INTRODUÇÃO: O diagnóstico da doença de Parkinson (DP) pode ser um desafio, principalmente nas fases precoces da doença. O diagnóstico acurado desta condição requer mais que a avaliação clínica isolada. A Tomografia computadorizada do crânio de fóton único (SPECT) e a ultrassonografia transcraniana (USTC) podem ser úteis na diferenciação entre a DP e as síndromes parkinsonianas atípicas ou entre a DP e o tremor essencial. O presente estudo objetivou investigar a acurácia da USTC combinada com o teste de olfação Sniffin\' Sticks (SST-16) para diferenciar pacientes com DP de controles saudáveis e comparar com a acurácia do SPECT com 99mTc- TRODAT-1 (TRODAT). MÉTODOS: Trata-se de um estudo transversal que incluiu pacientes com DP segundo critérios do United Kingdom Parkinson\'s disease Society e um grupo controle de indivíduos saudáveis pareados para idade e gênero. Os pacientes foram examinados por um especialista em distúrbios do movimento e submetidos a SPECT encefálico com TRODAT, USTC e SST-16. Curvas Receiver Operating Characteristic (ROC) foram obtidas para definir os pontos de corte dos métodos avaliados para detecção de DP. RESULTADOS: Vinte indivíduos com DP (13 homens e 7 mulheres) e 9 participantes saudáveis foram admitidos no estudo. A idade mediana de início dos sintomas foi de 56,5 anos e a mediana do tempo de duração da doença foi de 5 anos. Maior área de ecogênica da substância negra (SN) foi observada no grupo com DP (p=0,013). Área ecogênica da SN de 0,22 cm2 foi definida pela curva ROC para detecção de DP, com acurácia de 79%. O ponto de corte do potencial de ligação do TRODAT no striatum foi 0,90, com acurácia de 99% para o diagnóstico de DP. Escore do SST-16 maior ou igual a 10 pontos foi o ponto de corte para detecção de DP, com acurácia de 85,8%. A combinação da USTC com teste da olfação levou à acurácia de 95% para detecção de DP. CONCLUSÃO: A combinação da USTC com SST-16 eleva a capacidade de ! detecção da DP. A acurácia da USTC combinada ao SST-16 para identificar pacientes com DP idiopática aproximou-se da acurácia do SPECT com TRODAT / INTRODUCTION: Diagnosing Parkinson\'s disease (PD) can be challenging, especially in the early stages of the disease. An accurate diagnosis requires more than clinical findings alone. Brain single-photon emission computed tomography (SPECT) and transcranial sonography (TCS) are helpful for diagnosing PD and differentiating it from atypical parkinsonian syndromes as well as essential tremor. This study aimed to investigate the accuracy of TCS combined with the Sniffin\' sticks olfactory test (SST-16) for differentiation between idiopathic PD patients and healthy controls compared to that of 99mTc-TRODAT-1 SPECT (TRODAT). METHODS: A cross-sectional study included PD patients diagnosed in accordance with United Kingdom PD Society Brain Bank criteria and a control group of age and sex-matched healthy subjects. All patients were examined by a movement disorder specialist and underwent brain SPECT using TRODAT, TCS examination and SST-16 test. Receiver Operating Characteristic (ROC) curves were used to calculate cut-off points for TCS, Striatal TRODAT binding potentials and SST-16. The area under the ROC curve determined the accuracy of the method. RESULTS: Twenty patients with PD (13 males and 7 females) and nine healthy subjects were included. Median age of PD onset was 56.5 years with median disease duration of 5 years. A larger substantia nigra (SN) echogenic area was observed in the PD group (p=0.013). SN echogenic area cut-off point of 0.22 cm2 was obtained from a ROC curve for PD diagnosis. Considering this cut-off point, TCS accuracy was estimated at 79.2% for PD diagnosis. The cut-off value of 0.90 for striatal TRODAT binding was associated with 99% accuracy for the diagnosis of PD. SST-16 values equal or greater than 10 points showed a 85.8% accuracy for PD diagnosis. Combination of both SST-16 and TCS improved the accuracy to 95% for PD diagnosis. CONCLUSION: Combined assessment of SST-16 and TCS are reliable and highly accurate for distinguishing PD patients from healthy controls. The accuracy of TCS combined with SST-16 for differentiation between idiopathic PD patients and healthy controls is similar to that of SPECT TRODAT

INTRODUÇÃO: Os efeitos da levodopa (LD) e da estimulação cerebral profunda (ECP) de núcleo subtalâmico (STN) sobre o equilíbrio e sintomas axiais são até o momento controversos. OBJETIVOS: Avaliar quantitativamente os efeitos da ECP de STN e da LD sobre o equilíbrio estático em pacientes com DP operados, em comparação com a LD em pacientes não operados. MÉTODOS: Trinta e um pacientes submetidos a ECP de STN entre 3 meses e 1 ano e meio antes da avaliação e 26 controles portadores de DP não operados, estágios Hoehn e Yahr 2 a 4 foram avaliados usando UPDRS para avaliação clínica e plataforma de força para avaliar oscilações posturais. O primeiro grupo foi avaliado com ECP e sem medicação, com ECP e com medicação e sem ECP e sem medicação. O segundo grupo foi avaliado com e sem medicação. Cada paciente foi avaliado com os olhos abertos e fechados. O deslocamento do centro de pressão anteroposterior, laterolateral, a área, velocidade e deslocamento total linear foram medidos pela plataforma de força. Os dados paramétricos foram comparados usando o teste t de Student e os dados não-paramétricos foram comparados pelo teste de Kruskal-Wallis. A avaliação clínica consistiu na parte 3 da escala UPDRS e na escala Hoehn e Yahr. Nível de significância estatística considerada foi p=0,05. RESULTADOS: Os pacientes não operados oscilaram mais quando sob efeito da levodopa do que sem medicação. No grupo operado, a maior oscilação é no grupo com ECP desligada e sem medicação. Tende a reduzir sob efeito da ECP apresenta redução significativa sob efeito simultâneo de ECP e levodopa. CONCLUSÃO: A associação da ECP de NST com medicação tem impacto positivo sobre o controle postural. O efeito da ECP de NST reverte o efeito negativo da levodopa sobre as oscilações observadas em pacientes não operados / INTRODUCTION: The effects of bilateral subthalamic (STN) DBS and medication on balance and on axial symptoms in