between CDK11p58 and cyclin D3 has been reported and it represses certain nuclear receptors action. This observation may suggest that in pancreatic beta cells simultaneous downregulation of cyclin D3 and CDK11 may obey to a coordinated regulation of both molecules. In this thesis we have studied whether there is a causal relationship between coordinated cyclin D3 and CDK11 downregulation and type 1 diabetes in vivo and in vitro.The outcome of our research will allow us to establish whether cyclin D3 and CDK11 are molecular targets in type1 diabetes / La ciclina D3 i CDK11 estan regulades a la baixa en les cèl•lules endocrines de l'illot pancreàtic durant la progressió atac autoimmune en la soca de ratolins NOD propensos a la diabetis autoimmune. Les ciclines de tipus D són crucials per connectar senyals mitogèniques amb la via Rb/E2F , que regula la transcripció de factors implicats en la progressió del cicle cel • lular . El gen que codifica per a la CDK11 , proteïna-quinasa PITSLRE, té dos productes gènics en humans: p58 i p110 ( p130 al ratolí ). LaCDK11p110 regula la transcripció i processament del 'ARN. La CDK11p110 s'expressa en totes les fases del cicle cel•lular , mentre que la CDK11p58 només s'expressa durant la mitosi (G2 / M) i participa en processos apoptòtics . La interacció entre CDK11p58 i ciclina D3 reprimeix certa acció d'alguns receptors nuclears, per exemple afecta negativament l'activitat transcripcional del receptor d'andrògens . Aquesta observació pot suggerir que en les cèl•lules beta del pàncrees la regulació a la baixa simultània de ciclina D3 i CDK11 pot obeir a una regulació coordinada de les dues molècules . En aquesta tesi s'ha estudiat si hi ha una relació causal entre la regulació a la baixa coordinada de ciclina D3 i CDK11 i l'aparició de la diabetis tipus 1 , in vivo i in vitro .El resultat de la nostra recerca ens permetrà establir si la ciclina D3 i la CDK11 podran ser blancs moleculars en la diabetis tipus 1. / Ciclina D3 y CDK11 están regulados a la baja en las células endocrinas del islote pancreático durante la progresión ataque autoinmune en la cepa de ratones NOD predispuesta genéticamente a la autoinmunidad. Los ciclinas de tipo D son cruciales para conectar las señales mitogénicas con la vía Rb/E2F, la cual regula la transcripción de factores implicados en la progresión del ciclo celular. El gen que codifica para la CDK11, la proteína-quinasa PITSLRE, tiene dos productos génicos en humanos: p58 y p110 ( p130 en el ratón). CDK11p110 regula la transcripción y procesameinto del ARN. CDK11p110 se expresa en todas las fases del ciclo celular, mientras que CDK11p58 sólo se expresa durante la mitosis (G2 / M) y está implicada en procesos apoptóticos. La interacción entre CDK11p58 y ciclina D3 reprime cierta acción de algunos receptores nucleare, por ejemplo, afecta negativamente a la actividad transcripcional del receptor de andrógenos. Esta observación puede sugerir que en las células beta del páncreas la regulación a la baja simultánea de ciclina D3 y CDK11 puede obedecer a una regulación coordinada de ambas moléculas. En esta tesis se ha estudiado in vivo e in vitro si existe una relación causal entre la regulación a la baja coordinada de ciclina D3 y CDK11 y la aparición de la diabetes tipo 1.El resultado de nuestra investigación nos permitirá establecer ciclina D3 y CDK11 como blancos moleculares en la diabetes tipo 1.

Introducción y objetivos. La insuficiencia cardíaca (IC) es una patología frecuente en personas mayores y un problema real para nuestro sistema de salud, siendo la primera causa de hospitalización en mayores de 65 años, con descompensaciones frecuentes y un pronóstico no mejor al de algunas neoplasias. Su prevalencia e incidencia aumentan con la edad, imponiendo una carga para la sociedad con respecto a mortalidad, morbilidad y costes de salud asociados. Disponemos de guías clínicas sobre diagnóstico y manejo de IC, pero en ellas apenas se ven reflejadas recomendaciones en la población geriátrica, aplicando habitualmente recomendaciones realizadas sobre estudios de otras poblaciones. Por ese motivo se precisa de mayor evidencia para el manejo de esta enfermedad. Pretendemos evaluar la asociación entre variables de la valoración geriátrica integral y distintas características cardiológicas clásicas con la mortalidad, en una muestra de personas mayores de la comunidad con IC. Hipotizamos que las variables de la valoración geriátrica integral se asocien con la mortalidad de forma independiente. Material y métodos. Los datos de este trabajo se han obtenido del Cardiovascular Health Study (CHS), un estudio epidemiológico de Estados Unidos específicamente centrado en factores de riesgo y enfermedad cardiovascular en personas mayores de la comunidad. Se seleccionaron participantes con IC incidente durante 11 años de seguimiento y se tomó como evaluación basal la valoración multidimensional más próxima al diagnóstico (en los 365 días anteriores). La evaluación incluía variables demográficas, variables clínicas (como índice de masa corporal, factores de riesgo cardiovascular, comorbilidad), alteraciones del electrocardiograma, así como variables geriátricas, concretamente: estado funcional (con ítems similares a los índices de Katz y Lawton), cognitivo (escala MS3: Modified Mini-Mental State Test), movilidad (velocidad de la marcha) y capacidad funcional física / actividad física (pregunta estandarizada sobre la distancia recorrida andando la semana anterior); se utilizaron datos sobre tratamiento prescrito tras el diagnóstico. Como