We introduce a mathematical framework for the inverse medium problem arising commonly in geotechnical site characterization and geophysical probing applications, when stress waves are used to probe the material composition of the interrogated medium. Specifically, we attempt to recover the spatial distribution of Lame's parameters ( and μ) of an elastic semi-infinite arbitrarily heterogeneous medium, using surface measurements of the medium's response to prescribed dynamic excitations. The focus is on characterizing near-surface deposits, and to this end, we develop a method that is implemented directly in the time-domain, is driven by the full waveform response collected at receivers on the surface, while the domain of interest is truncated using Perfectly-Matched-Layers (PMLs) to limit the originally semi-infinite extent of the physical domain. There are two key issues associated with the problem at hand: (a) the forward problem, namely the numerical simulation of the wave motion in the domain of interest; and (b) the framework and strategies for tackling the inverse problem. To address the forward problem, it is necessary that the domain of interest be truncated, and the resulting finite domain be forced to mimic the physics of the original problem: to this end, we introduce unsplit-field PMLs, and develop and implement two new formulations, one fully-mixed and one hybrid (mixed coupled with a non-mixed approach) that model wave motion within the, now PML-truncated, domain. To address the inverse problem, we adopt a partial-differential-equation-constrained optimization framework that results in the usual triplet of an initial-and-boundary-value forward problem, a final-and-boundary-value adjoint problem, and a time-independent boundary-value control problem. This triplet of boundary-value-problems is used to guide the optimizer to the target profile of the spatially distributed Lame parameters. Given the multiplicity of solutions, we assist the optimizer, by deploying regularization schemes, continuation schemes (regularization factor and source-frequency content), as well as a physics-driven simple procedure to bias the search directions. We report numerical examples attesting to the quality, stability, and efficiency of the forward wave modeling. We also report moderate success with numerical experiments targeting inversion of both smooth and sharp profiles in two dimensions. / text

Numerical simulation is an important tool in understanding the electromagnetic field and how it interacts with the environment. Different topics for time-domain finite-difference (FDTD) and finite-element (FETD) methods for Maxwell's equations are treated in this thesis. Subcell models are of vital importance for the efficient modeling of small objects that are not resolved by the grid. A novel model for thin sheets using shell elements is proposed. This approach has the advantage of taking into account discontinuities in the normal component of the electric field, unlike previous models based on impedance boundary conditions (IBCs). Several results are presented to illustrate the capabilities of the shell element approach. Waveguides are of fundamental importance in many microwave applications, for example in antenna feeds. The key issues of excitation and truncation of waveguides are addressed. A complex frequency shifted form of the uniaxial perfectly matched layer (UPML) absorbing boundary condition (ABC) in FETD is developed. Prism elements are used to promote automatic grid generation and enhance the performance. Results are presented where reflection errors below -70dB are obtained for different types of waveguides, including inhomogeneous cases. Excitation and analysis via the scattering parameters are achieved using waveguide modes computed by a general frequency-domain mode solver for the vector Helmholtz equation. Huygens surfaces are used in both FDTD and FETD for excitation in waveguide ports. Inverse problems have received an increased interest due to the availability of powerful computers. An important application is non-destructive evaluation of material. A time-domain, minimization approach is presented where exact gradients are computed using the adjoint problem. The approach is applied to a general form of Maxwell's equations including dispersive media and UPML. Successful reconstruction examples are presented both using synthetic and experimental measurement data. Parameter reduction of complex geometries using simplified models is an interesting topic that leads to an inverse problem. Gradients for subcell parameters are derived and a successful reconstruction example is presented for a combined dielectric sheet and slot geometry.