PD have been so far inconsistent. OBJECTIVE: To assess quantitatively the effects of DBS on static balance in PD. METHODS: Thirty-one patients submitted to STN DBS over 3 months before and 26 non-operated controls with PD on Hoehn & Yahr stage \"on\" 2 to 4 were evaluated using UPDRS and a force plate to measure sway. The first group was evaluated on-DBS/off-medication, on-DBS/on-medication and off-DBS/off-medication. The second group was evaluated on and off medication. Each group was assessed with eyes open and then closed. Antero-posterior, laterolateral postural displacements of the center of pressure (COP), as well as 95% sway area, path length and speed of oscillation were analyzed and compared using t-Student test for parametrical data and Kruskal-Wallis test for non-parametrical data. Level of significance was set to p < 0.05. Clinical assessment consisted of UPDRS part 3 and Hoehn & Yahr scores for each of the conditions. RESULTS: Control patients tended to oscillate more in the on medication condition than off medication. DBS patients tended to oscillate more in the off-DBS/off medication condition, with a tendency to decrease the sway when on DBS/off medication with additional decrease when on DBS/on medication. CONCLUSION: Association of bilateral STN DBS and medication positively influences postural control in PD and surgery reverses the tendency of medication to increase body sway in non-operated patients

Para avaliar a influencia em curto prazo da reposição dopaminérgica na flutuação da atenção em pacientes com DP, a latência média e o desvio-padrão da latência do tempo de reação simples e com escolha foram estabelecidos em 15 pacientes com DP antes e 90 minutos depois da administração da dose habitual matutina de levodopa e em 15 controles normais. Verificou-se , além de efeitos motores, maior sincronia nas latências de testes de tempo de reação complexos, mas não nos simples, sugerindo efeitos da dopamina em mecanismos atencionais e/ou de controle executivo que envolvam flexibilidade na identificação do estímulo e/ou na escolha da resposta / To evaluate short time effects of dopaminergic medication on fluctuation of attention in PD patients, simple and choice reaction latency and latency standard deviation was determined in 15 PD patients before and 90 min. after usual early morning levodopa dose and in 15 normal controls. Besides motor improvement, improved synchrony on complex but not on simple reaction time tests was observed, suggesting dopamine attention and executive control modulation, probably thru stimulus identification and action selection flexibility

INTRODUÇÃO: A doença de Parkinson é causada pela perda significativa de neurônios dopaminérgicos na substância nigra e perda celular no locus cerúleo, com perda do neurotransmissor dopamina e continuada deposição de inclusões proteicas nos tecidos cerebrais. A doença tem progressão caudo-rostral, iniciando-se no núcleo dorsal do nervo vago e, em grau menor, nos sistema olfativo, com evolução para o mesencéfalo e posteriormente para o prosencéfalo e neocórtex. Cerca de 90% dos casos são idiopáticos e o principal fator de risco é o envelhecimento. Para se compreender a interação genoma-ambiente e o mecanismo molecular nessa doença têm sido conduzidas investigações dos perfis de expressão gênica global em diversos tecidos-alvo. Essa abordagem de genômica funcional utiliza a tecnologia de DNA microarrays para estudo da expressão gênica e ferramentas de bioinformática para análise dos dados gerados. Neste trabalho foi feita uma análise das redes de interação transcricional em tecidos-alvo da doença de Parkinson utilizando-se amostras post mortem de tecidos cerebrais obtidas de pacientes e controles livres da doença. MÉTODOS: Estudo comparativo das redes de interação transcricional no núcleo dorsal do nervo vago, locus cerúleo e substância nigra entre pacientes com doença de Parkinson idiopática nos estágios Braak 4-5 e controles livres da doença utilizando material de necropsia. Foram utilizados DNA microarrays Agilent de 44 K e a análise estatística comparativa de dos transcritos válidos (TMEV) foi feita no vetor paciente X controle para cada região anatômica sob estudo. Para a análise das redes de interação transcricional dos grupos de pacientes e controles em cada região anatômica utilizou-se o software FunNet e as anotações genômicas do Gene Ontology Consortium. RESULTADOS: Os genes com maior número de ligações gene-gene em cada rede transcricional, ou hubs, foram identificados e correlacionados com sua função biológica e possível papel na doença de Parkinson. A análise comparativa entre o perfil de hubs (número de ligações, posição na rede) em cada região anatômica para pacientes e controles revelou que: i) no núcleo dorsal do nervo vago os hubs principais nas redes de controles e pacientes estão relacionados a funções de manutenção da homeostase cerebral e organização neuronal, ii) no locus cerúleo os hubs principais dos controles são genes ligados à manutenção das funções cerebrais, mobilização de células progenitoras (pericitos) e controle de vias inflamatórias, enquanto que na rede de pacientes esses hubs estão ligados aos processos de endo e exocitose, desenvolvimento neuronal e controle do estresse oxidativo e degradação de proteínas; iii) finalmente, na substância nigra os principais hubs da rede de controles estão envolvidos na proteção contra estresse oxidativo e proteínas não dobradas e na manutenção do sistema dopaminérgico mesodiencefálico, enquanto que na rede de pacientes predominam hubs ligados a processos epigenéticos de envelhecimento mitocondrial, transporte vesicular, neurogênese, inflamação e morte neuronal. CONCLUSÕES: Os resultados da análise de redes de interação transcricional de pacientes e controles em diferentes regiões anatômicas são compatíveis com o modelo de progressão caudo-rostral da doença de Parkinson e apontam para mecanismos compensatórios no núcleo dorsal do nervo vago e locus cerúleo / INTRODUCTION: Parkinson\'s disease is caused by a substantial loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra and cell loss in locus coeruleus, concomitant loss of dopamine