Manual accuracy in microsurgery is reduced by tremor and limited access. A surgical approach through the middle ear also puts delicate structures at risk, while the surgeon is often working at an unergonomic position. At this point a micromanipulator could have a positive influence. A system was developed to measure “working accuracy”, time and precision during manipulation in the middle ear. 10 ENT- surgeons simulated a perforation of the stapedial footplate on a modified 3D print of a human skull in a mock OR. Each trial was repeated more than 200 times aiming manually and using a micro-manipulator. Data of over 4000 measurements was tested and graphically processed. Work strain was evaluated with a questionnaire. Accuracy for manual and micromanipulator perforation revealed a small difference. Learning curves showed a stronger decrease both in deviation and time when the micromanipulator was used. Also a lower work strain was apparent. The micromanipulator has the potential as an aiding device in ear surgery. / Die manuelle Genauigkeit in der Mikrochirurgie wird duch Tremor und limitierten Zugang eingeschränkt. Ein chirurgischer Eingriff am Mittelohr birgt außerdem ein Verletzungspotential für empfindliche anatomische Strukturen. Überdies ist die Sitzposition des Operateurs oft unergonomisch. Ein neuartiger Mikromanipulator kann auf diese Faktoren einen positiven Einfluss haben. Eine spezielle Software wurde entwickelt und Genauigkeit, Zeit und Präzision bei einem Eingriff am Mittelohr zu bestimmen. 10 Kopf- Hals- Chirurgen simulierten die Perforation der Steigbügelfußplatte an einem 3D Modell eines menschlichen Schädels in einem Demonstrations- OP. Jeder Versuch wurde mehr als 200 mal zunächst manuell und später mit Hilfe des Mikromanipulators wiederholt. Die Daten von mehr als 4000 Messversuchen wurden getestet und grafisch dargestellt. Die Arbeitsbelastung wure mittels eines Fragebogens evaluiert. Manuelle und mikromanipulatorgestütze Genauigkeit zeigten einen signifikanten, jedoch ,absolut betrachtet,sehr geringen Unterschied der Genauigkeit. Die Lernkurven zeigten einen steileren Verlauf sowohl im Hinblick auf Genauigkeit als auch Versuchszeit, wenn der Mikromanipulator zur Anwendung kam. Weiterhin war eine geringere Arbeitsbelastung zu erkennen. Der Mikromanipulator birgt Potential als kompaktes Hilfsmittel für die Ohrchirurgie.

Die Eigenschaften einzelner Nervenzellen sind von grundlegender Bedeutung für die Verarbeitung von Informationen im Nervensystem. Neuronen antworten auf Eingangsreize durch Veränderung der elektrischen Spannung über die Zellmembran. Die Spannungsantwort wird dabei durch die Dynamik der Ionenkanäle in der Zellmembran bestimmt. In dieser Arbeit untersuche ich anhand von leitfähigkeits-basierten Modellneuronen den Einfluss von Ionenkanälen auf zwei Aspekte der Signalverarbeitung: die Frequenz-Selektivität sowie die Zuverlässigkeit und zeitliche Präzision von Aktionspotentialen. Zunächst werden die zell-intrinsischen Mechanismen identifiziert, welche the Frequenz-Selektivität und die Zuverlässigkeit bestimmen. Weiterhin wird untersucht, wie Ionenkanäle diese Mechanismen modulieren können, um die Integration von Signalen zu optimieren. Im ersten Teil der Arbeit wird demonstriert, dass der Mechanismus der unterschwelligen Resonanz, so wie er bisher für periodische Signale beobachtet wurde, auch auf nicht-periodische Signale anwendbar ist und sich ebenfalls in den Feuerraten niederschlägt. Im zweiten Teil wird gezeigt, dass zeitliche Präzision und Zuverlässigkeit von Aktionspotentialen mit der Stimulusfrequenz variieren und dass, in Abhängigkeit davon, ob das Stimulusmittel über- oder unterhalb der Feuerschwelle liegt, zwei Stimulusregime unterschieden werden müssen. In beiden Regimen existiert eine bevorzugte Stimulusfrequenz, welche durch die Gesamtleitfähigkeit und die Dynamik spezifischer Ionenkanäle moduliert werden kann. Im dritten Teil wird belegt, dass Ionenkanäle die Zuverlässigkeit auch direkt über eine Veränderung der Sensitivität einer Zelle gegenüber neuronalem Rauschen bestimmen können. Die Ergebnisse der Arbeit lassen auf eine wichtige Rolle der dynamischen Regulierung der Ionenkanäle für die Frequenz-Selektivität und die zeitliche Präzision und Zuverlässigkeit der Spannungsantworten schließen. / The properties of individual neurons are of fundamental importance for the processing of information in the nervous system. The generation of voltage responses to input signals, in particular, depends on the properties of ion channels in the cell membrane. Within this thesis, I employ conductance-based model neurons to investigate the effect of ionic conductances and their dynamics on two aspects of signal processing: frequency-selectivity and temporal precision and reliability of spikes. First, the cell-intrinsic mechanisms that determine frequency selectivity and spike timing reliability are identified on the basis of conductance-based model neurons. Second, it is analyzed how ionic conductances can serve to modulate these mechanisms in order to optimize signal integration. In the first part, the frequency selectivity of subthreshold response amplitudes previously observed for periodic stimuli is proven to extend to nonperiodic stimuli and to translate into firing rates. In the second part, it is demonstrated that spike timing reliability is frequency-selective and that two different stimulus regimes have to be distinguished, depending on whether the stimulus mean is below or above threshold. In both cases, resonance effects determine the most reliable stimulus frequency. It is shown that this frequency preference can be modulated by the peak conductance and dynamics of specific ion channels. In the third part, evidence is provided that ionic conductances determine spike timing reliability beyond changes in the preferred frequency. It is demonstrated that ionic conductances also exert a direct influence on the sensitivity of the timing of spikes to neuronal noise. The findings suggest an important role for dynamic neuromodulation of ion channels with regard to frequency selectivity and spike timing reliability.

