Esta dissertação de mestrado aborda a controvérsia em torno de qual é o nível biológico no qual a seleção natural atua, com ênfase na proposta de Richard Dawkins do gene egoísta e nas questões que surgem em torno da mesma. Examina-se um panorama de questões de filosofia da biologia abordadas a partir do problema dos níveis nos quais a seleção natural atua. Esperamos que ao avaliar o impacto da teoria do gene egoísta na problemática evolutiva, consigamos compreender sua importância. O objetivo deste trabalho é filosófico, delineando as questões e clarificando alguns termos do debate, sem se propor a tomar partido por uma ou outra posição. O primeiro capítulo apresenta as origens históricas do debate, partindo do ponto de vista original de Charles Darwin no qual o indivíduo era a entidade efetivamente selecionada. Em seguida, buscamos entender como novas questões empíricas, em especial a busca de explicações biológicas para o altruísmo, conduziram a propostas de seleção de grupo. No segundo capítulo delineamos como o desenvolvimento da genética possibilitou que um novo nível de seleção fosse proposto: o gene, e acompanhamos a exposição de Dawkins sobre o ponto de vista do gene egoísta, em especial a partir de seus dois livros mais relevantes sobre o tema: O gene egoísta e O fenótipo estendido. O terceiro capítulo examina diversas aproximações filosóficas no contexto de resposta à pergunta: o que é uma unidade de seleção?. Nosso estudo é consistente com a tese de que as forças seletivas atuam simultaneamente em diversos níveis. / This Masters thesis studies the controversy over what is the biological level in which natural selection takes place. Emphasis is given to Richard Dawkins proposal of the selfish gene and to the issues that arise therefrom, which include many questions in the philosophy of biology. We hope that by assessing the impact that the theory of the selfish gene has had on the problems of evolution, one may understand its importance. The aim of this study is philosophical, raising questions and clarifying the terms of the debate, without taking side on one or another position. The first chapter presents the historical origins of the debate, starting with the original view of Charles Darwin that the individual is the entity that is effectively selected. We then set out to understand how new empirical problems, specifically the search for biological explanations for altruism, led to proposals of group selection. In the second chapter, we depict how the development of genetics allowed that a new level of selection be proposed: the gene. We analyze Dawkins exposition of the point of view of the selfish gene, especially in the two most important books on the subject: The selfish gene and The extended phenotype. The third chapter examines several philosophical approaches to the question what is a unit of selection?. Our study is consistent with the thesis that selective forces act simultaneously in different levels.

Niemann-Pick tipo C (NPC) é uma doença de depósito lisossomal, ocasionada por alterações no tráfico de colesterol não esterificado, decorrente de alterações bialélicas nos genes NPC1 ou NPC2, ambos definindo uma doença autossômica recessiva, progressiva e irreversível, caracterizada por manifestações viscerais, neurológicas e psiquiátricas, não necessariamente combinadas. Com o propósito de descrever as características fenotípicas e genotípicas de pacientes com NPC, objetivou-se relatar dados demográficos, formas clínicas classificadas por idade, sinais e sintomas neurológicos e psiquiátricos, achados de ressonância magnética (RM) de encéfalo e ultrassonografia de abdome, assim como teste de filipin, mutações observadas e o tratamento com N-butyldeoxynojirimycin (Miglustat). De uma casuística de 12 pacientes atendidos entre 2000-2014, por revisão de prontuários, no Ambulatório de Neurogenética do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, havia 7 mulheres e 5 homens, idade média de 20 anos (entre 2 e 42), sendo dez pacientes da etnia branca e dois mulatos, procedentes de 3 estados brasileiros: São Paulo, Mato Grosso do Sul e Minas Gerais. As formas clínicas identificadas foram infantil, juvenil e adulto. A idade do primeiro sintoma neurológico ocorreu entre 1 e 27 anos (media 9,5). Dentre os achados viscerais, dois pacientes encontravam-se assintomáticos, os demais apresentaram icterícia prolongada/colestase, hepatomegalia e esplenomegalia. Todos os pacientes apresentaram em diferentes momentos da evolução manifestações neuropsiquiátricas, tais como: paralisia do olhar vertical, ataxia/quedas, epilepsia, mioclonias, distonia, disartria, disfagia, fraqueza muscular, espasticidade, declínio cognitivo/demência, sintomas psicóticos, atraso escolar, distúrbio de comportamento, cataplexia gelástica e hipotonia neonatal. A idade de diagnóstico variou de 0 a 41 anos, com uma média de 14,5 anos. O tempo entre a idade do primeiro sintoma neurológico e o diagnóstico da doença variou de 0 a 14 anos, tempo médio de 5,3 anos. O teste de Filipin demonstrou seis resultados positivos e seis variantes. A RM de encéfalo apresentou três diferentes tipos de alteração: atrofia cerebral em 6 casos, atrofia cerebelar e desmielinização em 7. A ultrassonografia de Abdome resultou em três alterações: hepatomegalia em 8, esplenomegalia em 10 e hepatoesplenomegalia em 8. O resultado do teste genético molecular em 11 pacientes evidenciou alterações no gene NPC1 e uma paciente não possuía o resultado. A mutação c.3104C>T foi a mais frequente, em oito pacientes; c.3548G>A, de significado incerto, em um paciente, e, as demais mutações encontradas: c.3493G>A, c.3019C>G. O tratamento com N-butyl deoxynojirimycin (Miglustat) foi realizado por todos os pacientes, o tempo entre o diagnóstico e o início da medicação variou de 0 a 9 anos, média de 2,9 anos. Concluímos que o registro da doença NPC deve ser feito através de uma coleta de dados detalhada e contínua, pois sua heterogeneidade fenotípica e genotípica sugerem um número subestimado de casos, não só por sua raridade, mas também pelo desconhecimento da doença, já que há poucos grupos estudados e publicados. O seu reconhecimento precoce, associado ao adequado manejo clínico, podem retardar a progressão implacável da doença e aumentar a expectativa de vida dos pacientes. / Niemann-Pick type C (NPC) is a lysosomal storage disease caused by abnormal unesterified cholesterol trafficking, resulting from biallelic changes in NPC1 or NPC2 genes, both defining an autosomal recessive progressive and irreversible disease characterized by visceral, neurological and psychiatric manifestations, not necessarily combined. In order to describe the phenotypic and genotypic characteristics of patients with NPC, this work aimed to report demographic data, clinical forms classified by age, neurological and psychiatric signs and symptoms, brain magnetic resonance imaging (MRI) and abdominal ultrasound findings, Filipin test, the gene mutations, and the treatment with N-butyldeoxynojirimycin (Miglustat). A series of 12 patients were studied, treated between 2000-2014, by review of