neurotransmitter and continuing deposition of protein within the brain as intracellular inclusions. The disease has a caudal-rostral progression, beginning in the dorsal nucleus of vagus nerve and, in a less extent, in the olfactory system, progressing to the midbrain and finally to the basal forebrain and the neocortex. About 90% of the cases are idiopathic and the main risk factor is ageing. In order to have a better understanding of the genome-environment interactions and of the molecular mechanisms involved in this disease, the investigation of global gene expression in different target tissues has been conducted. This functional genomic approach is based on DNA microarray technology and on the use of bioinformatics for analyzing the data. In the present work an analysis of transcriptional interaction networks in Parkinson\'s disease target tissues was conducted in post mortem cerebral tissue samples obtained from patients and disease-free controls. METHODS: Comparative study of transcriptional interaction networks in the dorsal nucleus of vagus nerve, locus coeruleus, and substantia nigra of idiopathic Parkinson\'s disease patients in Braak stages 4-5 and disease-free controls using post mortem tissue samples. Agilent 44 K DNA microarrays were used and the statistical comparative analysis of valid transcripts was accomplished (TMEV) in the vector patient X control for each anatomic region under study. In order to analyze the transcriptional interaction networks for patient and control groups in each anatomic region the FunNet software and the Gene Ontology genomic annotations were used. RESULTS: The genes with high number of gene-gene connections in each transcriptional network, or hubs, were identified and related to their biological function and putative role in Parkinson\'s disease. The comparative analysis between hub profiles (number of connections, position in the network) in each anatomic region for patients and controls revealed that: i) in the dorsal nucleus of vagus nerve the main hubs in patient and control networks are related to the maintenance of brain homeostasis and to neuronal organization; ii) in the locus coeruleus the main hubs of control network are related to the maintenance of brain functions, mobilization of progenitor cells (pericytes) and control of inflammatory pathways, whereas in the patient network the main hubs are linked to exo and endocytosis processes, neuronal development and control of oxidative stress and protein degradation; iii) finally, in the substantia nigra the main hubs in the control network are related to protection against oxidative stress and unfolded/misfolded proteins and in the maintenance of the midbrain dopaminergic system, whereas in the patient network the main hubs are related to epigenetic processes of mitochondrial ageing, vesicular transport, neurogenesis and inflammation and neuronal death. DISCUSSION: The results of transcriptional interaction networks analyses performed for patient and control groups in different anatomic regions are compatible with the caudal-rostral model of Parkinson\'s disease progression and point out to compensatory mechanisms acting in vagus nerve and locus coeruleus

Les nanoémulsions huile dans eau (H/E) sont utilisées depuis plus de 50 ans en clinique humaine comme source de lipides en nutrition parentérale. Si cette dernière décennie a vu émerger la mise à profit de cette forme comme véhicule de substances actives lipophiles, l’utilisation des nanoémulsions comme vecteur d'agents thérapeutique ou diagnostique reste encore sous-exploitée. L’objectif de cette thèse a été le développement d'une plateforme de nanoémulsions comme vecteur alternatif aux nanosystèmes classiquement utilisés. Deux applications ont été visées : le diagnostic de la plaque vulnérable d'athérosclérose et le traitement de la maladie de Parkinson. Les nanoémulsions ont été fonctionnalisées avec des anticorps humanisés dirigés contre l’athérome et chargées avec des particules magnétiques pour servir d’agent de contraste moléculaire pour l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et pour une nouvelle technique : l’imagerie par particules magnétique (IPM). L'efficacité du nanosystème pour le ciblage de la plaque a été démontré sur des souris athéromateuses. L’inclusion de chromophores lipophiles originaux et ultrabrillants ainsi que la possibilité d'incorporer des substances actives ont permis d’ouvrir la voie vers le développement de formulations multimodales et théranostiques. Les nanoémulsions thérapeutiques contre Parkinson ont été développées pour rétablir le pH lysosomal des neurones dopaminergiques par l'encapsulation d'un polymère (PLGA). Ce défaut d’acidification favorise la mort cellulaire par l’accumulation de déchets dans les neurones. La formulation a été optimisée pour le passage intracérébral par voie intraveineuse ou intranasale. Les résultats montrent un passage cérébral in vivo par voie intraveineuse avec une confirmation in vitro de la régénération du pH. Les perspectives de ce travail sont la poursuite de la plateforme et l'ouverture vers de nouvelles applications comme l'hyperthermie magnétique dans les cancers. / Oil in water (O/W) nanoemulsions have been used for over 50 years in human clinics as a lipids source in parenteral nutrition. Even if nanoemulsions have recently emerged as vehicles for lipophilic active pharmaceutical ingredient (API) their use as a therapeutic or diagnostic agent is still under-exploited. The objective of this Ph.D thesis was to develop an nanoemulsions platform as an alternative to conventionally used nanosystems. In this work, 2 applications have been studied: the diagnosis of vulnerable plaque in atherosclerosis, and the treatment of Parkinson's disease. Nanoemulsions have been functionalized with humanized antibody targeting atheroma and loaded with magnetic particles as molecular contrast agents for magnetic resonance imaging (MRI) and an emerging technique: magnetic particle imaging (MPI). The successful plaque targeting has been demonstrated in atheromatous mice. The inclusion of original and ultra-bright lipophilic chromophores as well as the loading of API have paved the way to the development of multimodal and theranostic formulations. Therapeutic nanoemulsions against Parkinson’s disease have been developed to restore lysosomal pH of dopaminergic neurons with acidic polymer (PLGA). Acidification dysfunction leads to cell death due to the accumulation of waste inside neurons. The formulation has been optimized for brain delivery through intravenous or intranasal administration. The results show brain delivery in vivo trough intravenous injection associated with a pH rescue in vitro. The perspectives will focus on optimizing this platform and use it for new applications such as magnetic hyperthermia in cancers.