La protéine Promyelocytic Leukemia (PML) est impliquée dans de nombreux processus cellulaires, et identifiée comme un suppresseur de tumeur. Cette protéine est le composant structural des Corps Nucléaires PML (CNs-PML) dont l'intégrité, compromise dans certaines leucémies, dépend strictement de sa SUMOylation. Ce projet de thèse visait à identifier de nouveaux régulateurs des CNs-PML, et par extension de la voie SUMO, en utilisant comme 'read-out' l'anatomie des CNs-PML, laquelle est extrêmement sensible au niveau de SUMOylation cellulaire globale. Ces travaux sont basés sur un criblage siARNs à grande échelle qui a conduit à l'identification de deux candidats SKP1et RBX1, tous deux faisant partie intégrante d'un complexe d'ubiquitine E3 ligase appelé " SKP1-CUL1-F-Box containing complex " (SCF). Nous avons pu démontrer l'implication de SKP1 et RBX1 dans la stabilité de la protéine PML avec des expériences de gain et perte de fonction. Nous avons également identifié FBXO9 comme la protéine F-Box capable de reconnaitre spécifiquement PML, causant son ubiquitination par le complexe SCFFBXO9, suivie de sa dégradation par le protéasome. En revanche, le site d'interaction de FBXO9 sur PML -tout comme la kinase impliquée dans ce processus de reconnaissance- restent encore à identifier. PML étant dégradé dans de nombreux cancers, il apparait essentiel d'avoir une meilleure compréhension des mécanismes post-traductionnels menant à sa dégradation. Ces travaux devraient à long terme permettre de révéler de nouveaux régulateurs des CNs-PML, et potentiellement permettre le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques, visant à moduler les CNs-PML dans la cellule tumorale. / ProMyelocytic Leukemia (PML) protein is implicated in a number of key cellular processes, and was identified as a tumor suppressor. This protein is one of the main structural components forming the PML Nuclear Bodies (PML-NBs) whose integrity -compromised in some leukemias- is strictly dependent on PML SUMOylation. The goal of this thesis project was to identify new regulators of PML Nuclear Bodies, and by extension of the SUMO pathway, using PML-NBs, which are extremely sensitive to global cellular SUMOylation level, as a read out. This work is based on a high throughput siRNA screen, which led to the identification of two proteins, SKP1a and RBX1, which are both part of an Ubiquitin E3 ligase complex called SKP-Cullin-F-Box containing complex (SCF). We were able to show the involvement of SKP1 and RBX1 in PML protein stability through gain and loss of function experiments. We also identified FBXO9 as the F-Box capable of specifically recognizing PML, causing its ubiquitination by SCFFBXO9 complex and subsequent degradation by the proteasome. However, FBXO9 site of interaction on PML and the identity of the kinase implicated in this recognition processes are yet to be discovered. PML being degraded in numerous cancers, it is essential to acquire a better understanding of post-translational mechanism leading to the degradation of this tumour suppressor. In the long term, this work should, allow the discovery of new PML Nuclear Body regulators and potentially allow the development of new strategies aiming to modulate PML Nuclear Bodies in tumoral cells.

La modification post-traductionnelle par les « Small Ubiquitin-Like MOdifyers (SUMOs) » est un processus majeur de régulation qui influence plus d’une centaine de protéines. Cette modification (SUMOylation) touche plusieurs fonctions nucléaires telles que la réparation de l’ADN, la réplication et la transcription. La SUMOylation affecte une protéine le plus souvent en permettant la formation de nouvelles interactions protéine-protéines avec des facteurs de régulations qui possèdent un court segment hydrophobe dans leur séquence connu sous le nom de « SUMO interacting motif (SIM) ». Bien que les interactions SUMO-SIMs soient bien documentées, la description de leur régulation n’est pas complète. Cette thèse décrit des études