medical records of the Neurogenetics Clinic at the Hospital of Clinics, Ribeirão Preto Medical School, Brazil. There were 7 women and 5 men, mean age 20 years (from 2 to 42); 10 caucasian and 2 mulattos, coming from three Brazilian states: São Paulo, Mato Grosso do Sul and Minas Gerais. Infantile, Juvenile and adult clinical forms were identified. The age of the first neurological or psichiatric symptoms occurred between 1 and 27 years (mean 9.5). Among the visceral findings, two patients were asymptomatic, and the others had prolonged jaundice / cholestasis, hepatomegaly and splenomegaly. All patients had at different times of evolution symptoms, such as paralysis of vertical gaze, ataxia/falls, epilepsy, myoclonus, dystonia, dysarthria, dysphagia, muscle weakness, spasticity, cognitive decline/dementia, psychotic symptoms, school delay, disorders behavior, gelastic cataplexy and neonatal hypotonia. Age at diagnosis ranged from 0 to 41 years, with a mean of 14.5 years. The interval between the first signs of the disease and the onset of treatment ranged from zero to 14 years, with an average of 5.3 years. Filipin test resulted six positive and six variant form. The MRI scans showed three different types of changes: brain atrophy in 6 cases, cerebellar atrophy in 7 and demyelination in 7. Abdominal ultrasound revealed 8 patients with hepatomegaly, 10 with splenomegaly and 8 hepatosplenomegaly. The results of the molecular genetic testing on 11 patients showed changes in NPC1 gene and a patient did not have the result. Mutation c.3104C>T was more frequent in eight patients; c.3548G>A, of uncertain significance in a patient, and other mutations found: c.3493G>A and c.3019C>G. Treatment with N-butyl deoxynojirimycin (Miglustat) was carried by all patients; the time between diagnosis and beginning of the treatment ranged from 0 to 9, with an average of 2.9 years. We conclude that NPC disease registry should be done through a collection of detailed and continuous data because their phenotypic and genotypic heterogeneity suggest an underestimated number of cases, not only for its rarity but also by unawareness about the disease, and the fact that there are few published studies. The early recognition, coupled with appropriate clinical management, may slow the progression of the disease and increase life expectancy of patients.

Estudamos a amostra das ouropretanas com prevalência de hipertensão arterial de (52,7%). O objetivo foi descrever os fenótipos sistólico, diastólico e pressão de pulso e correlacionar as variantes genética da ECA e AGT. Os dados sugerem que a prevalência de hipertensão entre elas estão associadas a idade, classe social, escolaridade, hiperglicemia, circunferência da cintura abdominal, e perfil lipídico. O alelo T foi significante com glicemia {p < 0,02 (OR = 2,2)} e cor preta {p < 0,002 (OR = 2,7)} o alelo D com idade {p < 0,01 (OR = 2,2)} e HDL {p < 0,0007 (OR= 1,5)}. O genótipo DD com a idade {p < 0,03 (OR = 0,7)} e HDL {p < 0,008 (OR = 2,0)}. A influência das variantes genéticas da ECA e do AGT tiveram pouco efeito sobre os fenótipos de pressão arterial, mas influenciaram os níveis de colesterol HDL e a glicemia, respectivamente. / We studied the sample of women from Ouro Preto with a prevalence of arterial hypertension of (52,7%). The objective was to describe systolic, diastolic and pulse pressure phenotypes and correlate the ECA and AGT genetic variants. The data suggests that the prevalence of hypertension among them is related to age, social class, schooling, hyperglycemia, abdominal and lipidic profile. The T allele showed significance with glycemia {p < 0.02 (OR = 2.2) and color black {p < 0.002 (OR = 2.7)}. The D allele with age {p < 0.01 (OR = 2.2)} and HDL {p < 0.0007 (OR=1.5)}. The DD genotype with age {p < 0.03 (OR = 0.7)} and HDL {p<O.008 (OR = 2.0)}. Influence of the ECA and AGT genetic variants had little effect on arterial pressure phenotypes, but influenced the levels of HDL cholesterol and the hyperglycemia respectively.

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 silviacarolinateixeiramendes_dissert.pdf: 3230897 bytes, checksum: 9cec9035ff4564008d0f6d5d7135945b (MD5) Previous issue date: 2008-12-05 / Autism is a neuropsychiatric disorder that develops during early childhood and is part of a group of psychiatric conditions denominated Pervasive Developmental Disorders (PDD). Diagnosis is clinical, mainly based on the presence of social interaction disorders, restricted interests, stereotyped behavior and communication disorders. Communication is an important aspect of the disease as it is invariably present in autism. Psychiatric alterations of speech and language are commoner in autistic families, thus suggesting a broad phenotype and possible genetic anticipation in autism. This study aimed at analyzing the oral language and the speech of parents of autistic and control individuals and to correlate the results to a possible broad phenotype and genetic anticipation in autism. Eighteen couples, mothers and fathers, of autistic patients were investigated. A control group was composed of nine men and nine women, paired by age and education. The participants were submitted to a clinical evaluation of speech and language and to the Test of Language Competence (TLC-E). The results showed a poorer performance by the parents of autistic patients when compared to the controls in respect to language but not to speech. The presence of alterations in oral language in couples with autistic children supports the hypothesis of a broad phenotype of this disease and of the existence of genetic anticipation in autism. / O autismo é um transtorno neuropsiquiátrico que se desenvolve na infância precoce e é parte de um grupo de condições psiquiátricas denominado Transtornos Invasivos do Desenvolvimento TID (Pervasive Developmental Disorders PDD). O diagnóstico é clínico e baseado principalmente na presença de distúrbios de interação social, interesses restritos, padrões estereotipados do comportamento e distúrbios de comunicação. A comunicação é um aspecto importante da doença por estar invariavelmente alterada no autista. Alterações psiquiátricas, de fala e linguagem são mais freqüentes em familiares de autistas, o que sugere o fenótipo broad e possível antecipação genética no autismo. Este estudo teve como objetivos analisar a linguagem oral e a fala em pais de autistas e em controles, e de relacionar os resultados obtidos à possibilidade do fenótipo broad e de antecipação genética em autismo. Foram investigados 18 casais, mães pais de autistas (Grupo I). O grupo controle foi composto de nove homens e nove mulheres, pareados por sexo, idade e escolaridade. Os grupos foram submetidos a avaliação clínica da fala e da linguagem e ao teste de competência de linguagem (TLC-E). Os resultados mostraram um pior desempenho dos pais de autistas em relação a seus controles quanto a aspectos da linguagem e não da fala. A presença de alterações de linguagem oral em casais com filho autista reforçam a hipótese do fenótipo broad desta doença e da existência de antecipação genética em autismo.