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / A doenÃa de Parkinson (DP) à caracterizada por acinesia, rigidez e tremor de repouso. FlutuaÃÃes clÃnicas sÃo comumente observadas nessa afecÃÃo e nÃo sÃo bem compreendidas. Tais flutuaÃÃes, provavelmente, guardam relaÃÃo com o estado de neurotransmissÃo dopaminÃrgica e com influÃncias de outros sistemas de neurotransmissores. Casos de jogo compulsivo foram descritos na DP e tem sido associados ao uso de agonistas dopaminÃrgicos. Sabe-se que a via dopaminÃrgica desempenha um papel fundamental no sistema de recompensa e tem sido implicada no reforÃo positivo apÃs o jogo. A prÃtica de jogos tem tambÃm sido associada à melhora da cogniÃÃo em pessoas idosas. O objetivo deste trabalho foi estudar a influÃncia aguda do jogo de dominà sobre a atividade motora e a memÃria na DP. NÃs avaliamos as caracterÃsticas sÃcio-demogrÃficas da populaÃÃo, o estado da funÃÃo motora atravÃs da Unified Parkinsonâs Disease Rating Scale parte III, a presenÃa de sintomas depressivos atravÃs do InventÃrio de DepressÃo de Beck (IDB), a memÃria de trabalho atravÃs do Teste de Stroop parte III e o desempenho motor atravÃs do teste de caminhada e de digitaÃÃo rÃpida. O experimento consistiu na realizaÃÃo de um jogo de dominÃ, entre 8 e 9 horas da manhÃ. Os testes de memÃria e desempenho motor foram realizados antes e apÃs o jogo. ApÃs a realizaÃÃo ou nÃo do jogo os pacientes foram classificados entre os grupos perdedor, vencedor e controle respectivamente. O estudo foi realizado no AmbulatÃrio de DistÃrbios do Movimento do HU da Faculdade de Medicina da UFC. Quarenta pacientes consecutivos, sendo 27 homens (67,5%) com idade entre 48 e 84 anos (63,2Â8,5), com Hoehn &Yahr entre I e III foram avaliados. Na amostra estudada, 28 casos (70%) apresentavam sintomas depressivos (IDB>10). O grupo controle consistiu de 13 indivÃduos que permaneceram sentados sem jogar. Quatorze pacientes foram vencedores e 13 foram perdedores. NÃo houve diferenÃa estatisticamente significante entre os grupos quanto à idade, duraÃÃo da doenÃa, Ãndice de massa corpÃrea, dose de levodopa, uso de Ãlcool, fumo, histÃrico familiar de DP, presenÃa de sintomas depressivos e hÃbitos de jogar jogos de azar. Uma paciente em uso de agonista dopaminÃrgico referiu compulsÃo por jogos de azar. Os pacientes vencedores apresentaram melhor desempenho no teste de memÃria de trabalho (p=0,002) e digitaÃÃo rÃpida (p= 0,01). Os perdedores apresentaram uma tendÃncia de melhora da caminhada apÃs o experimento. Em conclusÃo, nosso estudo mostra que a prÃtica de um jogo de dominà se associa a melhora da memÃria de trabalho e da atividade motora (avaliada pelo teste de digitaÃÃo rÃpida) em indivÃduos com DP. Tais achados podem ser explicados pela liberaÃÃo de dopamina que ocorre apÃs o jogo atravÃs do sistema de recompensa. / Parkinsonâs disease (PD) is a chronic illness characterized by the presence of akinesia, rigidity and resting tremor. Clinical fluctuation is a common finding and is probably related to the oscillation of dopaminergic neurotransmission and also to the influence of other neurotransmitters. Obsessive gambling has been described over the years and it has been associated in many cases with the use of dopaminergic agonists. The explanation for these findings might be that dopamine is involved in a reward system at the central nervous system. Games has also been associated with improvement of cognition in the elderly. The aim of this study was to evaluate the acute effect of playing dominoe on working memory, as evaluated by the Stroop test, and motor activity as evaluated by the 14-meter walk and the finger-tap test, on a population with PD. Besides socio-demographic data, patients were evaluated with the Unified Parkinson Disease Rating Scale Part III and with the Beck Depression Inventory (BDI). Experiment consisted on performing a game of dominoe, between 8 and 9 hours A.M. Patients were tested before and after experiment. Control group remained kept without specific activity for the same amount of time as the others. Patients were classified in winners, non-winners and control respectively, after experiment. The study was performed at the University Hospital of Federal University of CearÃ. All cases were out patients from a movement disorders clinic. Forty consecutive patients, 27 male (67,5%), age from 48 to 84 years (63,2Â8,5), Hoehn &Yahr between I e III were included. Twenty-eight cases (70%) presented depressive symptoms (BDI>10). Control group was made of 13 cases, 14 were winners and 13 were non-winners. Comparison among groups did not show any differences statistics regarding age, disease duration, age at presentation of symptoms, body mass index, alcohol use, smoking habit, family history, depressive symptoms, levodopa dose, and practice of games. One female patient on use of dopaminergic agonist referred compulsion for gambling. In this study, winners presented significantly better results on working memory as evaluated by the Stroop test (p=0,002) and of motor activity as evaluated by the finger-tap test (p= 0,01). Non-winners showed a trend of better performance in the 14-meter walk test. In conclusion, our study shows that in PD, performing a simple dominoe game is associated with improvement of working memory as evaluated by the Stroop Test and of motor activity as evaluated by the finger-tap test. These findings may be explained by a liberation of dopamine that occurs with gaming through the reward system.