fonctionnelles et structurales sur différents mécanismes de régulation des interactions SUMO-SIMs. Plus précisément, elle décrit les effets de l’acétylation et de la queue N-terminale des protéines SUMOs sur leur capacité à réguler les interactions entre SUMOs et les SIMs de trois protéines : le suppresseur de tumeur « promyelocytic leukemia (PML) », le corépresseur de transcription « Death Domain Associated Protein 6 (Daxx) » et « Protein Inhibitor of Activated STAT (PIAS) », une ligase E3 pour SUMO. La première étude décrit l’effet de l’acétylation de SUMO1 sur sa capacité à interagir avec les SIMs de PML et de Daxx. À partir d’expériences de titrage calorimétrique et d’études cristallographiques, nous avons démontré que l’acétylation précise de certains résidus conservés chez SUMO1 (K39 et K46) réduit fortement l’affinité avec les deux SIMs testés. En contraste, nous démontrons que l’acétylation du résidu K37 sur SUMO1 à un effet inhibiteur spécifique pour le SIM de Daxx. Les structures cristallographiques des complexes formés entre les variants acétylés de SUMO1 avec les SIMs concordent avec les données des titrages et suggère une plasticité dans la formation des liens sur la surface d’interaction. Partant de ce constat, nous postulons que la plasticité observée dans la structure des complexes acétylés démontre un mécanisme de régulation des interactions SUMO-SIMs par l’acétylation de résidus conservés chez SUMO1. Dans la deuxième étude, nous avons identifié un deuxième SIM à l’extrémité C-terminale de protéines de la famille (PIAS1-2-3). Nous démontrons que ce SIM est capable de lier SUMO1 et que structurellement la phosphorylation de résidus clés dans ce domaine ainsi que l’acétylation de SUMO1 peut contrôler cette interaction. Une comparaison avec le premier SIM des variants PIAS démontre que les deux SIMs sont affectés différemment par la phosphorylation et l’acétylation. En outre, nous avons déterminé que le nouveau SIM identifié joue un rôle important dans la formation d’un complexe ternaire répresseur de la transcription, formé des protéines PIAS, SUMO1 et de l’enzyme de conjugaison « UBiquitin Conjugating enzyme E2I (UBC9) ». Pris ensemble, ces résultats donnent une description atomique de l’interaction d’un nouveau SIM chez PIAS avec SUMO1 et décris comment la phosphorylation et l’acétylation peuvent sélectivement réguler la spécificité des SIM trouvés chez les variants PIAS. Finalement, dans la dernière étude, nous avons exploré le rôle de la queue N-terminale des paralogues SUMO1 et 2 sur sa capacité à moduler les interactions SUMO-SIMs. Nous avons démontré que la queue N-terminale de SUMO1, mais pas SUMO2, avait un effet auto-inhibiteur sur les interactions SUMO-SIMs et que cet effet dépendait de la présence de résidus chargés négativement présent dans le SIM. Aussi, nous avons démontré que l’effet auto-inhibiteur était spécifique à la surface d’interaction des SIMs sur SUMO1. De plus à partir d’études cristallographiques et de calorimétrie, nous avons démontré que l’effet auto-inhibiteur de la queue N-terminale de SUMO1 peut être neutralisé par la présence de zinc. La structure cristallographique du complexe entre SUMO1 et le SIM de PML démontre que le zinc stabilise la formation de liens entre des résidus chargés négativement du SIM et de la queue N-terminale de SUMO1. De plus, le zinc induit la formation d’une hélice α dans la queue N-terminale de SUMO1 qui est normalement intrinsèquement désordonnée. En résumé, cette étude donne une description atomique de l’effet de l’acétylation sur les interactions SUMO-SIMs, décris un nouveau SIM dans la famille de protéines PIAS et identifie un nouveau rôle de la queue N-terminale de SUMO1 ainsi que comment cette région peut définir la sélectivité des paralogues SUMOs. / Post-translational modification with the « Small Ubiquitin-Like MOdifyer (SUMO) » is a major regulatory process (commonly referred to as SUMOylation) that regulates hundreds of proteins associated with a diverse array