L’une des principales problématiques du développement de produits biologiques, comme les probiotiques, réside dans l’impact du processus de fabrication sur la souche d’intérêt. Le maintien de l’activité thérapeutique est d’un intérêt capital pour obtenir l’effet bénéfique et, des travaux ont également optimisé les propriétés de la souche Lcr35® au travers du procédé de fabrication. Ainsi, toutes les étapes de fabrication du produit sont autant d’étapes qui peuvent modifier les caractéristiques de la souche bactérienne. La compression a été reconnue comme étant une étape qui permet d’éliminer les contaminations bactériennes et a également été décrite comme néfaste pour la viabilité d’une souche probiotique. Ces données constituent donc un a priori négatif au développement de probiotiques comprimés.Inversement, cette forme galénique est reconnue pour améliorer la demi-Vie des produits et améliorer la stabilité des bactéries dans un milieu gastrique. Cependant, aucune étude complète des propriétés d’une souche probiotique, après compression, n’a été effectuée. Or, afin d’établir un dossier d’AMM, toutes ces propriétés se doivent d’être vérifiées sur le produit final.Les travaux présentés se sont donc attachés à étudier les principales propriétés de la souche Lcr35® après compression. Tout d’abord, la perte de viabilité initiale en fonction de la pression de compression a été évaluée expérimentalement et une loi de décroissance d’ordre 1 est proposée. Un tel modèle permet ainsi d’anticiper la perte de viabilité selon la formulation et les conditions de compression. D’autre part, le profil génétique ainsi que le profil d’expression des gènes de la souche Lcr35® ont été étudiés après compression. Ni l’un ni l’autre n’a été modifié par le stress mécanique généré par la compression. De même, les propriétés d’inhibition du pathogène vaginal C. albicans ainsi que la résistance à pH acide de la souche sont maintenues. La résistance au pH gastrique est même améliorée par une protection mécanique vis-À-Vis du milieu.Selon les données de stabilité (ICH Q1A), la viabilité de la souche Lcr35® n’est pas non plus affectée par la compression. Les données de stabilité ont fait l’objet d’une modélisation par l’équation d’Arrhenius permettant d’obtenir un modèle fiable de prédiction de la stabilité, à partir des données en conditions accélérées (40°C).Dans une approche QbD de développement des produits pharmaceutiques, ces données serviront de base de comparaison pour la caractérisation de formulations en développement où des éléments tels que le milieu de culture, la souche ou la forme galénique peuvent être modifiés.Cette caractérisation globale de la souche Lcr35®, après compression, a permis d’infirmer l’a priori négatif sur la compression des bactéries. Ces travaux ont permis de comprendre, de caractériser et de modéliser les aspects liés à la compression des probiotiques. Ils constituent un prérequis primordial au développement d’un nouveau produit sous la forme d’un comprimé. Suite à une étape de développement complémentaire, ils ont d’ailleurs permis d’aboutir au premier produit commercialisé sous la forme d’un comprimé à libération prolongée, par la société Probionov : Gynophilus® LP.Ces données sur la compression élargissent la connaissance fondamentale de l’effet des procédés pharmaceutiques sur les propriétés des probiotiques et ouvrent de manière considérable leur champ de développement. Cette forme est un atout considérable en termes de stabilité mais surtout, elle fait intervenir de nombreuses perspectives de développement : gastro-Résistants, effervescents, multicouches, etc. Par l’intermédiaire de cette technologie, une administration plus ciblée de la souche par exemple dans les parties distales de l’intestin pourra être envisagée pour optimiser le bénéfice thérapeutique des souches probiotiques. Le but final étant de pouvoir diminuer la posologie des traitements tout en améliorant l’observance et le confort des patients. / One of the main issues in the development of biological products, such as probiotics, is the impact of the manufacturing process on the strain of interest. Maintaining therapeutic activity is of great interest for the expected beneficial effect and work has even optimized the properties of the Lcr35® strain through the manufacturing process. Therefore, all process stages leading to the final product are steps that can alter the characteristics of the bacterial strain.Compression is recognized in some publications as being a step which eliminates bacterial contaminations present for example in the excipients. For the development of new probiotic products, compression has also been described as negative for bacterial viability. These data are therefore a negative a priori on development of probiotic products in the tablet form. Conversely, this dosage form is known to improve the half-Life of products and improve the stability of bacteria in gastric environment. However, no comprehensive study of the properties of a probiotic strain after compression was done. Nevertheless, to establish a marketing authorization, all the properties of the strain must be checked on the final product.This work has proposed a review of the main properties of the Lcr35® strain after compression. First of all, the initial loss of viability as a function of compression pressure was studied experimentally and was modeled by a first order law. It allows us to anticipate the loss of viability of a strain depending on the formulation and compression conditions. Furthermore, the genetic profile and the profile of gene expression have not been changed due to the compression step. We also noticed that the inhibition properties of the pathogen C. albicans growth and acid resistance of the strain are maintained. Resistance to gastric pH is also enhanced by a phenomenon of mechanical protection against the environment.According to the data of stability under ICH conditions, the viability of the compressed Lcr35® strain is not affected by the compression. Stability data have therefore been modeled by the Arrhenius equation to obtain a reliable model for predicting the stability data from accelerated conditions (40°C). In a QbD approach to pharmaceutical development, these data serve as a basis of comparison for the characterization of developing formulations where parameters such as the culture environment, the drying method, the strain or the galenic form can be changed. This global characterization of Lcr35® strain after compression has set aside the negative a priori against the compression of bacteria. This work helped to understand, characterize and model aspects linked to probiotics compression. They are an essential prerequisite for the development of a new probiotic product in the form of a tablet. Following a further development step, they also helped to lead to the first product in the tablet form, marketed by the company Probionov : Gynophilus® LP (vaginal administration). These compression data considerably broaden the field of development of probiotics. Indeed, this form is a considerable advantage in terms of stability but more importantly, the tablet form involves many development opportunities: gastro-Resistant, effervescent, multi-Layered tablets, etc. Through this technology, a more targeted administration of the strain such as up to the colon may be considered to maximize the therapeutic benefit of the probiotic strains. The ultimate goal is to be able to decrease the dosage of treatment while improving observance of the treatment and the patient comfort.