INTRODUÇÃO: A doença de Parkinson é causada pela perda significativa de neurônios dopaminérgicos na substância nigra e perda celular no locus cerúleo, com perda do neurotransmissor dopamina e continuada deposição de inclusões proteicas nos tecidos cerebrais. A doença tem progressão caudo-rostral, iniciando-se no núcleo dorsal do nervo vago e, em grau menor, nos sistema olfativo, com evolução para o mesencéfalo e posteriormente para o prosencéfalo e neocórtex. Cerca de 90% dos casos são idiopáticos e o principal fator de risco é o envelhecimento. Para se compreender a interação genoma-ambiente e o mecanismo molecular nessa doença têm sido conduzidas investigações dos perfis de expressão gênica global em diversos tecidos-alvo. Essa abordagem de genômica funcional utiliza a tecnologia de DNA microarrays para estudo da expressão gênica e ferramentas de bioinformática para análise dos dados gerados. Neste trabalho foi feita uma análise das redes de interação transcricional em tecidos-alvo da doença de Parkinson utilizando-se amostras post mortem de tecidos cerebrais obtidas de pacientes e controles livres da doença. MÉTODOS: Estudo comparativo das redes de interação transcricional no núcleo dorsal do nervo vago, locus cerúleo e substância nigra entre pacientes com doença de Parkinson idiopática nos estágios Braak 4-5 e controles livres da doença utilizando material de necropsia. Foram utilizados DNA microarrays Agilent de 44 K e a análise estatística comparativa de dos transcritos válidos (TMEV) foi feita no vetor paciente X controle para cada região anatômica sob estudo. Para a análise das redes de interação transcricional dos grupos de pacientes e controles em cada região anatômica utilizou-se o software FunNet e as anotações genômicas do Gene Ontology Consortium. RESULTADOS: Os genes com maior número de ligações gene-gene em cada rede transcricional, ou hubs, foram identificados e correlacionados com sua função biológica e possível papel na doença de Parkinson. A análise comparativa entre o perfil de hubs (número de ligações, posição na rede) em cada região anatômica para pacientes e controles revelou que: i) no núcleo dorsal do nervo vago os hubs principais nas redes de controles e pacientes estão relacionados a funções de manutenção da homeostase cerebral e organização neuronal, ii) no locus cerúleo os hubs principais dos controles são genes ligados à manutenção das funções cerebrais, mobilização de células progenitoras (pericitos) e controle de vias inflamatórias, enquanto que na rede de pacientes esses hubs estão ligados aos processos de endo e exocitose, desenvolvimento neuronal e controle do estresse oxidativo e degradação de proteínas; iii) finalmente, na substância nigra os principais hubs da rede de controles estão envolvidos na proteção contra estresse oxidativo e proteínas não dobradas e na manutenção do sistema dopaminérgico mesodiencefálico, enquanto que na rede de pacientes predominam hubs ligados a processos epigenéticos de envelhecimento mitocondrial, transporte vesicular, neurogênese, inflamação e morte neuronal. CONCLUSÕES: Os resultados da análise de redes de interação transcricional de pacientes e controles em diferentes regiões anatômicas são compatíveis com o modelo de progressão caudo-rostral da doença de Parkinson e apontam para mecanismos compensatórios no núcleo dorsal do nervo vago e locus cerúleo / INTRODUCTION: Parkinson\'s disease is caused by a substantial loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra and cell loss in locus coeruleus, concomitant loss of dopamine neurotransmitter and continuing deposition of protein within the brain as intracellular inclusions. The disease has a caudal-rostral progression, beginning in the dorsal nucleus of vagus nerve and, in a less extent, in the olfactory system, progressing to the midbrain and finally to the basal forebrain and the neocortex. About 90% of the cases are idiopathic and the main risk factor is ageing. In order to have a better understanding of the genome-environment interactions and of the molecular mechanisms involved in this disease, the investigation of global gene expression in different target tissues has been conducted. This functional genomic approach is based on DNA microarray technology and on the use of bioinformatics for analyzing the data. In the present work an analysis of transcriptional interaction networks in Parkinson\'s disease target tissues was conducted in post mortem cerebral tissue samples obtained from patients and disease-free controls. METHODS: Comparative study of transcriptional interaction networks in the dorsal nucleus of vagus nerve, locus coeruleus, and substantia nigra of idiopathic Parkinson\'s disease patients in Braak stages 4-5 and disease-free controls using post mortem tissue samples. Agilent 44 K DNA microarrays were used and the statistical comparative analysis of valid transcripts was accomplished (TMEV) in the vector patient X control for each anatomic region under study. In order to analyze the transcriptional interaction networks for patient and control groups in each anatomic region the FunNet software and the Gene Ontology genomic annotations were used. RESULTS: The genes with high number of gene-gene connections in each transcriptional network, or hubs, were identified and related to their biological function and putative role in Parkinson\'s disease. The comparative analysis between hub profiles (number of connections, position in the network) in each anatomic