of biological activities including several nuclear functions such as DNA repair, replication and transcription. SUMOylation of a protein can impact its function in many ways most often by providing an additional binding surface for forming protein-protein interactions with regulatory factors through short hydrophobic regions on their binding partners known as « SUMO interacting motif (SIM) ». Although SUMO-SIM interactions are well documented, there are nevertheless outstanding questions that still need to be addressed regarding their controlling mechanisms. This thesis reports functional and structural studies on the regulatory mechanisms that govern SUMO-SIM interactions. More precisely, we studied how acetylation and the amino-terminal tail of SUMO proteins affects the interaction of SUMO with model SIMs from three proteins: the « promyelocytic leukemia (PML) » tumor suppressor, the transcriptional corepressor « Death Domain Associated Protein 6 (Daxx) » and the SUMO E3 ligase « Protein Inhibitor of Activated STAT (PIAS) ». The first study reports the role that acetylation of SUMO1 plays on its binding to the SIMs of PML and Daxx. Isothermal Titration Calorimetry (ITC) experiments demonstrated that acetylation of SUMO1 at conserved residues (K39 and K46) dramatically reduces the binding to the SIMs of PML and Daxx. In contrast, SUMO1 acetylation at K37 dramatically reduced binding to the SIM of Daxx but only had minimal impact on binding to the SIM of PML. Crystal structures of the SUMO1 acetylated variants bound to the two SIMs support the ITC titrations and suggest that there is plasticity in SUMO-SIM interactions. The plasticity observed in the structures of these complexes would provide a robust mechanism for regulating SUMO-SIM interactions using a combination of signalling mechanisms that control post-translational modifications. In the second study, we identified and characterized a novel SIM at the C-terminal extremity of three of the four known variants of the PIAS-family proteins (PIAS1-2-3). We demonstrated that this SIM binds to SUMO1 and structurally show that phosphorylation of the SIM or acetylation at select lysine residues of SUMO1 alters this interaction. In addition, we determined that it plays an important role in the formation of ternary complex made of SUMO1, PIAS1 and the « UBiquitin Conjugating enzyme E2I (UBC9) » in human cells. Together, these results provide an atomic description of the interaction between the C-terminal SIM of PIAS proteins and SUMO1 as well as important insight into how posttranslational modifications selectively regulate the specificity of the SIMs found in PIAS1-2-3. Finally, our third study explores the intrinsically disordered N-terminal tail of SUMO paralogs and their ability to regulate SUMO-SIM interactions. We demonstrate that the N-terminal region of SUMO1, but not SUMO2, has an auto-inhibitory effect on the binding to SIMs and that this effect is dependent on the presence of acidic or phosphorylated residues that within the SIM. In addition, we also determined that this inhibition does not affect the interaction of SUMO1 with its E2 conjugating enzyme UBC9. Using titration calorimetry and crystallographic screening, we identified zinc as a negative regulator of this auto-inhibitory effect. The crystallographic structure of the complex between SUMO1 and the SIM of PML shows that zinc stabilises the formation of interactions with the negatively charged residues within the SIM and the N-terminal tail of SUMO1. Interestingly, zinc also appears to stabilize the formation of an α-helix within the N-terminal tail of SUMO1 which is normally intrinsically disordered. In summary, this thesis describes the underlying atomic regulatory mechanisms of SUMO-SIM interactions by acetylation, reveals a novel SIM within the PIAS SUMO E3 ligase family and describes an unprecedented role of the N-terminal region of SUMO1 and provides important insight on how this region can define SUMO paralog specificity.