Omic science is rapidly growing and one of the most employed techniques to explore differential patterns in omic datasets is principal component analysis (PCA). However, a method to enlighten the network of omic features that mostly contribute to the sample separation obtained by PCA is missing. An alternative is to build correlation networks between univariately-selected significant omic features, but this neglects the multivariate unsupervised feature compression responsible for the PCA sample segregation. Biologists and medical researchers often prefer effective methods that offer an immediate interpretation to complicated algorithms that in principle promise an improvement but in practice are difficult to be applied and interpreted. Here we present PC-corr: a simple algorithm that associates to any PCA segregation a discriminative network of features. Such network can be inspected in search of functional modules useful in the definition of combinatorial and multiscale biomarkers from multifaceted omic data in systems and precision biomedicine. We offer proofs of PC-corr efficacy on lipidomic, metagenomic, developmental genomic, population genetic, cancer promoteromic and cancer stem-cell mechanomic data. Finally, PC-corr is a general functional network inference approach that can be easily adopted for big data exploration in computer science and analysis of complex systems in physics.

Omic science is rapidly growing and one of the most employed techniques to explore differential patterns in omic datasets is principal component analysis (PCA). However, a method to enlighten the network of omic features that mostly contribute to the sample separation obtained by PCA is missing. An alternative is to build correlation networks between univariately-selected significant omic features, but this neglects the multivariate unsupervised feature compression responsible for the PCA sample segregation. Biologists and medical researchers often prefer effective methods that offer an immediate interpretation to complicated algorithms that in principle promise an improvement but in practice are difficult to be applied and interpreted. Here we present PC-corr: a simple algorithm that associates to any PCA segregation a discriminative network of features. Such network can be inspected in search of functional modules useful in the definition of combinatorial and multiscale biomarkers from multifaceted omic data in systems and precision biomedicine. We offer proofs of PC-corr efficacy on lipidomic, metagenomic, developmental genomic, population genetic, cancer promoteromic and cancer stem-cell mechanomic data. Finally, PC-corr is a general functional network inference approach that can be easily adopted for big data exploration in computer science and analysis of complex systems in physics.

Zellen benutzen Signalwege ein, um auf Änderungen in ihrer unmittelbaren Umgebung zu reagieren. Der Signalweg des transformierenden Wachstumsfaktors β (TGFβ) spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung vieler zellulärer Prozesse, einschließlich Zellproliferation, Differenzierung und Migration. Obwohl die Hauptkomponenten der TGFβ-Signalgebung in den letzten Jahrzehnten identifiziert und erforscht wurden, ist das Verständnis ihres dynamischen Verhaltens durch das Fehlen von Methoden eingeschränkt, die die Steuerung der TGFβ-Signalgebung mit hoher räumlicher und zeitlicher Auflösung ermöglichen. In dieser Arbeit wurde ein optogenetisches System (das optoTGFβ-System) entwickelt, bei dem Licht dazu verwendet wird, die TGFβ-Signalgebung zeitlich und räumlich präzise zu steuern. Erstens wurde die Funktionalität des optoTGFβ-Systems durch Vergleich mit dem endogenen TGFβ-Signalsystem überprüft. Zweitens wurde durch das gleichzeitige Überwachen der subzellulären Translokation der Rezeptoren und der Smad-Proteine mittels „Live Cell Imaging“ gezeigt, dass die TGFβ-Signalgebung durch Modulation der Lichtstimulationen in einzelnen Zellen spezifisch aktiviert werden kann. Drittens wurde in Kombination mit der mathematischen Modellierung die Dynamik der TGFβ-Signalgebung im optoTGFβ-System quantitativ bestimmt. Die räumliche und zeitliche Präzision der optischen Kontrolle machen das optoTGFβ-System zu einem neuartigen und leistungsfähigen Methode für die quantitative Analyse und Manipulation von TGFβ-Signalen auf Einzelzellebene. / Cells employ signaling pathways to make decisions in response to changes in their immediate environment. Transforming Growth Factor β (TGFβ) signaling pathway plays pivotal roles in regulating many cellular processes, including cell proliferation, differentiation and migrations. Although the principal components of TGFβ signaling have been identified and explored in recent decades, understanding its dynamic behavior is limited by the lack of tools that allow the control of TGFβ signaling at high spatiotemporal resolution. In this thesis, we developed an optogenetic system (the optoTGFβ system), in which light is used to control TGFβ signaling precisely in time and space. First, we validated the functionality of the optoTGFβ system by comparing it with the endogenous TGFβ signaling system. Second, by simultaneously monitoring the subcellular translocation of the receptors and Smad proteins using live cell imaging, we showed that TGFβ signaling can be specifically activated in single cells through modulating the light stimulations. Third, in combination with mathematical modeling, we quantitatively characterized the dynamics of TGFβ signaling in the optoTGFβ system. The spatial and temporal precision of optical control makes the optoTGFβ system a novel and powerful tool for quantitative analyses and manipulation of TGFβ signaling at the single cell level.