region for patients and controls revealed that: i) in the dorsal nucleus of vagus nerve the main hubs in patient and control networks are related to the maintenance of brain homeostasis and to neuronal organization; ii) in the locus coeruleus the main hubs of control network are related to the maintenance of brain functions, mobilization of progenitor cells (pericytes) and control of inflammatory pathways, whereas in the patient network the main hubs are linked to exo and endocytosis processes, neuronal development and control of oxidative stress and protein degradation; iii) finally, in the substantia nigra the main hubs in the control network are related to protection against oxidative stress and unfolded/misfolded proteins and in the maintenance of the midbrain dopaminergic system, whereas in the patient network the main hubs are related to epigenetic processes of mitochondrial ageing, vesicular transport, neurogenesis and inflammation and neuronal death. DISCUSSION: The results of transcriptional interaction networks analyses performed for patient and control groups in different anatomic regions are compatible with the caudal-rostral model of Parkinson\'s disease progression and point out to compensatory mechanisms acting in vagus nerve and locus coeruleus

INTRODUÇÃO E OBJETIVOS: Distúrbios miccionais são freqüentes em pacientes com doença de Parkinson, mas sua associação com parâmetros como idade do paciente, gênero, gravidade do comprometimento neurológico e duração da doença não é bem conhecida. Neste estudo, avaliamos prevalência e características dos sintomas miccionais em pacientes com doença de Parkinson e examinamos sua associação com parâmetros clínicos com potencial impacto sobre a disfunção miccional. MÉTODOS: Avaliamos prospectivamente 110 pacientes, incluindo 84 homens (76,4%) e 26 mulheres (23,6%), com idade média de 61,8 ± 9,6 anos. Os critérios de inclusão foram doença de Parkinson idiopática e idade acima de 40 anos. Pacientes com outras doenças neurológicas, história de cirurgia e radioterapia pélvica foram excluídos. A duração média da doença foi 12,3 ± 7,2 anos. O comprometimento neurológico foi avaliado pelas escalas Hoehn-Yahr (HY) e Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (UPDRS). Os sintomas miccionais foram avaliados pelo questionário da Sociedade Internacional de Continência para Homens, incluindo uma questão de qualidade de vida relacionada a sintomas miccionais. Consideramos sintomáticos os pacientes que queriam tratamento para sua disfunção miccional. Estes foram avaliados com análise de urina, creatinina sérica, PSA, ultra-sonografia do aparelho urinário e urodinâmica. Avaliamos a associação da disfunção miccional com idade, gênero, tempo de duração da doença, grau de comprometimento neurológico, impacto na qualidade de vida e achados urodinâmicos. RESULTADOS: A avaliação neurológica demonstrou média de 3,0 ± 0,8 na escala de HY e 70,0 ± 31,1 na escala de UPDRS. A média do escore miccional foi de 11,9 ± 9,3 e os sintomas mais comuns foram noctúria em 89 (80,9%) pacientes, urgência em 40 (36,3%) e aumento da freqüência miccional em 39 (35,4%) pacientes. A duração média dos sintomas miccionais foi de 3,8 ± 3,4 anos. A prevalência da disfunção miccional aumentou significativamente com o aumento no grau de comprometimento neurológico, mas não com a idade nem com a duração da doença. A qualidade de vida relacionada aos sintomas miccionais foi afetada pela severidade da disfunção miccional e os sintomas de freqüência e noctúria são os de pior impacto na qualidade de vida. Sessenta e três pacientes (57,2%) eram sintomáticos e 54 (43 homens e 11 mulheres) completaram a avaliação. Os pacientes sintomáticos apresentaram disfunção neurológica mais severa (HY médio 3,2 ± 0,8 vs 2,8 ± 0,9 para os assintomáticos; p=0,035). A idade, a duração da doença e dos sintomas miccionais não diferiram entre sintomáticos e assintomáticos. O volume médio da próstata foi 30,3 ± 10,7 cc. Os achados urodinâmicos foram obstrução infravesical em 38 (70,3%) pacientes, hiperatividade detrusora em 27 (50,0%), e hipocontratilidade detrusora em seis (11,1%) pacientes. O grau de comprometimento neurológico não se associou com nenhum padrão urodinâmico. Na comparação entre homens e mulheres sintomáticos a única diferença observada foi a maior gravidade dos sintomas de esvaziamento nos homens. CONCLUSÕES: A maior parte dos pacientes com doença de Parkinson apresenta disfunção miccional significativa e a gravidade da doença neurológica é o principal fator preditivo para a ocorrência de disfunção miccional. Obstrução infravesical e hiperatividade detrusora são os achados urodinâmicos mais comuns, mas não estão associados com o grau de comprometimento neurológico. Homens e mulheres são similarmente afetados pelos sintomas miccionais e não demonstraram distinção quanto aos achados urodinâmicos. / INTRODUCTION AND OBJECTIVES: Voiding dysfunction often occurs in patients with Parkinsons disease, but its association with patients age, gender, degree of neurological impairment, and disease duration is not fully known. In this study, we assessed the prevalence and characteristics of lower urinary tract symptoms (LUTS) in patients with Parkinson\'s disease and examined their association with those clinical parameters that could have an impact on voiding dysfunction. METHODS: We prospectively evaluated 110 patients, of which 84 were men (76.4%) and 26 were women (23.6%), with a mean age of 61.8 ± 9.6 years. The