L'établissement de latence du virus de l'Herpès simplex 1 (HSV1) est contrôlé par les corps nucléaires PML (PML-NBs) mais leur implication exacte reste encore confuse. Une des caractéristiques majeures de la latence du virus est l'interaction entre le génome viral et les PML-NBs formant des structures nommées viral DNA-containing PML-NBs (vDCP-NBs). L'utilisation d'un modèle d'infection de fibroblastes primaires humains, qui reproduit la formation des vDCP-NBs, combinée à une approche par immuno-FISH, a permis de montrer que les vDCP-NBs contiennent l'histone H3.3 et ses chaperons, les complexes DAXX-ATRX et HIRA. La protéine HIRA a été également observé au sein des vDCP-NBs dans les neurones des ganglions trijumeaux de souris infectées par HSV1. Des expériences de ChIP-qPCR dans des cellules exprimant H3.3 ou H3.1 tagguées, nous a permis de déterminer que le génome viral est spécifiquement chromatinisé avec l'histone H3.3. La déplétion d'une seule protéine des complexes chaperons de H3.3 affecte légèrement l'incorporation de H3.3 dans les génomes viraux latents. Au contraire, l'absence de PML diminue significativement la chromatinisation H3.3 du génome HSV-1 latent sans remplacement par H3.1. Cette étude démontre une régulation épigénétique du génomes HSV1 latent par une chromatinisation dépendante de H3.3 impliquant les complexes chaperons DAXX-ATRX et HIRA. De plus, cette étude révèle un rôle majeur des PML-NBs dans la chromatinisation H3.3 des génomes HSV1 latent / Herpes simplex virus 1 (HSV-1) latency establishment is tightly controlled by PML nuclear bodies (PML-NBs) although their exact implication is still elusive. A hallmark of HSV-1 latency is the interaction between latent viral genomes and PML-NBs leading to the formation of viral DNA-containing PML-NBs (vDCP-NBs). Using a replication defective HSV-1 infected human primary fibroblast model reproducing the formation of vDCP-NBs, combined with an IF-FISH approach developed to detect latent HSV-1, we show that vDCP-NBs contain both histone H3.3 and its chaperone complexes, i.e. the DAXX/ATRX and the HIRA complex. HIRA was also detected co-localizing with vDCP-NBs present in trigeminal ganglia neurons from HSV-1 infected WT mice. ChIP-qPCR performed on fibroblasts stably expressing tagged H3.3 or H3.1 show that latent HSV1 genomes are chromatinized almost exclusively with H3.3. Depletion of single proteins from the H3.3 chaperone complexes only mildly affects H3.3 deposition on the latent HSV1 genome. In contrast, absence of PML significantly impacts on the chromatinization of the latent genomes with H3.3 without replacement with H3.1. Consequently, the study demonstrates a specific epigenetic regulation of latent HSV-1 through an H3.3-dependent HSV-1 chromatinization involving both H3.3 chaperones DAXX/ATRX and HIRA complexes. Additionally, the study reveals that PML-NBs are major actors of the latent HSV-1 H3.3 chromatinization through a PML-NBs/histone H3.3/H3.3 chaperones axis

The main objective of this research is to model and analyse complex electromagnetic problems by means of a new hybridised computational technique combining the frequency domain Method of Moments (MoM), Finite-Difference Time-Domain (FDTD) method and a subgridded Finite-Difference Time-Domain (SGFDTD) method. This facilitates a significant advance in the ability to predict electromagnetic absorption in inhomogeneous, anisotropic and lossy dielectric materials irradiated by geometrically intricate sources. The Method of Moments modelling employed a two-dimensional electric surface patch integral formulation solved by independent linear basis function methods in the circumferential and axial directions of the antenna wires. A similar orthogonal basis function is used on the end surface and appropriate attachments with the wire surface are employed to satisfy the requirements of current continuity. The surface current distributions on structures which may include closely spaced parallel wires, such as dipoles, loops and helical antennas are computed. The results are found to be stable and showed good agreement with less comprehensive earlier work by others. The work also investigated the interaction between overhead high voltage transmission lines and underground utility pipelines using the FDTD technique for the whole structure, combined with a subgridding method at points of interest, particularly the pipeline. The induced fields above the pipeline are investigated and analysed. FDTD is based on the solution of Maxwell's equations in differential form. It is very useful for modelling complex, inhomogeneous structures. Problems arise when open-region geometries are modelled. However, the Perfectly Matched Layer (PML) concept has been employed to circumvent this difficulty. The establishment of edge elements has greatly improved the performance of this method and the computational burden due to huge numbers of time steps, in the order of tens of millions, has been eased to tens of thousands by employing quasi-static methods. This thesis also illustrates the principle of the equivalent surface boundary employed close to the antenna for MoM-FDTD-SGFDTD hybridisation. It depicts the advantage of using hybrid techniques due to their ability to analyse a system of multiple discrete regions by employing the principle of equivalent sources to excite the coupling surfaces. The method has been applied for modelling human body interaction with a short range RFID antenna to investigate and analyse the near field and far field radiation pattern for which the cumulative distribution function of antenna radiation efficiency is presented. The field distributions of the simulated structures show reasonable and stable results at 900 MHz. This method facilitates deeper investigation of the phenomena in the interaction between electromagnetic fields and human tissues.