A hiperplasia adrenal congênita (HAC) é um grupo de doenças hereditárias causadas por uma deficiência em uma das enzimas necessárias para a síntese de cortisol no cortex adrenal. Mais de 95% de todos os casos de HAC são devidos a 21-Hidroxilase (21-OHD). Existem 3 formas principais, duas com manifestações clínicas no período neonatal, a forma mais grave perdedora de sal (HAC-PS) e a forma virilizante simples (HAC-VS). Além da perda salina, o excesso de andrógenos leva à virilização de recém nascidas femininas. As formas neonatais são chamadas de clássicas, atividade enzimática da 21-OH bastante reduzida, de < 2% na HAC-PS e de 2-10% na HAC-VS. A forma parcial de início tardio é chamada de HAC não clássica (HAC-NC) e a principal manifestação na infância é a adrenarca precoce. Nesta forma a atividade da 21-OH é de 20-60%. Os programas de triagem para HAC visam, principalmente, ao diagnóstico precoce da forma clássica perdedora de sal, mais grave e potencialmente letal. No Brasil, a triagem pública é realizada no Estado de Goiás desde 1997 e em Santa Catarina desde 2001. No Rio Grande do Sul (RS) foi implantada em maio de 2014 na fase IV do Programa Nacional de Triagem Neonatal. A inclusão da HAC trouxe consigo muitos desafios e a exigência de um fluxo de triagem e diagnóstico bem estruturados. O diagnóstico precoce é crucial para prevenir o óbito de lactentes por insuficiência adrenal. Dosa-se, em papelfiltro, a 17OH progesterona (17-OHP). Elevações podem ocorrer em recém-nascidos sem HAC (falso-positivos), devido a situações de estresse perinatal e por prematuridade. Após avaliação dos dados do primeiro ano de triagem para HAC neste estudo, a mediana da idade da coleta nos casos diagnosticados foi de 8 dias (4.25-15.75). Dos 8 casos diagnosticados de maio de 2014 a abril de 2015, 6 casos com forma perdedora de sal (incluindo 1 caso de óbito por coleta tardia do TP aos 38 dias de vida). A incidência encontrada em nosso meio no primeiro ano foi de 1:13.551 casos. Com a estratégia do uso de pontos de corte estratificados pelo peso de nascimento18, o índice total de resultados positivos em nosso meio foi de 0,5% da amostra avaliada (“n” total de 514 bebês), sendo mais frequente em recém nascidos com menos de 2000g de peso ao nascer. Além da confirmação clínica e laboratorial, o genótipo é importante, além de confirmar, para estabelecer gravidade da doença e também para ratificar o diagnostico dos falsos positivos na ausência de uma mutação do gene CYP21A2. Um dos casos confirmados de HAC-PS foi associado a múltiplas malformações e craniossinostose severa, suscitando a hipótese de um a associação com defeito de FGFR2. A correlação genótipo- fenótipo na avaliação dos casos em dois anos da triagem alcançou um alto nível de concordância de 87%. Diagnosticada, portanto, de forma assertiva a HAC forma clássica, instituise a terapia glicocorticóide para as formas virilizante simples e acrescenta-se mineralocorticóide para as formas perdedoras de sal. A triagem neonatal é um importante programa de saúde populacional e visa ao diagnóstico precoce de uma patologia com potencial risco à vida pela perda de sal, além de permitir adequada atribuição de sexo nas meninas com virilização genital e à saúde da criança. Estabelecer os fluxos adequados de triagem e manejo, além de ampliar o conhecimento sobre a HAC, com o reconhecimento dos desfechos e tratamentos adequados é essencial para minimizar as possíveis complicações nesta população de maior vulnerabilidade. / Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is a group of inherited diseases caused by a deficiency in one of the enzymes required for the cortisol synthesis by the adrenal cortex. More than 95% of all CAH cases are due to 21-hydroxylase (21-OHD). There are 3 forms, two with neonatal clinical manifestation: salt-wasting CAH (SW-CAH\) and the simple virilizing form (HAC-VS). In addition to salt loss, androgens excess lead to the virilization of female newborn. Neonatal forms are defined as classical CAH. The 21-OHD enzymatic activity in SWCAH is less than <2% and in the SV-CAH 2-10%. A late-onset form, with partial enzymatic defect (20-60%) is called non-classical HAC (NC-CAH) and the main manifestation in childhood is early adrenarche. In Brazil, public health screening has been conducted in the State of Goiás since 1997 and in te Sate of Santa Catarina since 2001. In Rio Grande do Sul (RS) it was implemented in May 2014, in phase IV of the National Neonatal Screening Program. The inclusion of CAH in the local screening program brought many challenges and the need of a well structured screening and diagnosis flowchart. Early diagnosis is crucial to prevent infant death due to adrenal insufficiency. Around de world, the screening programs for CAH main purpose is the early diagnosis of the more severe classical forms, especially SW-CAH. The cortisol precursor 17OH progesterone (17-OHP) is the main disease marker and is measured on filter paper. Elevations may occur in infants without CAH (false positive) due to perinatal stress and prematurity. Of newborns screened in the first year, median age of collection in diagnosed cases was 8 days (4.25-15.75) and 8 patients were diagnosed with CAH (four males, four females). The incidence of CAH in the state was 1:13,551. Six cases were identified as classic salt-was-ting CAH and two were cases of virilizing CAH. The overall rate of positive results was 0.5% (n = 514 infants). The number of false positive results was higher among newborns with birth weight < 2,000 g. In addition to clinical and laboratory confirmation, the genotype is important to confirme 21-OH deficiency, to establish disease severity and also in the absence of a mutation of the CYP21A2 gene to more precise exclude the diagnosis of suspected false positives. One of the confirmed cases of SW-CAH was associated with multiple malformations and severe craniosynostosis, raising the hypothesis of an association with FGFR2 mutation. A high genotype- phenotype correlation of 87% was found in the cases after two years of screening. Once the classic CAH is diagnosed, glucocorticoid therapy is instituted and mineralocorticoid is added for SW-CAH. CAH neonatal screening is an important population health program and aims to the early diagnosis of a pathology with a potential risk due to salt loss crisis. The early detection of cases also allows to adequate sex assignment in girls with genital virilization. Establishing adequate screening flows, proper diagnosis and management, in addition to increase knowledge about the disease, with the appropriate recognition of outcomes and treatments is essential to minimize complications in this population of greater vulnerability.