inclusion criteria were: idiopathic Parkinsons disease and age > 40 years. Patients with other neurological diseases and history of pelvic surgery and radiotherapy were excluded. Mean duration of the disease was 12.3 ± 7.2 years. The neurological impairment was assessed by the Hoehn-Yahr scale (HY) and the Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS). Lower urinary tract symptoms were assessed by the International Continence Society male questionnaire, which included a question about quality of life related to LUTS. Those patients who wanted to be treated for their voiding dysfunction were considered as symptomatic. They underwent urine analysis, serum creatinine measurement, PSA, urinary tract imaging and urodynamic study. We examined the association between voiding dysfunction and age, gender, disease duration, degree of neurological impairment, impact on quality of life, and urodynamic findings. RESULTS: The neurological assessment showed a mean HY score of 3.0 ± 0.8 and a mean UPDRS score of 70.0 ± 31.1. Mean LUTS score was 11.9 ± 9.3, and the most prevalent symptoms were nocturia in 89 (80.9%) patients, urgency in 40 (36.3%), and frequency in 39 (35.4%). Mean duration of LUTS was 3.8 ± 3.4 years. The prevalence of voiding dysfunction increased significantly with the degree of neurological impairment, but not with patients age or disease duration. Quality of life was affected by the severity of the voiding dysfunction, and the symptoms with the worst impact on quality of life were frequency and nocturia. Sixty-three patients (57.2%) were symptomatic and 54 (43 men and 11 women) concluded the evaluation. Symptomatic patients had more severe neurological dysfunction (mean HY 3.2 ± 0.8 vs 2.8 ± 0.9 for asymptomatic patients; p=0.035). Symptomatic and asymptomatic patients did not differ as to age, disease duration and LUTS. Mean prostate volume was 30.3 ± 10.7 cc. The urodynamic findings were bladder outlet obstruction in 38 (70.3%) patients, detrusor overactivity in 27 (50.0%), and detrusor underactivity in 6 (11.1%). The degree of neurological impairment was not associated with any urodynamic pattern. The only difference observed between symptomatic men and women was that the voiding symptoms were more severe in men. CONCLUSIONS: Most patients with Parkinsons disease have significant voiding dysfunction, and the severity of the neurological disease is the main predictive factor for the occurrence of voiding dysfunction. Bladder outlet obstruction and detrusor overactivity are the most common urodynamic findings, although not associated with the degree of neurological impairment. Men and women are equally affected by LUTS and show similar urodynamic findings.

Introdução: A instabilidade postural é uma manifestação tardia da doença de Parkinson (DP), sendo incapacitante e um fator de risco para quedas. O comprometimento das respostas posturais na DP é provavelmente a causa mais importante das quedas. Estas respostas posturais dependem de informações vestibulares, somatossensoriais e visuais, que são integradas nos núcleos da base, tronco cerebral e medula espinhal. Este estudo avalia um possível papel do sistema vestibular na fisiopatologia da instabilidade postural através da vertical visual subjetiva (VVS). A VVS avalia o julgamento da vertical gravitacional e é um teste sensível da função otolítica. Objetivo: Analisar a VVS em pacientes com DP e comparar com os controles normais; correlacionar a direção das inclinações da VVS e o lado de maior comprometimento da doença; correlacionar a VVS com as escalas Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS), Hoehn e Yahr (HY); determinar se as inclinações da VVS estão relacionadas à instabilidade postural. Métodos: Pacientes com DP foram submetidos a: exame neurológico completo; escalas UPDRS e HY; teste clínico para avaliação da instabilidade postural e o teste da VVS foi realizado em 45 pacientes e 45 controles normais. Resultados: As inclinações da VVS nos controles tiveram valores entre -2,7º a +2,4º, média +0,18º e DP = 1.17, e entre -6,4º a +5,6º, média -0,50º e DP = 2.89 nos pacientes. Não houve diferença das médias entre pacientes e controles, porém os pacientes tiveram variabilidade maior. A avaliação da variabilidade no grupo dos pacientes utilizou os valores absolutos de cada medida da VVS. As médias dos valores absolutos da VVS nos controles e pacientes foram 1,55º e 3,65º, respectivamente, sendo maiores nos pacientes (p<0,0001). Houve uma fraca correlação positiva entre os resultados da VVS a avaliação motora da escala UPDRS; razoável correlação positiva com a escala HY e uma boa correlação entre a VVS e a severidade da instabilidade postural. Conclusões: Os erros do julgamento da VVS foram significantemente maiores em pacientes comparados aos controles. Além disso, houve uma fraca correlação com as escalas UPDRS e Hoehn e Yahr, e boa correlação da VVS com a instabilidade postural. Estes resultados sugerem que as vias aferentes do sistema vestibular estão comprometidas nos pacientes com DP e poderiam estar envolvidas nos mecanismos que levam à instabilidade postural, indicando que a instabilidade postural não é um fenômeno exclusivamente motor / Introduction: Postural instability is a late manifestation of Parkinsons disease (PD). The impairment of postural responses on PD is probably the most important cause of falls. These postural responses depend on vestibular, somatossensorial and visual inputs, and they are integrated