Manual accuracy in microsurgery is reduced by tremor and limited access. A surgical approach through the middle ear also puts delicate structures at risk, while the surgeon is often working at an unergonomic position. At this point a micromanipulator could have a positive influence. A system was developed to measure “working accuracy”, time and precision during manipulation in the middle ear. 10 ENT- surgeons simulated a perforation of the stapedial footplate on a modified 3D print of a human skull in a mock OR. Each trial was repeated more than 200 times aiming manually and using a micro-manipulator. Data of over 4000 measurements was tested and graphically processed. Work strain was evaluated with a questionnaire. Accuracy for manual and micromanipulator perforation revealed a small difference. Learning curves showed a stronger decrease both in deviation and time when the micromanipulator was used. Also a lower work strain was apparent. The micromanipulator has the potential as an aiding device in ear surgery.:Inhaltsverzeichnis 2 Bibliografische Beschreibung 3 Referat 3 1 Einführung 4 1.1. Mittelohrchirurgie= Mikrochirurgie 4 1.1.1. Stapedotomie- Operationsprinzip 4 1.1.2. Mögliche Komplikationen einer Stapedotomie durch manuelle Manipulation 4 1.2. Chirurgische Genauigkeit 5 1.3. Störfaktoren der Genauigkeit bei einem mittelohrchirurgischen Eingriff 6 1.3.1. Physiologische Limitationen der menschlichen Hand 6 1.3.2. Ergonomie des mittelohrchirurgischen Eingriffs 7 1.3.3. Besondere Bedingungen des mikrochirurgischen Eingriffs 8 1.4. Chirurgische Assistenzsysteme 8 1.5. Ziel der Arbeit 13 2 Publikationsmanuskript 15 3 Zusammenfassung 24 4 Literaturverzeichnis 30 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 36 Curriculum Vitae 37 Danksagung 39 / Die manuelle Genauigkeit in der Mikrochirurgie wird duch Tremor und limitierten Zugang eingeschränkt. Ein chirurgischer Eingriff am Mittelohr birgt außerdem ein Verletzungspotential für empfindliche anatomische Strukturen. Überdies ist die Sitzposition des Operateurs oft unergonomisch. Ein neuartiger Mikromanipulator kann auf diese Faktoren einen positiven Einfluss haben. Eine spezielle Software wurde entwickelt und Genauigkeit, Zeit und Präzision bei einem Eingriff am Mittelohr zu bestimmen. 10 Kopf- Hals- Chirurgen simulierten die Perforation der Steigbügelfußplatte an einem 3D Modell eines menschlichen Schädels in einem Demonstrations- OP. Jeder Versuch wurde mehr als 200 mal zunächst manuell und später mit Hilfe des Mikromanipulators wiederholt. Die Daten von mehr als 4000 Messversuchen wurden getestet und grafisch dargestellt. Die Arbeitsbelastung wure mittels eines Fragebogens evaluiert. Manuelle und mikromanipulatorgestütze Genauigkeit zeigten einen signifikanten, jedoch ,absolut betrachtet,sehr geringen Unterschied der Genauigkeit. Die Lernkurven zeigten einen steileren Verlauf sowohl im Hinblick auf Genauigkeit als auch Versuchszeit, wenn der Mikromanipulator zur Anwendung kam. Weiterhin war eine geringere Arbeitsbelastung zu erkennen. Der Mikromanipulator birgt Potential als kompaktes Hilfsmittel für die Ohrchirurgie.:Inhaltsverzeichnis 2 Bibliografische Beschreibung 3 Referat 3 1 Einführung 4 1.1. Mittelohrchirurgie= Mikrochirurgie 4 1.1.1. Stapedotomie- Operationsprinzip 4 1.1.2. Mögliche Komplikationen einer Stapedotomie durch manuelle Manipulation 4 1.2. Chirurgische Genauigkeit 5 1.3. Störfaktoren der Genauigkeit bei einem mittelohrchirurgischen Eingriff 6 1.3.1. Physiologische Limitationen der menschlichen Hand 6 1.3.2. Ergonomie des mittelohrchirurgischen Eingriffs 7 1.3.3. Besondere Bedingungen des mikrochirurgischen Eingriffs 8 1.4. Chirurgische Assistenzsysteme 8 1.5. Ziel der Arbeit 13 2 Publikationsmanuskript 15 3 Zusammenfassung 24 4 Literaturverzeichnis 30 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 36 Curriculum Vitae 37 Danksagung 39