Introdução: A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) apresenta repercussões sistêmicas que contribuem negativamente para a evolução da doença e aumentam a mortalidade nestes indivíduos. O nível de atividade física e a força muscular periférica têm sido evidenciados como fatores de morbi-mortalidade em pacientes com DPOC, entretanto os fenótipos previamente descritos na literatura não incluem estes fatores como determinante dos fenótipos. Objetivo: Identificar fenótipos em indivíduos com DPOC considerando o nível de atividade física, a composição corporal e a disfunção muscular esquelética. Casuísticas e Métodos: Foram avaliados 190 indivíduos em relação à função pulmonar (espirometria), ao controle clínico da DPOC (CCQ), aos fatores de saúde relacionados à qualidade de vida (CRQ), ao nível de atividade física na vida diária (acelerômetro - Actigraph GT3X), à força dos músculos esqueléticos (isometria máxima) e à composição corporal (biompedância). Após 3, 6, 9 e 12 meses destas avaliações, os indivíduos foram questionados quanto à ocorrência de exacerbações e hospitalizações. Para a identificação dos fenótipos foi realizada análise de agrupamento de cluster. As comparações entre os fenótipos identificados foram realizadas por meio do teste de one-way ANOVA seguido do pos teste de Tukey para dados paramétricos e do teste de Kruskal-Wallis seguido do teste de Dunn para dados não paramétricos. A normalidade dos dados foi avaliada por meio do teste de Kolmogorov-Smirnov. Para comparação das variáveis categóricas foi utilizado o teste de qui-quadrado. O nível de significância foi ajustado para 5%. Resultados: Foram identificados 3 fenótipos (clusteres) distintos de acordo com a idade, atividade física, composição corporal, força muscular, qualidade de vida e controle clínico. O fenótipo 1 englobou indivíduos mais jovens, com pior controle clínico e maior número de comorbidades, os indivíduos deste grupo apresentaram maior frequência de exacerbação comparados aos fenótipos 2 e 3. Os indivíduos do fenótipo 3 apresentaram menores valores de atividade física, maior tempo em comportamento sedentário e maior frequência de hospitalização nos indivíduos que exacerbaram. Conclusão: O presente estudo demonstrou a existência de diferentes fenótipos em pacientes com DPOC em relação à atividade física. Estes resultados são relevantes para o manejo clínico de indivíduos com DPOC e para a escolha de estratégias para aumentar o nível de atividade física destes pacientes / Rationale: The chronic obstructive pulmonary disease (COPD) has systemic repercussions that contribute negatively to the evolution of the disease and increase mortality in these individuals. The level of physical activity and peripheral muscle strength have been evidenced as morbidity and mortality factors in individuals with COPD, however the phenotypes previously described in the literature do not include these factors as determinant of the phenotypes. Objective: To identify phenotypes in individuals with COPD according to their levels of physical activity in daily life, body composition and skeletal muscle force. Methods: We evaluated 190 individuals in relation to pulmonary function (spirometry), clinical control of COPD (CCQ), health factors related to quality of life (CRQ), physical activity in daily life (Actigraph GT3X), skeletal muscle force (maximal isometry) and body composition (bioimpedance). After 3, 6, 9 and 12 months of these evaluations, subjects were questioned about the occurrence of exacerbations and hospitalizations. Participants were classified using hierarchical cluster analysis. The comparisons between the identified phenotypes were performed using the ANOVA one-way test followed by Tukey\'s post test for parametric data and the Kruskal-Wallis test followed by the Dunn test for non-parametric data. The normality of the data was evaluated using the Kolmogorov-Smirnov test. The chi-square test was used to compare the categorical variables. The level of significance was adjusted to 5%. Results: Three distinct phenotypes (clusters) were identified according to age, physical activity, body composition, muscle strength, quality of life and clinical control. The individuals in phenotype 1 were younger, with worse clinical control, with more comorbidities and with higher frequency of exacerbation compared to phenotypes 2 and 3. Subjects of phenotype 3 had lower values of physical activity, sedentary status and greater frequency of hospitalization after exacerbations. Conclusions: The present study demonstrated the existence of different phenotypes in patients with COPD according to physical activity. These results are relevant for the clinical management of individuals with COPD and for the choice of strategies to increase the level of physical activity of these patients

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No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) tese_fabiana_fonseca_dos_santos.pdf: 3022588 bytes, checksum: 060ec7a7f1d4edb18fdd846563216008 (MD5) Previous issue date: 2016-05-19 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / As etapas da ontogenia de oliveiras (Olea europaea L.), desde a germinação das sementes, o período de crescimento juvenil e de transição da fase reprodutiva até mesmo o desenvolvimento da inflorescência frutífera, são longas e problemáticas. Desta forma, objetivou-se acelerar o processo germinativo (superando a latência) e de formação de mudas da cultivar Arbequina, além de caracterizar morfológica e molecularmente, acessos de oliveiras do banco ativo de germoplasma da Embrapa Clima Temperado (Pelotas/RS) para gerar informações que possam contribuir em futuros programas de melhoramento genético de oliveira do Estado do Rio Grande do Sul. Para os experimentos de germinação utilizou-se sementes da cv. Arbequina com e sem o endocarpo, as quais foram semeadas em casa de vegetação e sem endocarpo e embrião para cultivo in vitro. As plantas obtidas da germinação in vitro (sementes sem endocarpo), foram