variable de resultado se utilizó la mortalidad global (por cualquier causa) y cardiovascular. En casi todos los participantes incluidos se disponía de información sobre la etiología de la IC (coronaria Vs otras). En una submuestra se disponía de datos de eco-Doppler cardíaco (fracción de eyección). Inicialmente se realizó un análisis ajustado por edad y sexo; posteriormente, las variables que demostraron una asociación estadísticamente significativa con la mortalidad, y otras consideradas clínicamente relevantes, se incluyeron en modelos multivariantes de regresión de Cox. Realizamos un subanálisis con los participantes que disponían de ecocardiograma y estratificamos por etiología de la IC. Resultados. En el CHS (N total=5888), 733 participantes fueron diagnosticados por primera vez de IC en los 11 primeros años de estudio, siendo incluidos en el presente trabajo. El 52,9% tenía entre 75 y 85 años y el 49,9% eran mujeres; la mayoría eran independientes para actividades básicas (72,8%) y poco más de la mitad para las instrumentales (51,5%). Durante los primeros 5 años de seguimiento, 393 fallecieron. En los modelos multivariantes, la edad, sexo masculino, tener anormalidades mayores en el electrocardiograma y el deterioro cognitivo se asociaron con mayor mortalidad (global y cardiovascular) a los 5 años. Una mejor capacidad funcional física resultó protectora. Una fracción de eyección reducida resultó asociada sólo con más riesgo de muerte cardiovascular, no global. Estratificando por etiología, las asociaciones descritas se mantenían sólo en el grupo con etiología coronaria. Conclusiones. En nuestra cohorte, la función cognitiva y la capacidad funcional física / actividad física resultan predictores independientes de mortalidad global y cardiovascular a 5 años. Estos resultados podrían ser útiles para la toma de decisiones en pacientes de la comunidad y podrían reforzar la importancia de la valoración geriátrica integral y de implementar programas de ejercicio físico. / Introduction and objectives. Heart failure (HF) is a common condition in older adults and a real problem for our healthcare system, being the first cause of hospitalizations in people over 65 years old, with frequent exacerbations and prognosis similar to some cancers. Its prevalence and incidence increase with age, with a high burden for the society, due to mortality, morbidity and associated costs. Available clinical guidelines on diagnosis and management of HF barely include geriatric populations, and usually adapt recommendations from younger populations. For this reason, more evidence for disease management is required. Our aim was evaluate the association between aspects of the comprehensive geriatric assessment and classic cardiac variables with mortality, in a sample of older community-dwellers with HF. We hypothesized that comprehensive geriatric assessment variables are independently associated with mortality. Material and methods. We used data of the Cardiovascular Health Study (CHS), an epidemiological study from the United States specifically focused on risk factors and cardiovascular disease in older community-dwellers. Participants with incident HF were selected during 11 years of follow-up of the CHS; we used, as the multidimensional baseline evaluation, the closest to HF diagnosis (within the previous 365 days). The evaluation included demographic and clinical variables (such as body mass index, cardiovascular risk factors, comorbidity), electrocardiogram abnormalities, and geriatric variables, namely: functional status (similar to Katz and Lawton indexes), cognitive status (MS3, Modified Mini-Mental State Test), mobility (walking speed) and physical functional capacity / physical activity (standardized question about the distance walked during the previous week); we also used treatment data after HF diagnosis. Overall mortality (any cause) and cardiovascular mortality were used as outcomes. In almost all participants, HF etiology was available (coronary Vs others). Ejection fraction at echocardiography was available in a subsample. We first performed age- and sex-adjusted analyses; then the variables that showed a statistically significant association with mortality, and others considered as clinically relevant, were included in multivariate Cox proportional-hazards models. We conducted a sub-analysis using the group with echocardiogram, and stratified by etiology. Results. In the CHS (total N=5888), 733 participants had incident HF in the first 11 years of follow-up, being included in the present work; 52.9% were 75 to 85 years old, 49.9% were female. Many were independent for basic (72.8%) and one half for instrumental (51.5%) activities of daily living. During the first 5 years of follow-up, 393 died. In multivariate models, age, male sex, major ECG abnormalities and cognitive impairment were associated with increased mortality (overall and cardiovascular) at 5 years. Better physical function / physical activity was protective. A reduced ejection fraction was associated with increased risk of cardiovascular death only, not with total mortality. Stratifying by etiology, the associations described only held in the group with coronary etiology. Conclusions. In our cohort, cognitive function and physical function / physical activity predicted overall and cardiovascular mortality at 5 years. These results could be useful for decision-making in patients in the community, and could reinforce the importance of implementing comprehensive geriatric assessment and programs of physical exercise.