In dieser Arbeit werden verschiedene Eigenschaften von dynamischen konvexen Risikomaßen für beschränkte Zufallsvariablen untersucht. Dabei gehen wir vor allem der Frage nach, wie die Risikobewertungen in verschiedenen Zeitpunkten von einander abhängen, und wie sich solche Zeitkonsistenzeigenschaften in der Dynamik der Penalty-Funktionen und Risikoprozesse widerspiegeln. Im Kapitel 2 widmen wir uns zunächst der starken Zeitkonsistenz und charakterisieren diese mithilfe von Akzeptanzmengen, Penalty-Funktionen und einer gemeinsamen Supermartingaleigenschaft des Risikoprozesses und seiner Penalty-Funktion. Die Charakterisierung durch Penalty-Funktionen liefert eine explizite Form der Doob- und der Riesz-Zerlegung des Prozesses der Penalty-Funktionen. Anschließend führen wir einen schwächeren Begriff der Zeitkonsistenz ein, den wir Besonnenheit nennen. In Analogie zu dem zeitkonsistenten Fall charakterisieren wir Besonnenheit durch Akzeptanzmengen, Penalty-Funktionen und eine bestimmte Supermartingaleigenschaft. Diese Supermartingaleigenschaft gilt allgemeiner für alle beschränkten adaptierten Prozesse, die sich ohne zusätzliches Risiko aufrechterhalten lassen. Wir nennen solche Prozesse nachhaltig und beschreiben Nachhaltigkeit durch eine gemeinsame Supermartingaleigenschaft des Prozesses und der schrittweisen Penalty-Funktionen. Dieses Resultat kann als eine verallgemeinerte optionale Zerlegung unter konvexen Restriktionen gesehen werden. Mithilfe der Supermartingaleigenschaft identifizieren wir das stark zeitkonsistente dynamische Risikomaß, das aus jedem beliebigen Risikomaß rekursiv konstruiert werden kann, als den kleinsten Prozeß, der nachhaltig ist und den Endverlust minimiert. Diese Beschreibung liefert ein neues Argument für den Einsatz von zeitkonsistenten Risikomaßen. Im Kapitel 3 diskutieren wir das asymptotische Verhalten von zeitkonsistenten und von besonnenen Risikomaßen hinsichtlich der asymptotischen Sicherheit und der asymptotischen Präzision. Im Kapitel 4 werden die allgemeinen Ergebnisse aus den Kapiteln 2 und 3 anhand des entropischen Risikomaßes und des Superhedging-Preisprozesses veranschaulicht. / In this thesis we study various properties of a dynamic convex risk measure for bounded random variables. The main subject is to investigate possible interdependence of conditional risk assessments at different times and the manifestation of these time consistency properties in the dynamics of corresponding penalty functions and risk processes. In Chapter 2 we focus first on the strong notion of time consistency and characterize it in terms of penalty functions, acceptance sets and a joint supermartingale property of the risk measure and its penalty function. The characterization in terms of penalty functions provides the explicit form of the Doob and of the Riesz decomposition of the penalty function process for a time consistent risk measure. Then we introduce and study a weaker notion of time consistency, that we call prudence. Similar to the time consistent case, we characterize prudent dynamic risk measures in terms of acceptance sets, of penalty functions and by a certain supermartingale property. This supermartingale property holds more generally for any bounded adapted process that can be upheld without any additional risk. We call such processes sustainable, and we give an equivalent characterization of sustainability in terms of a combined supermartingale property of a process and one-step penalty functions. This result can be viewed as a generalized optimal decomposition under convex constraints. The supermartingale property allows us to characterize the strongly time consistent risk measure arising from any dynamic risk measure via recursive construction as the smallest process that is sustainable and covers the final loss. Thus our discussion provides a new reason for using strongly time consistent risk measures. In Chapter 3 we discuss the limit behavior of time consistent and of prudent risk measures in terms of asymptotic safety and of asymptotic precision. In the final Chapter 4 we illustrate the general results of Chapter 2 and Chapter 3 by examples. In particular we study the entropic dynamic risk measure and the superhedging price process under convex constraints.