transferidas para condição ex vitro e submetidas a diferentes tratamentos com nutrientes para acelerar o seu crescimento. Já as análises moleculares foram baseadas na avaliação de 20 loci SSR, em 72 acessos. Destes 20 loci SSR sete foram utilizados, juntamente com seis caracteres fenotípicos, sendo dois qualitativos e quatro quantitativos, relacionados à folha e à flor, com objetivo de caracterizar a variabilidade genética de 12 importantes cultivares, para verificar seu desenvolvimento. Sumarizou-se três matrizes, de dados morfológicos quantitativos, dados morfológicos qualitativos e uma de dados moleculares, e a partir dessa matriz originou-se o dendrograma. Ainda, foram realizadas análises de parâmetros de variabilidade genética dos dados moleculares. A ‗Arbequina‘ sem endocarpo semeada in vivo obteve baixo potencial germinativo,(8,5% de germinação) já as que foram semeadas em condição in vitro de sementes sem endocarpo e embriões isolados com (42,11% e 55,33% de germinação, respectivamente) e reduziram o tempo da germinação em até cinco vezes (de 90 para 15 dias com embriões). As sementes (sem endocarpo) semeadas in vitro (63% de germinação) para aclimatação em casa de vegetação não requerem nutrientes nitrogênio, fósforo e potássio. O dendograma obtido a partir da matriz de similaridade genética UPGMA, calculada pelo índice de Dice, utilizando os dados dos loci SSR, não foi capaz de distinguir os acessos agrupados por países. A abordagem Bayesiana revelou alta relação genética no germoplasma de olivas da Embrapa Clima Temperado, possivelmente devido a maioria pertencer ao mesmo centro de origem, indicando a coancestralidade das cultivares estudadas. Foi possível a identificação de dois pools, com alta relação com os diferentes grupos que compõem a coleção. O conjunto de marcadores SSR escolhidos apresentaram-se polimórficos, permitindo a caracterização de todos os acessos do Banco ativo de Germoplasma da Embrapa Clima Temperado (Pelotas/RS). O resultado da sumarização das matrizes originou um dendrograma que separou os acessos por origem, sendo os acessos Galega e Penafiel originários de Portugal, Frank e VB2, do Brasil, Canino e Coratina, da Itália, e os restantes B21, Gordales, Gran Vitale e Nelson, todos do Brasil confirmando a hipótese de que estes acessos de germoplasma de oliveiras da Embrapa tem uma base genética comum. Contudo, estes resultados indicam um nível médio de variabilidade morfológica e molecular, análises estas complementares, forneceram uma mais completa compreensão da diversidade disponível nestes acessos da coleção de oliveiras. Os resultados desse estudo servem para caracterizar os acessos de oliveiras da coleção da Embrapa Clima temperado (Pelotas/RS) e serão utilizados para os programas de melhoramento genético de oliveira no Brasil, o qual encontra-se em estágio inicial. / The stages of ontogeny olive (Olea europaea L.), from germinating seeds, juvenile period of growth and reproductive phase transition even the development of fruit inflorescence, are long and problematic. Thus, aimed at speeding up the germination process (overcoming latency) and at seedling cultivar Arbequina, besides characterize morphologically and molecularly the access active bank of olive germplasm from Embrapa Temperate Climate (Pelotas / RS) to generate information that may help in future olive breeding programs in Rio Grande do Sul State. For the germination experiments seeds of cv. Arbequina were used with and without the endocarp, which have been sowed in the greenhouse without cored and embryo to in vitro cultivation. The plants obtained through in vitro germination (seed without the endocarp), were transferred to ex vitro conditions and subjected to different treatments with nutrients in order to accelerate their growth. While the molecular analyzes were based on the evaluation of 20 loci SSR in 72 acesses. From those 20 loci SSR seven loci have been used, along with six phenotypic characters, two qualitative and four quantitative, related to leaf and flower, in order to characterize the genetic variability 12 of important cultivars to check their development. Three arrays have been summarized from quantitative and qualitative morphological, also one from molecular data. Due to this matrix dendrogram has been originated. Furthermore, genetic variability analysis were performed of parameters of molecular data. The 'Arbequina' cored seeded in vivo obtained low germination potential (8.5% germination) however those seeds sowed in vitro condition without cored and isolated embryos (42.11% and 55.33% germination, respectively) moreover reduced the time of germination up to five times (from 90 to 15 days with embryos). The seeds (without the endocarp) in vitro (63% germination) for acclimatization in greenhouse do not require nutrients nitrogen, phosphorus and potassium. The dendrogram obtained from the genetic similarity matrix UPGMA Dice index calculated by using the data of SSR loci has not been able to distinguish the access grouped by country. The Bayesian approach has shown high genetic relation to olive germoplasm of Embrapa Temperate Climate, possibly due to the majority belong to the same center of origin, indicating the co-ancestry of cultivars. It has been possible to identify two pools, with high correlation with to the different groups that make up the collection. The set of SSR markers chosen have shown polymorphic, allowing the characterization of all accesses of Active Germplasm Bank of Embrapa Temperate Climate (Pelotas / RS). The result of summarization of the matrices generated a dendrogram that separated the access by origin, being the Galician and Penafiel access originating from Portugal, Frank and VB2 in Brazil, Canine and Coratina in Italy, and the remaining B21, Gordales, Gran Vitale and Nelson, all in Brazil confirming the hypothesis that these germplasm accesses of Embrapa's olive trees have a common genetic basis. Nevertheless, these results indicate an average level of morphological and molecular variability. Complementary analysis provided a more complete understanding of the diversity available in these accesses of the collection of olives. The results of this study serve to characterize the access of olive collection of Embrapa Temperate (Pelotas / RS) and will be used for breeding programs of olive in Brazil, which is at an early stage.