Orientador: Sérgio Vicente Serrano / Banca: Maria Inês de Moura Campos Pardini / Banca: Umberto Tachinardi Andrade Silva / Resumo: A gestão administrativa e de informação são ferramentas indispensáveis nas empresas e contribuem decisivamente para um melhor desempenho e otimização de recursos, podendo melhorar a estratégia e visão de futuro, possibilitando projetar cenários diferenciados e privilegiados para tomadas de decisão. Presente no país há duas décadas aproximadamente, a Pesquisa Clínica em oncologia pouco utiliza estas ferramentas. É indiscutível a importância e necessidade de definição da unidade de pesquisa clínica como ponto estratégico de uma entidade médico/hospitalar. Em 2006, após reestruturação de área física e profissional da unidade de Pesquisa Clínica do Hospital de Câncer de Barretos foi implementado um modelo de gestão profissionalizado, sendo designado a gerência geral e tomada de decisão para um profissional atuante em administração médico/hospitalar. Foi necessária a criação de um sistema informatizado capaz de monitorar, controlar e gerenciar todos os processos na condução de estudos clínicos oncológicos. Este software foi desenvolvido pelo departamento de tecnologia da informação da instituição e contou com a participação de um analista de sistemas, um programador e um analista de negócios, utilizando banco de dados e ferramentas de desenvolvimento Oracle®. O programa computacional demonstrou atender as necessidades mínimas do departamento, além de se revelar como perfeitamente aplicável em estrutura e recursos de uma instituição médico/hospitalar em oncologia / Abstract: The management of business and information are indispensable tools in companies and contribute decisively for a better performance and optimization of resources, which can improve the performance and vision of future, allowing to project differential and privileged sceneries for decision-making. Oncology Clinical Research is present in our country for about two decades and makes very little use of those tools. The importance and necessity of definition of Clinical Research Unit as a strategic item of a medical/hospital entity is unquestionable. In 2006, after area and professional re-structuration of the Clinical Research Unit of Hospital de Cancer de Barretos, a professional pattern of administration, general management and decision-making was designated to a professional who was used to act on medical/hospital administration. It was necessary the creation of a computerized system, able to monitoring, controlling and managing all the process on the conduction of oncology clinical trials. This software was developed by the information technology department of the institution, with participation of a systems analyst, a programmer and a business analyst, using database and Oracle® development tools. It was observed that the computational program attended the minimal necessities of the department. Besides, it was considered perfectly applied on structure and resources of an oncology medical/hospital institution / Mestre

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Filosofia e Ciências Humanas. Programa de Pós-Graduação em Psicologia. / Made available in DSpace on 2012-10-23T20:09:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 249155.pdf: 722148 bytes, checksum: c336868344e333440d523f5717f09a05 (MD5) / A pesquisa teve como objetivo caracterizar as vivências, concepções e estratégias de enfrentamento psicológico de médicos oncologistas clínicos. O estudo de natureza exploratório-descritivo se desenvolveu sob a perspectiva da metodologia qualitativa e realizou-se em um centro de atendimento e pesquisa em oncologia, serviço de atenção terciária, referência no sul do país. Os participantes foram 12 médicos oncologistas clínicos e a coleta de dados foi realizada através de observação participante com registro em diário de campo e entrevista semi-estruturada. Os resultados da análise foram sistematizados em sete categorias, as quais representam as regularidades e aspectos diferenciais presentes nos dados, e que tentaram abarcar a dinâmica e complexidade da prática profissional dos participantes. Constatou-se que a escolha pela medicina e oncologia foi perpassada por questões pessoais, influenciadas pela família; por profissionais de referência na área e por noções idealizadas. Observou-se a forte presença de sentimentos ambivalentes, diante do paciente, do contexto institucional, e do sistema de saúde pública. Percebeu-se que o uso das estratégias de enfrentamento psicológico despontou como tentativa, mais individual, do que coletiva, para melhor lidar com este universo. Entre estas, encontraram-se a utilização de estratégias: a) focalizadas no problema, relacionadas ao manejo, tentativa de resolução e reavaliação da situação; b) focalizadas na emoção, tais como o uso de medicação/álcool, recurso de evitação da emoção, atividades de lazer e práticas de auto-cuidado; c) estratégias voltadas à espiritualidade, muito mais do que a adoção de uma prática religiosa e, d) de suporte social, caracterizando-se mais por um suporte voltado as questões pragmático-profissionais, do que pessoais. Constatou-se que a prática do oncologista clínico, muitas vezes, coloca o profissional diante de constantes situações de imprevisibilidade, dor, morte e sofrimento humano. Isto deixou em evidência as lacunas da formação médica que ao enfatizar os aspectos orgânicos e físicos da doença, relega a segundo plano, tanto os aspectos individuais e intersubjetivos presentes na prática, como as ressonâncias desta na vida pessoal/familiar do médico e vice-versa. Assim, considera-se necessário um real investimento institucional e de políticas de saúde do trabalhador, no intuito de melhor acolher estes profissionais que, metaforicamente, no seu cotidiano, se encontram no fio que divide a vida e a morte.