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Einleitung: Die oberflächliche Beugesehne (OBS) ist die am häufigsten verletzte Struktur des Bewegungsapparates von Pferden. Verletzungen der OBS verursachen ökonomische Einbußen im Pferdesport, sind unter Tierschutzaspekten hochrelevant und sind gekennzeichnet von langen Rekonvaleszenzzeiten von 9--18 Monaten und einer Wiederverletzungsrate von bis zu 80 %. Um Sehnenverletzungen, deren Heilung und den Therapieerfolg zu detektieren, bedarf es grundlegender Kenntnisse der Sehnenbiomechanik. Zur Anwendung kommende Messmethoden sollten idealerweise hochpräzise, minimalinvasiv und über einen längeren Zeitraum einsetzbar sein. Bislang etablierte Methoden genügen diesen Ansprüchen nur teilweise. Daher soll biplanare Hochfrequenz-Fluoreszenz-Kinematografie (FluoKin) als aktueller Goldstandard für Bewegungsstudien auf ihren Einsatz an equinen Sehnengewebe geprüft werden. Ziele der Untersuchungen waren es daher, 1) die Messgenauigkeit von FluoKin zu bestimmen und hinsichtlich Dehnbarkeitsmessungen equiner OBS zu evaluieren, 2) eine Technik zur Nutzung von FluoKin (3D-Röntgenmethode) zu finden, um die Bewegung eines Weichteilgewebes im Röntgenvideo zu visualisieren, 3) diese Methodik in zyklischen Zugprüfversuchen mit gesunden und Kollagenase-geschädigten OBS ex vivo zu prüfen und dafür eine geeignete Haltevorrichtung für die Sehnen zu entwickeln, 4) in einem Pilotversuch die Technik in vivo zu übertragen und in wiederkehrenden Messserien die Dehnung von gesundem, verletztem und heilendem Sehnengewebe zu messen. Tiere, Material und Methoden: Die Präzisionsmessungen wurden mit einem maßgefertigten Testplättchen und einer gefrorenen distalen Vordergliedmaße (VGlm) jeweils statisch (1976 und 5473 Bilder) und in Bewegung (2816 und 5021 Bilder) durchgeführt. Die Sehnenhaltevorrichtung inkl. Kryo-Klemme wurde neben dem Einsatz in der Ex-vivo-Studie zusätzlich Langzeittests (bis 50 min) und Rupturversuchen bis 10 kN (Maschinenlimit) unterzogen. Im Rahmen der Ex-vivo-Zugprüfversuche wurden 13 OBS von VGlm in Schritt (2 %)- und Trab (4 %)-simulierender Dehnung zyklisch getestet. Vier weitere Proben wurden mit Kollagenase inkubiert und inkl. einer Kontrollgruppe (n=4) bei 6 % getestet. Die biomechanischen Kenngrößen wurden von der Zugprüfmaschine erfasst und anhand der Bewegung von implantierten, röntgendichten Markern in zeitgleich aufgenommenen FluoKin-Videos errechnet. In der In-vivo-Langzeitstudie (37 Wochen) wurde in vier FluoKin-Messungen das Dehnverhalten der OBS beider VGlm eines Shetland Ponys in Schritt und Trab ermittelt. Vor der zweiten FluoKin-Messung wurde im mittleren metakarpalen Segment einer OBS eine Sehnenläsion mit Kollagenase induziert, deren Heilungsverlauf verfolgt wurde. Die Ergebnisbeschreibung erfolgte sowohl deskriptiv als auch bei entsprechender Stichprobengröße mit t-Tests (p<0,05). Ergebnisse: In Präzisionsmessungen wurden sowohl die Messgenauigkeit der FluoKin-Anlage (max. Exaktheit von 0,0287 mm ± 0,0377 mm), als auch die zu erwartende Standardabweichung in der studienrelevanten Region (Os metacarpale III, OBS) ermittelt. Im Rahmen der Ex-vivo-Zugprüfversuche wurde eine Haltevorrichtung inkl. Kryo-Klemme für equine OBS entwickelt, welche Probleme herkömmlicher Einspanntechniken zuverlässig löst. Erstmals konnten biomechanische Kenngrößen für die OBS von Shetland Ponys ermittelt werden. Im Mittel konnten abhängig von der Dehnungsrate (simulierter Schritt und Trab) eine Maximalkraft von 325 bzw. 953 N, eine Zugfestigkeit von 1649 bzw. 4820 N/cm² und ein Elastizitätsmodul von 828 bzw. 1212 MPa verzeichnet werden. Nach Inkubation mit Kollagenase stieg die Längenänderung im Mittel um 4,87 %. In vivo konnte die Dehnungszunahme der geschädigten OBS im Schritt bestätigt werden (2,86 % auf 3,38 %); im Trab zeigte sich hingegen ein Abfall (6,78 % auf 5,96 %). Schlussfolgerungen: FluoKin wurde als hochpräzise und minimalinvasive Messtechnik zur Ermittlung der Sehnendehnung equiner OBS ex vivo und erstmals in vivo erfolgreich eingesetzt. Dank der neu entwickelten Haltevorrichtung inkl. Kryo-Klemme konnten langandauernde Ex-vivo-Zugprüfversuche durchgeführt werden. Hierbei zeigten sich Änderungen des Dehnverhaltens der OBS (Konditionierung, Hysterese, Kriechphänomen), was die Notwendigkeit solcher Versuche für die Beschreibung des biomechanischen Verhaltens von Sehnen