Made available in DSpace on 2014-12-17T15:39:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 RosaliaCLF_DISSERT.pdf: 7248091 bytes, checksum: 78f0c88f129b94ac237649d5f3159584 (MD5) Previous issue date: 2013-07-03 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior / This research aimed to contribute to the characterization of a neuropsychological phenotype of adolescents with Down Syndrome (DS). A multicases study of six adolescents (three males and three females, aged 13 to 14 years) diagnosed with DS and treated at two institutions in the city of Natal (Brazil), was conducted. Participants were assessed using the methodological approach developed by Luria, which is composed by four complementary stages. The first one aimed to investigate the qualitative impact of DS in school life and social development of the adolescents; dimensions of behavior and social-affective aspects of the members of the study were investigated. In the second stage participants performed a battery of neuropsychological tests in order to identify strengths and weaknesses in their cognitive functioning. The third stage was incorporated into the second in order to analyze the quality of the activity of the participants along the quantitative evaluation, highlighting strategies used, errors produced among other indicators. Lastly, the fourth stage refers to the intervention with the participants. Although this is not a specific objective of the study, it is argued that the outcome of this research will subsidize the practice of different professionals working with this clinical group. The results of the first stage emphasized the presence of difficulties in social relationships and in school life of observed adolescents. In turn, the second and third stages pointed out to the presence of difficulties in tasks involving logical and abstract thinking, as well as difficulties in expressive language. In relation to visual memory, we observed a better performance in activities of lower complexity, ie, with less interference of executive functioning, particularly in terms of the functions of planning and initiative. Finally, it was found motor and mental retardation, affecting significantly the performance related to different cognitive areas. The results highlighted here can be considered as subsidies for future interventions, suggesting the need for developping projects that take into account different aspects constituents of the human subject, involving not only the individual with developmental changes, as well as their families, teachers, schools and society in general / A presente pesquisa teve como objetivo contribuir para a caracteriza??o de um fen?tipo neuropsicol?gico de adolescentes com S?ndrome de Down (SD). Foi realizado um estudo multicasos de seis adolescentes diagnosticados com SD, sendo tr?s do sexo masculino e tr?s do sexo feminino, na faixa et?ria de 13 e 14 anos, atendidos em duas institui??es da cidade de Natal. Os participantes foram avaliados a partir da metodologia desenvolvida por Luria, sendo esta constitu?da de quatro etapas complementares. A primeira teve como objetivo a investiga??o qualitativa do impacto da SD no cotidiano escolar e social dos adolescentes. Foram investigadas as dimens?es do comportamento e dos aspectos s?cio-afetivos dos integrantes do estudo. Na segunda etapa, os participantes realizaram uma bateria de testes neuropsicol?gicos com o intuito de identifica??o de pontos fortes e fragilidades em seu funcionamento cognitivo. A terceira etapa foi incorporada ? segunda e teve como objetivo central analisar a qualidade da atividade dos participantes ao longo da avalia??o quantitativa, destacando estrat?gias utilizadas, erros produzidos dentre outros indicadores. Por fim, a quarta etapa refere-se ? interven??o junto aos participantes. Apesar desta n?o ser um objetivo espec?fico do estudo, defende-se que o resultado final desta pesquisa subsidiar? a pr?tica significativa de diferentes profissionais que atuam junto a este grupo cl?nico. Os resultados da primeira etapa ressaltam a presen?a de dificuldades nos relacionamentos sociais e no cotidiano escolar deste subgrupo. Por sua vez, as etapas dois e tr?s apontam para a presen?a de dificuldades em tarefas que envolvem o pensamento l?gico e abstrato, bem como preju?zos significativos na linguagem expressiva. Em rela??o ? mem?ria visual, observou-se um desempenho melhor em atividades de menor complexidade, ou seja, com menos interfer?ncia do funcionamento executivo, notadamente em termos das fun??es de planejamento e iniciativa. Por fim, destaca-se a presen?a de lentifica??o motora e mental, repercutindo significativamente no desempenho de diferentes ?reas cognitivas. Nesse sentido, os resultados aqui destacados podem ser considerados enquanto subs?dios para interven??es futuras, sugerindo a necessidade do desenvolvimento de projetos que levem em considera??o os diferentes aspectos constituintes do sujeito humano, envolvendo n?o apenas o indiv?duo com altera??es desenvolvimentais, como tamb?m suas fam?lias, professores, escolas e a sociedade em geral

NTRODUÇÃO: Neoplasias mucinosas primárias do ovário apresentam muitos pontos de controvérsias em relação ao seu padrão de diferenciação, sendo classificadas como tumores benignos, borderline e malignos.Elas também são classificadas em diferentes fenótipos, recentemente designadas como gastrointestinal e seromucinoso. Sua heterogeneidade tem produzido não somente dificuldades na classificação morfológica e no diagnóstico diferencial com neoplasias metastáticas, mas também na compreensão da patogênese e na interpretação imunoistoquímica. O fenótipo gastrointestinal tem sido pouco explorado em relação a possíveis diferenças entre os padrões de diferenciação gástrico e intestinal, desde que os dois são geralmente analisados juntos. Os tumores mucinosos borderline, considerado um estágio precoce da carcinogênese dos tumores mucinosos, são freqüentemente associados com pseudomixoma peritoneal (PMP), o qual foi recentemente relacionado a neoplasias mucinosas do apêndice cecal. O propósito deste