We report on a stem cell-transplanted patient with B cell chronic lymphatic leukemia who presented with a subacute onset of focal neurological deficits, gait abnormalities, emotional lability and dementia. Progressive multifocal leukoencephalopathy was diagnosed by magnetic resonance imaging (MRI) of the brain and detection of JC virus genome in the cerebrospinal fluid. Cidofovir and the 5HT2A receptor antagonist chlorpromazine were subsequently administered. A follow-up MRI of the brain 2 weeks after initiation of the antiviral therapy displayed progress of the demyelination, and the patient died 3 months after onset of the neurological symptoms. This report highlights the need for the development of novel and potent strategies for treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

La sénescence est un mécanisme de défense antiprolifératif dont la cellule est munie afin de prévenir l’accumulation de mutations pouvant mener à sa transformation et l’éventuel développement d’une tumeur. Ce programme consiste en un arrêt permanent du cycle cellulaire. Il peut être activé par de nombreux stimuli tels que le raccourcissement des télomères, le stress oxydatif, ou l’expression d’un oncogène constitutivement actif. Sa régulation requiert l’activation de protéines appelées des suppresseurs de tumeur dont les plus importants sont p53 et RB. De manière plus spécifique, les sénescences induites par l’expression des oncogène RASV12 ou STAT5A(1*6) sont respectivement caractérisées par l’augmentation de l’expression des protéines PML et CHES1/FOXN3. Le but de cette thèse est, dans un premier temps, de mettre en évidence le mécanisme de régulation de la sénescence par PML. PML est un suppresseur de tumeur dont l’expression dans des cellules diploïdes normales est suffisante pour induire la sénescence. Cette protéine forme des corps nucléaires sphériques au sein desquels est recruté, parmi d’autres molécules, la protéine du rétinoblastome RB. RB est un régulateur négatif du cycle cellulaire capable de lier et inhiber les facteurs de transcription E2F dont les gènes cibles sont nécessaires à la prolifération. Nos travaux démontrent que le mécanisme d’induction de la sénescence par PML implique le recrutement du complexe RB/E2F aux corps de PML afin de renforcer l’inhibition de l’activité des E2F par RB. Également, les E2F sont recrutés aux corps de PML en compagnie de leurs promoteurs ce qui favorise la formation d’hétérochromatine au niveau de ces gènes, aidant à leur répression et donc à l’établissement de la sénescence. D’autre part, cette thèse a pour but de caractériser le rôle de CHES1/FOXN3 dans la régulation du cycle cellulaire. CHES1 est un facteur de transcription de la famille des Forkheads. Son expression dans des cellules cancéreuses provoque un ralentissement de leur prolifération. Afin de comprendre son mécanisme de fonctionnement, une analyse sur micropuce d’ADN de l’expression des gènes de cellules cancéreuses exprimant CHES1 a été réalisée. Cette analyse a montré que, dans la cellule, CHES1 joue un rôle de répresseur transcriptionnel. Plus précisément, CHES1 réprime, entre autres, l’expression de gènes nécessaires à la synthèse des protéines tels que PIM2 et DYRK3. De manière intéressante, la réexpression de PIM2 dans des cellules cancéreuses exprimant CHES1 permet de rétablir partiellement la prolifération cellulaire. Également, l’analyse sur micropuce a révélé que CHES1 régule l’expression de nombreux gènes impliqués dans la formation des cilia dont l’une des fonctions semble être de moduler la synthèse protéique. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que le mécanisme antitumoral de CHES1 consiste en une inhibition de la synthèse de protéines. / Senescence is an antiproliferative defense mechanism that protects the cell against the accumulation of mutations and, eventually, her transformation and the development of a tumor. This program consists of a permanent cell cycle arrest. It can be activated by many stimuli, such as telomere shortening, oxidative stress, or the expression of a constitutively active oncogene. Senescence regulation requires activation of proteins called tumor suppressors which the most important are p53 and RB. More specifically, senescences induced by the expression of oncogenic RASV12 or STAT5A (1 * 6) are respectively characterized by increased expression of the proteins PML and CHES1/FOXN3. The purpose of this thesis is, firstly, to