verdeutlicht. Der In-vivo-Pilotversuch unterstreicht die Bedeutung von FluoKin für innovatives und hochpräzises Monitoring von Sehnenläsionen in Langzeitstudien.:1 Einleitung 2 Literaturübersicht 2.1 Sehnengewebe 2.1.1 Histologischer und molekularer Aufbau 2.1.2 Biomechanik 2.1.3 Einflüsse auf die Sehnenstruktur und -zusammensetzung 2.2 Tendinopathien der oberflächlichen Beugesehne 2.2.1 Ätiologie 2.2.2 Heilung 2.3 Möglichkeiten zur Bestimmung der Sehnendehnbarkeit 2.3.1 Ex-vivo-Zugprüfversuche mit Sehnen 2.3.2 In-vivo-Ermittlung der Sehnendehnbarkeit 2.4 Zentrale Fragestellungen 3 Publikation 1 Zyklische Zugprüfversuche mit einer neuartigen Kryo-Klemme an oberflächlichen Beugesehnen von Shetland Ponys kombiniert mit biplanarer Hochfrequenz-Fluoreszenz-Kinematografie 4 Publikation 2 Biplanare Hochfrequenz-Fluoreszenz-Kinematografie an der oberflächlichen Beugesehne eines Shetland Ponys – eine In-vivo-Pilotstudie 5 Diskussion 5.1 Diskussion von Material und Methoden 5.1.1 Ermittlung der Messgenauigkeit von FluoKin 5.1.2 Verwendetes Tiermaterial 5.1.3 Implantationstechnik für Sehnenmarker 5.1.4 Aufbau der Ex-vivo-Zugprüfversuche 5.2 Bestimmung der Sehnendehnbarkeit mit FluoKin 5.2.1 Sehnendehnung ex vivo und in vivo in nativem Sehnengewebe 5.2.2 Sehnendehnung ex vivo und in vivo in Kollagenase-geschädigtem Sehnengewebe 5.3 Schlussfolgerungen und Ausblick 5.3.1 Praktische und klinische Relevanz 5.3.2 Fazit und Perspektiven 6 Zusammenfassung 7 Summary 8 Literaturverzeichnis 9 Anhang 9.1 Bauplan des Messplättchens zur Genauigkeitsbestimmung von FluoKin 9.2 Baupläne der Einspanntechnik für Zugprüfversuche mit equinen OBS 9.2.1 Kronbeinhalterung 9.2.2 Kryo-Klemmen 9.3 Genauigkeit von biplanaren Fluoroskopie-Systemen in Abhängigkeit des Versuchsaufbaus 9.4 Lagerungseinflüsse auf biomechanische Eigenschaften von Sehnengewebe 9.5 Vorträge und Präsentationen während der Doktorarbeitszeit / Introduction: The superficial digital flexor tendon (SDFT) is the most frequently injured structure of the musculoskeletal system of horses. Injuries of the SDFT are relevant under animal welfare aspects, cause substantial economic losses in equestrian sport and are associated by long convalescence times of 9 to 18 months and a re-injury rate of up to 80 %. In order to detect tendon injuries, improve their healing and the success of therapy, fundamental knowledge of tendon biomechanics is required. The measurement methods to be used should ideally be highly precise, minimally invasive and applicable over a long period of time. So far, established methods only partially meet these requirements. Therefore, biplanar high-speed fluoroscopic kinematography (FluoKin) as the current gold standard for movement studies will be tested for its use on equine tendon tissue Aims of the study were therefore 1) to determine the measurement accuracy and precision of FluoKin and to evaluate it with regard to measurements on the equine SDFT, 2) to find a technique for using FluoKin (a 3D X-ray method) for visualizing the movement of a soft tissue in X-ray video, 3) to test this methodology in cyclic tensile tests with healthy and collagenase-incubated SDFT ex vivo and to develop a suitable holding device for the tendons in the testing machine, 4) to transfer the technique in an in vivo pilot study on a pony and to measure the elongation of healthy, injured and healing tendon tissue in measurement series. Materials and Methods: Precision measurements were performed with a custom-made test sheet and a frozen distal forelimb static (1976 and 5473 frames) and in motion (2816 and 5021 frames) resp. The tendon holding device with a cryo-clamp was subjected to long-term cyclic tests (up to 50 min) and rupture tests up to 10 kN (machine limit) in addition to its use in the ex vivo study. As part of the ex vivo tensile testing, 13 SDFT of forelimbs were cyclically tested in walk (2 % strain) and trot (4 % strain) simulated elongation. Four additional specimens were incubated with collagenase and tested including a control group (n=4) at 6 % strain. Biomechanical parameters were recorded by the testing machine and calculated from the movement of implanted radiopaque markers in simultaneously recorded FluoKin videos. In the in vivo long-term study (37 weeks) the strain behaviour of the SDFT of both forelimbs of a Shetland pony at walk and trot were determined in four FluoKin measurements. Before