estudo foi analizar os diferentes padrões morfológicos de apresentação dos tumores mucinosos do ovário e sua associação com o potencial de malignidade e o perfil imunoistoquímico. MATERIAL E MÉTODOS: Este estudo retrospectivo incluiu 72 tumores de 63 pacientes com diagnóstico patológico presumido de tumor mucinoso primário de ovário selecionados dos arquivos da Divisão de Patologia Cirúrgica da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, de 1996 a 2005. Todos as lâminas da população de pacientes foram revisadas e classificadas de acordo com os critérios da WHO. Marcação imunoistoquímica para produtos do gene de mucina (MUC1, MUC2, MUC5AC e MUC6), RE, RP, CK7, CK20, CA19.9 e CA125 foram feitos em tissue microarrays. RESULTADOS: Nossos resultados mostraram 28 tumores benignos, 35 borderline e 9 malignos distribuídos nos fenótipos: pilórico (11), intestinal (30), gastrointestinal (20), mülleriano (4) e misto (gastrointestinal e mülleriano) (7). Seis pacientes tinham PMP associados. O estudo imunoistoquímico foi realizado em 67 tumores. Os tumores pilóricos apresentaram-se mais freqüentemente como tumores benignos (72.7%) e tiveram um perfil imunoistoquímico diferente de MUC2 (p= 0.003) e CA19.9 (p= 0.04) quando comparado com o fenótipo intestinal. MUC1 foi mais expresso entre os tumores com diferenciação mülleriana (pura ou mista) (100%, p= 0.02) quando comparado aos tumores de outros fenótipos. Os receptores hormonais foram positivos somente no fenótipo mülleriano. Os tumores borderline foram mais freqüentes nos fenótipos intestinal e gastrointestinal (37.1% e 40%), e estavam associados a PMP em 25% dos casos. Todos os tumores ovarianos associados a PMP eram de tipo histológico borderline e com fenótipo intestinal. O perfil dos tumores borderline de tipo intestinal, mesmo nos casos sem PMP, foi distinto dos outros tumores mucinosos de tipo intestinal e caracterizado pela expressão XVII de MUC2 e CK20. A média de idade das pacientes com tumores borderline de tipo intestinal sem PMP foi menor que daquelas com PMP. CONCLUSÃO: O subgrupo de tumores mucinosos de ovário de fenótipo gastrointestinal é o mais freqüente, mas é hetetogênio e composto por uma população de células de tipos pilórico e intestinal que diferem entre si em relação ao potencial de malignidade e perfil imunoistoquímico. Os tumores de fenotipo intestinal são mais freqüentemente malignos e borderline. Os tumores ovarianos associados com PMP e provavelmente também a maioria dos tumores borderline de fenótipo intestinal, mesmo sem PMP, devem ser considerados como tumores secundários, quando uma origem em apêndice cecal parece a mais provável. / NTRODUCTION: Primary ovarian neoplasms of mucinous type carry many controversial points regarding their pattern of differentiation, classified as benign, borderline and malignant tumors. They are also classified into different morphological phenotypes, recently called as gastrointestinal and seromucinous. Their heterogeneity has produced not only difficulty into morphological classification and differential diagnostic with metastatic neoplasms, but also on understanding the pathogenesis and immunohistochemical interpretation. The gastrointestinal phenotype has been little explored with respect to possible differences between the gastric and intestinal morphological patterns of differentiation, since the two have generally been analyzed together. The mucinous borderline tumors, thought to be an intermediary stage of mucinous carcinogenesis, were frequently associated with pseudomyxoma peritonei (PMP), which was recently linked to appendiceal mucinous neoplasms. The purpose of the study was to analyze the different morphological patterns of presentation of mucinous ovarian tumors and their association with malignant potential and immunohistochemical profile. MATERIAL AND METHODS: This retrospective study included 72 tumors from 63 patients with pathological diagnosis of presumed primary mucinous ovarian tumor selected from the files of the Division of Surgical Pathology of University of Sao Paulo Medical School, from 1996 to 2005. All slides from the patient cohort were reviewed and classified according to WHO criteria. Immunohistochemical staining for mucin genes products (MUC1, MUC2, MUC5AC and MUC6), ER, PR, CK7, CK20, CA19.9 and CA125 were performed in tissue microarrays. RESULTS: Our results showed 28 benign, 35 borderline and 9 malignant tumors distributed in phenotypes: pyloric (11), intestinal (30), gastrointestinal (20), müllerian (4) and mixed (7) gastrointestinal and müllerian). Six patients had PMP associated. The immunohistochemical study was performed in 67 tumors. The pyloric tumors presented more frequently as benign tumors (72.7%) and had a differential immunohistochemical profile of MUC2 (p= 0.003) and CA19.9 (p= 0.04) when compared with intestinal phenotype. MUC1 was more expressed between tumors with müllerian differentiation (pure or mixed) (100%, p= 0.02) when compared with the others. The hormonal receptors were positive only in müllerian phenotype. Borderline tumors were more frequently of intestinal and gastrointestinal phenotypes (37.1% and 40%), and were associated to PMP in 25% of the cases. All ovarian tumors associated to PMP were of borderline histology and of intestinal type. The profile of intestinal borderline tumors, even in cases without PMP, was distinct from that of other primary mucinous tumors of the intestinal type and characterized by MUC2 and CK20 expression. The median age of patients with intestinal borderline tumors without PMP was lower than those with PMP. XIX CONCLUSION: The gastrointestinal subgroup of mucinous ovarian tumors is the more frequent, but it is heterogeneous and composed of pyloric, and intestinal cell population that differ regarding malignant potential and immunoprofile. The intestinal tumors are more frequently malignant and borderline. Ovarian tumors associated with PMP and probably most intestinal borderline tumors, even without PMP, should be considered as secondary tumor when the appendiceal origin seems the most probable.