identify the mechanism of regulation of senescence by PML. PML is a tumor suppressor whose expression in normal diploid cells is sufficient to induce senescence. This protein forms spherical nuclear bodies in which is recruited, among other molecules, the retinoblastoma protein RB. RB is a negative regulator of the cell cycle due to its capacity to bind and inhibit the E2F transcription factors whose target genes are necessary for proliferation. Our work demonstrates that the mechanism of induction of senescence by PML involves the recruitment of the complex RB/E2F to the PML body to enhance the inhibition of E2F activity by RB. Also, the E2Fs are recruited to PML bodies together with their promoters which promotes the formation of heterochromatin in these genes, helping their repression and thus the establishment of senescence. On the other hand, this thesis aims to characterize the role of CHES1/FOXN3 in regulating the cell cycle. CHES1 is a transcription factor of the Forkheads family which expression in cancer cells causes a growth reduction. To understand the antitumoral mechanism of CHES1, a microarray analysis of cancer cells expressing CHES1 was performed. This analysis shows that CHES1 is a transcriptional repressor. Specifically, CHES1 represses, among others, the expression of genes required for the synthesis of proteins such as PIM 2 and DYRK3. Interestingly, re-expression of PIM 2 in cancer cells expressing CHES1 partially restores cell proliferation. Also, microarray analysis revealed that CHES1 regulates the expression of many genes involved in the formation of cilia which one of the functions seems to be to modulate protein synthesis. Taken together, these results suggest that the antitumor mechanism of CHES1 involves inhibition of protein synthesis.

Dans cette thèse, nous étudions la convergence de méthode de type éléments finis pour les équations de Maxwell en régime harmonique avec condition au bord d'impédance et l'équation de Helmholtz avec une couche parfaitement absorbante(PML). On étudie en premier, la formulation régularisée de l'équation de Maxwell en régime harmonique avec condition au bord d'impédance (qui consiste à ajouter le term ∇ div à l'équation originale pour avoir un problème elliptique) et on garde la condition d'impédance comme une condition au bord essentielle. Pour des domaines à bord régulier, le caractère bien posé de cette formulation est bien connu mais cela n'est pas le cas pour des domaines polyédraux convexes. On commence alors le premier chapitre par la preuve du caractère bien posé dans le cas du polyèdre convexe, qui est basé sur le fait que l'espace variationnel est inclus dans H¹. Dans le but d'avoir des estimations explicites en le nombre d'onde k de ce problème, il est obligatoire d'avoir des résultats de stabilité explicites en ce nombre d'onde. C'est aussi proposé, pour quelques situations particulières, dans ce chapitre. Dans le second chapitre on décrit les singularités d'arêtes et de coins pour notre problème. On peut alors déduire la régularité de la solution du problème original, ainsi que de son adjoint. On a tous les ingrédients pour proposer une analyse de convergence explicite en k pour une méthode d'éléments finis avec éléments de Lagrange. Dans le troisième chapitre, on considère une méthode d'éléments finis hp non conforme pour un domaine à bord régulier. Pour obtenir des estimations explicites en k, on introduit un résultat de décomposition, qui sépare la solution du problème original (ou de son adjoint) en une partie régulière mais fortement oscillante et une partie moins régulière mais peu oscillante. Ce résultat permet de montrer des estimations explicites en k. Le dernier chapitre est dédié à l'équation de Helmholtz avec une PML. L'équation de Helmholtz dans l'espace entier est souvent utilisée pour modéliser la diffraction d'onde acoustique (en régime harmonique), avec la condition de radiation à l'infini de Sommerfeld. L'ajout d'une PML est une façon pour passer d'un domaine infini à un domaine fini, elle correspond à l'ajout d'une couche autour du domaine de calcul qui absorbe très vite toutes les ondes sortantes. On propose en premier un résultat de stabilité explicite en k. On propose alors deux schémas numériques, une méthode d'éléments finis hp et une méthode multi- échelle basée sur un sous-espace local de correction. Le résultat de stabilité est utilisé pour mettre en relation de choix des paramètres des