the second FluoKin measurement, a tendon lesion was induced with collagenase in the mid-metacarpal segment of one SDFT, and its healing process was monitored. The description of the results was done both descriptively and, with an appropriate sample size, with t-tests (p<0.05). Results: Measurements to assess the precision of both the FluoKin system (max. accuracy of 0.0287 mm ± 0.0377 mm) and the standard deviation to be expected in the region relevant to the study (Os metacarpale III, SDFT). For the ex vivo tensile tests, a holding device with a cryo-clamp for equine SDFT was developed that reliably solved problems of conventional clamping techniques. For the first time, biomechanical parameters for the SDFT of Shetland ponies could be determined. On average, depending on the strain rate (simulated walk and trot), a maximum force of 325 N and 953 N resp., a tensile strength of 1649 N/cm² and 4820 N/cm² resp. and a modulus of elasticity of 828 MPa and 1212 MPa resp. was recorded. After incubation with collagenase, the change in length increased by an average of 4.87 %. In vivo, this increased elongation of the collagenase-injured SDFT could be confirmed at walk (2.86 % to 3.38 %); in contrast, a decrease in strain was observed at trot (6.78 % to 5.96 %). Conclusions: FluoKin was successfully used as a highly precise and minimally invasive measurement technique to determine the tendon strain of equine SDFT ex vivo and for the first time also in vivo. Thanks to the newly developed holding device with a cryo-clamp, long-term ex vivo tensile tests could be carried out and changes in the strain behaviour of the SDFT became apparent (conditioning, hysteresis, creep). This shows the necessity of such tests for the description of the biomechanical behaviour of tendons. The in vivo pilot study underlines the importance of FluoKin for innovative and highly accurate monitoring of tendon lesions in long-term studies.:1 Einleitung 2 Literaturübersicht 2.1 Sehnengewebe 2.1.1 Histologischer und molekularer Aufbau 2.1.2 Biomechanik 2.1.3 Einflüsse auf die Sehnenstruktur und -zusammensetzung 2.2 Tendinopathien der oberflächlichen Beugesehne 2.2.1 Ätiologie 2.2.2 Heilung 2.3 Möglichkeiten zur Bestimmung der Sehnendehnbarkeit 2.3.1 Ex-vivo-Zugprüfversuche mit Sehnen 2.3.2 In-vivo-Ermittlung der Sehnendehnbarkeit 2.4 Zentrale Fragestellungen 3 Publikation 1 Zyklische Zugprüfversuche mit einer neuartigen Kryo-Klemme an oberflächlichen Beugesehnen von Shetland Ponys kombiniert mit biplanarer Hochfrequenz-Fluoreszenz-Kinematografie 4 Publikation 2 Biplanare Hochfrequenz-Fluoreszenz-Kinematografie an der oberflächlichen Beugesehne eines Shetland Ponys – eine In-vivo-Pilotstudie 5 Diskussion 5.1 Diskussion von Material und Methoden 5.1.1 Ermittlung der Messgenauigkeit von FluoKin 5.1.2 Verwendetes Tiermaterial 5.1.3 Implantationstechnik für Sehnenmarker 5.1.4 Aufbau der Ex-vivo-Zugprüfversuche 5.2 Bestimmung der Sehnendehnbarkeit mit FluoKin 5.2.1 Sehnendehnung ex vivo und in vivo in nativem Sehnengewebe 5.2.2 Sehnendehnung ex vivo und in vivo in Kollagenase-geschädigtem Sehnengewebe 5.3 Schlussfolgerungen und Ausblick 5.3.1 Praktische und klinische Relevanz 5.3.2 Fazit und Perspektiven 6 Zusammenfassung 7 Summary 8 Literaturverzeichnis 9 Anhang 9.1 Bauplan des Messplättchens zur Genauigkeitsbestimmung von FluoKin 9.2 Baupläne der Einspanntechnik für Zugprüfversuche mit equinen OBS 9.2.1 Kronbeinhalterung 9.2.2 Kryo-Klemmen 9.3 Genauigkeit von biplanaren Fluoroskopie-Systemen in Abhängigkeit des Versuchsaufbaus 9.4 Lagerungseinflüsse auf biomechanische Eigenschaften von Sehnengewebe 9.5 Vorträge und Präsentationen während der Doktorarbeitszeit

Die Ruptur des vorderen Kreuzbandes (VKB) zählt zu den häufigsten Bandverletzungen des Menschen und wird vor allem bei jungen, aktiven Menschen primär operativ versorgt. Obwohl sich das Verständnis der Anatomie, Funktion und die Operationstechniken stetig verbessert haben ist heute die Revisionsrate nach VKB - Operation hoch. Die optimale Platzierung der Insertionspunkte ist unter arthroskopischen Bedingungen einer der kritischsten Schritte der Operation. Das Ziel der Studie war, ein Bildwandler (BV) basiertes Navigationsverfahren zu entwickeln und zu evaluieren, mit dem der femorale Bohrkanal anhand etablierter geometrischer Schablonen präzise navigiert angelegt werden kann. Die Anlage des tibialen Bohrkanals