on basal ganglia, brainstem and spinal cord. By use of the subjective visual vertical (SVV), this study evaluates a possible role of the vestibular system on the hysiopathology of postural instability. The SVV makes the judgment of gravitational vertical and is a specific test of otolith function. Objective: To analyze the SVV in patients with PD and to compare with normal controls; to correlate the direction of SVV-inclinations with the side of more impairment disease; to correlate the SVV with the Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS), the Hoehn and Yahr (HY) scales, to determine if the inclination of SVV is related to the postural instability. Methods: Patients with idiopathic PD were submitted to: complete neurological examination; the scales UPDRS and HY; the clinical test to postural instability and the SVV test. The measurement of SVV was performed in 45 patients and 45 normal controls. Results: The SVV-inclination ranged from -2.7º to +2.4º, mean 0.18º and SD = 1.17 in controls, and from -6.4º to +5.6º, mean -0.50º and SD = 2.89 in patients. There was no difference in mean between patients and controls, but patients had a greater deviation. The variability evaluation in patients group used absolute values of SVV. The means of absolute values of SVV in controls and patients were 1.55º and 3.65º, respectively, and were greater in patients (p < 0.0001). There was a weak correlation between SSV and scores in the motor evaluation of UPDRS scale. A reasonable correlation was found between SVV values and scores in the HY scale. There was a good correlation between SVV and severity of postural instability. Conclusions: The error of judgment of SVV was significantly increased in the patients compared to controls. Further, there was a weak correlation with UPDRS and HY scales, and a good correlation of SVV with postural instability. These results suggest that the afferent pathways of vestibular system are impaired in patients with PD and could be involved in mechanisms underlying postural instability; so that, postural instability is not only a motor phenomemon

De nombreux patients parkinsoniens souffrent de troubles du sommeil, et à un stade avancé de troubles de la marche dopa-résistants. Des résultats expérimentaux et cliniques orientent vers un dysfonctionnement de la région locomotrice mésencéphalique (MLR) formée des noyaux pédonculopontin (PPN) et cunéiforme (CuN). La stimulation cérébrale profonde du PPN chez les patients parkinsoniens ayant des troubles de la marche modifiant aussi l'architecture du sommeil, un dysfonctionnement de ce noyau pourrait expliquer en partie ces symptômes. Afin d'étudier l'anatomie et le rôle du PPN et du CuN à l'état normal et à l'état parkinsonien, ce projet a associé une étude comportementale et anatomique de la MLR. Axe comportemental. Nous avons analysé les troubles du sommeil dans un modèle primate de maladie de Parkinson avancée, puis l'effet du traitement dopaminergique et de la mélatonine, et d'une lésion cholinergique du PPN surajoutée. Les troubles du sommeil sont similaires à ceux observés chez les patients, et améliorés par la L-dopa et la mélatonine. La lésion du PPN aggrave les troubles du sommeil en aigu, puis améliore la qualité du sommeil à distance. Axe anatomique. Nous avons défini l'hodologie du PPN et du CuN chez le singe et l'homme en fonction des trois territoires anatomo-fonctionnels des ganglions de la base. Le PPN intègre des informations très diverses (sensori-motrices, associatives et limbiques), le CuN est impliqué dans un réseau limbique. L'innervation cholinergique du PPN sur le NST a été caractérisée en microscopie optique et électronique chez le singe et l'homme, afin de préciser leur implication dans les effets cliniques de la stimulation du NST. / Parkinsonian patients suffer from disabling sleep disorders, and at an advanced stage gait disorders become resistant to dopaminergic treatment. Evidence from experimental and clinical studies consider the implication of the mesencephalic locomotor region (MLR), associating the pedunculopontine (PPN) and the cuneiform nuclei (CuN). Deep brain stimulation in this regionto treat doparesistant gait disorders in parkinsonian patients, was shown to improve sleep parameters. Dysfunction of this network could explain part of the pathophysiology of these symptoms. In order to have an anatomo-functional study of the PPN and the CuN at normal and parkinsonian state, this project has associated a behavioral axis in monkeys and an anatomic axis in monkeys and humans. Behavioral study. Sleep disorders have been analyzed in an advanced Parkinson disease primate model. These symptoms were improved with dopaminergic treatment and melatonin.After a cholinergic PPN lesion, there was an acute worsening of the symptoms, which improved three weeks after. Anatomic study. We analyzed the connections between the PPN and the CuN relating to the three anatomo-functional territories of the basal ganglia in monkeys and humans. The PPN integrated information from the three territories (sensori-motor, associative and limbic), compared to the CuN which connected to limbic territories. We then studied the subthalamic cholinergic innervation from the PPN at optic and ultra-structural level in monkeys and humans, comparing it with the dopaminergic innervation. Our results showed a homogeneous cholinergic innervation of the subthalamic nucleus (STN) compared to the heterogeneous dopaminergic innervation.