méthodes numériques considérées avec k. Nous montrons aussi des estimations d'erreur a priori. A la fin de ces chapitres, des tests numériques sont proposés pour confirmer nos résultats théoriques. / In this thesis, we propose wavenumber explicit convergence analyses of some finite element methods for time-harmonic Maxwell's equations with impedance boundary condition and for the Helmholtz equation with Perfectly Matched Layer (PML). We first study the regularized formulation of time-harmonic Maxwell's equations with impedance boundary conditions (where we add a ∇ div-term to the original equation to have an elliptic problem) and keep the impedance boundary condition as an essential boundary condition. For a smooth domain, the wellposedness of this formulation is well-known. But the well-posedness for convex polyhedral domain has been not yet investigated. Hence, we start the first chapter with the proof of the well-posedness in this case, which is based on the fact that the variational space is embedded in H¹. In order to perform a wavenumber explicit error analysis of our problem, a wavenumber explicit stability estimate is mandatory. We then prove such an estimate for some particular configurations. In the second chapter, we describe the corner and edge singularities for such problem. Then we deduce the regularity of the solution of the original and the adjoint problem, thus we have all ingredients to propose a explicit wavenumber convergence analysis for h-FEM with Lagrange element. In the third chapter, we consider a non conforming hp-finite element approximation for domains with a smooth boundary. To perform a wavenumber explicit error analysis, we split the solution of the original problem (or its adjoint) into a regular but oscillating part and a rough component that behaves nicely for large frequencies. This result allows to prove convergence analysis for our FEM, again explicit in the wavenumber. The last chapter is dedicated to the Helmholtz equation with PML. The Helmholtz equation in full space is often used to model time harmonic acoustic scattering problems, with Sommerfeld radiation condition at infinity. Adding a PML is a way to reduce the infinite domain to a finite one. It corresponds to add an artificial absorbing layer surrounding a computational domain, in which scattered wave will decrease very quickly. We first propose a wavenumber explicit stability result for such problem. Then, we propose two numerical discretizations: an hp-FEM and a multiscale method based on local subspace correction. The stability result is used to relate the choice of the parameters in the numerical methods to the wavenumber. A priori error estimates are shown. At the end of each chapter, we perform numerical tests to confirm our theoritical results.

Ce mémoire décrit mes travaux de recherche sur l'analyse mathématique et numérique de problèmes de propagation d'ondes. Le premier chapitre est consacré à des méthodes numériques pour la propagation ou la diffraction d'ondes élastiques dans des solides : (i) potentiels retardés dans des milieux élastiques homogènes isotropes, (ii) méthodes d'imagerie sismique par tomographie, (iii) équations paraxiales, (iv) éléments finis mixtes pour l'élasto-dynamique. Ce dernier point, (iv), le plus détaillé ici, s'inscrit dans une stratégie générale pour obtenir une méthode numérique performante pouvant traiter des milieux complexes (anisotropes, hétérogènes) avec des obstacles de géométrie quelconque. Il a été développé dans l'optique d'utiliser la méthode des domaines fictifs qui fait l'objet du deuxième chapitre. Après une description de cette méthode sur un problème modèle scalaire, elle est présentée tout d'abord pour un problème de diffraction d'ondes élastiques par une fissure modélisée soit par une condition de surface libre soit par une condition de contact unilatéral, puis pour un problème d'acoustique musicale (modélisation de la guitare). Le troisième chapitre traite de questions de conditions aux limites artificielles utilisées pour borner le domaine de calcul. Des méthodes de couches absorbantes parfaitement adaptées (PML) sont analysées pour des problèmes transitoires (électromagnétisme, acoustique, élasto-dynamique, système hyperbolique général du premier ordre) puis pour un problème d'acoustique en écoulement en régime harmonique. Le mémoire se termine par un point sur les travaux en cours et des perspectives ouvertes par ces travaux.