sollte in Relation zur Anatomie des Patienten auf BV-Bildern dargestellt werden können. Zur Ermittlung der Präzision des Systems wurden Insertionspunktlagen anhand abgewandelter geometrischer Schablonen mit dem Navigationssystem bestimmt, deren Lage am Modell radiologisch ausgewertet und mit den geplanten Sollwerten statistisch verglichen wurde. Außerdem wurden der Einfluss von Projektionsfehlern des BV-Bildes durch Rotation der Modelle um die Quer- und Längsachse und der Einfluss von Planungsungenauigkeiten untersucht. Das am Modell entwickelte System wurde anschließend im klinischen Einsatz auf Praktikabilität validiert. Es hat sich gezeigt, dass die femoralen Insertionspunkte am Modell unabhängig von der verwendeten Schablone mit einer hohen Präzision bestimmt werden können. Die medianen Abweichungen vom Sollwert in proximal-distaler (PD) - Richtung und in anterior-posteriorer (AP) - Richtung lagen bei allen Schablonen unter 1,00 mm. In PD-Richtung zeigte die Schablone nach Hertel et al. eine signifikant geringere Abweichung vom Sollwert als die Schablone nach Klos et al.. In AP-Richtung wurden mit der Schablone nach Hertel et al. signifikant geringere Abweichungen als mit den beiden anderen Schablonen erreicht. Bei Bestimmung des Projektionsfehlers durch Rotation lag die mediane Abweichung pro 1°-Rotation um die Längsachse in proximal-distaler (PD) - Richtung bei 0,31 % bzw. 0,07 mm und in anterior-posteriorer (AP) - Richtung bei 0,36 % bzw. 0,17 mm. Bei Quer-Rotation lag die mediane Abweichung pro 1°-Rotation in PD-Richtung bei 0,25 % bzw. 0,06 mm und in AP-Richtung bei 0,64 % bzw. 0,30 mm. Bei den Untersuchungen zur Abweichung durch Planungsungenauigkeit hat sich gezeigt, dass bei allen drei Schablonen Planungsfehler in anterior-posteriorer Richtung entlang der Blumensaat-Linie (BSL) die geringsten Auswirkungen auf die Lage des femoralen Insertionspunktes haben. Abweichungen bei der Planung in Richtung DISTAL / BSL(post.) und PROXIMAL / BSL(post.) haben die größten Fehler erbracht. / The Anterior Cruciate Ligament (ACL) is one of the most often torn ligaments of the musculoskeletal system. Especially in young and active people torn ACL are mainly treated surgically. Despite an increasing knowledge of the anatomical, functional and operative aspects about the ACL, there is still a high rate of long-time failures. Optimal positioning of the ACL-graft during arthroscopic reconstruction is of paramount importance in order to get good results. The aim of this project was to develop and evaluate a fluoroscopically based navigation system which could be used to precisely place the femoral drill hole with help of geometrical templates. The placement and orientation of the tibial tunnel was intended to be displayed on x-rays in relation to the patient’s anatomy. To determine the system’s precision, insertion sites where defined at the fluoroscopic image using geometrical templates and marked on plastic femur models with the help of navigation. The position of the insertion sites on the model was radiologically identified and statistically compared with the aimed ones. Additionally the influence of fluoroscopic projection errors due to axial and planar rotation of the models was tested. Following the model tests, the developed system was clinically tested in the OR to test its feasibility. The model tests revealed a high precision in femoral placement of the insertion sites independent from the three used templates (Hertel et al. / Klos et al. / Cazenave et al.). The median deviations from the aimed positions were in proximal-distal (PD) and in anterior-posterior (AP) direction both below 1.00 mm. In PD-direction the template by Hertel et al. showed a significantly lower deviation from the aimed position than the template developed by Klos et al.. In AP-direction the template by Hertel et al. showed a significantly lower deviation than the two others. The mean projection error due to longitudinal rotation per 1° was for PD-direction 0.31 % (0.07 mm) and in AP-direction 0.36% (0.17 mm). For planar rotation the median projection error per 1° was 0.25% (0.006 mm) for PD-direction and 0,64% (0.30 mm) for AP. The tests for deviation from the aimed position due to imprecise planning revealed for all templates least deviation along the Blumensaat-line (BSL) and most deviation in direction DISTAL / BSL(post.) and PROXIMAL / BSL (post.).