Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-03-10T18:03:44Z No. of bitstreams: 1 cristinadepaulanovaes.pdf: 2904372 bytes, checksum: 00165445711c1a78d289bd32e6a3e37a (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-03-13T19:22:11Z (GMT) No. of bitstreams: 1 cristinadepaulanovaes.pdf: 2904372 bytes, checksum: 00165445711c1a78d289bd32e6a3e37a (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-13T19:22:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 cristinadepaulanovaes.pdf: 2904372 bytes, checksum: 00165445711c1a78d289bd32e6a3e37a (MD5) Previous issue date: 2016-11-09 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Introdução: A doença periodontal (DP) e mucosite oral (MO) são condições imunoinflamatórias que podem ser caracterizadas pela presença constante de inflamação sistêmica e bacteremia. Objetivo: Avaliar o impacto da terapia periodontal na MO e investigar a ocorrência de patógenos periodontais em pacientes submetidos à quimioterapia para tumores sólidos e prévia ao transplante de medula óssea (TMO) Métodos: Avaliação dos dados sócio demográficos, dados da quimioterapia e comorbidades, além de avaliação sistemática orofacial. Estas ocorreram previamente e entre 7 a 14 dias após início da quimioterapia no grupo saúde periodontal (GSP). No grupo doença periodontal (GDP) somente após início da quimioterapia, 7 a 14 dias. A mucosa oral foi examinada para avaliar a presença e grau da MO induzida por quimioterapia. Ainda, testes clínicos para diagnóstico de disfagia, avaliação de xerostomia e qualidade de vida relacionada à saúde bucal (OHIP-14); e classe socioeconômica dos pacientes. Foram coletadas em ambos grupos, amostras subgengivais através da inserção de cones de papel estéreis, nos períodos descritos acima. Análise e quantificação da densidade bacteriana para cada espécie e número total de patógenos periodontais do “complexo vermelho” determinadas através do ensaio biomolecular de FISH (hibridação in situ fluorescente). Resultados: 51 pacientes com idade média de 51.1, sendo 38(74.5%) do sexo feminino e classe socioeconómico C 22(43.1%) predominante. Mama foi o local do tumor primário mais acometido 21(41.1%) e a doxorrubicina agente quimioterápico 22(43.1%) prevalente. A morbidade mais associada a hipertensão 20(39.2%). GSP incluiu 33 pacientes e GDP 18 pacientes. Análises estatísticas revelaram que as distribuições dos pacientes em relação à incidência de MO não diferiu entre estes grupos. Grau 1 de MO foi o mais incidente. Dezesseis(31%) pacientes desenvolveram MO, 9(56.2%) submetidos ao regime de condicionamento quimioterápico prévio ao transplante, 7(43.7%) em quimioterapia comum para tumores sólidos. Na qualidade de vida relacionada à saúde bucal, pacientes com complicações bucais mostraram média OHIP-14 de 1.36, enquanto aqueles sem complicações bucais média de 0.56, após quimioterapia para tumores sólidos. Conclusão: A saúde periodontal, pode afetar a incidência e grau da MO induzida por quimioterapia. Observando-se apenas pacientes com saúde periodontal submetidos ao regime de condicionamento quimioterápico e quimioterapia convencional, encontrou-se menor incidência de MO, comparado a evidências científicas. A necessidade de inclusão de pacientes com periodontite grave para avaliar essa relação dificultou tal julgamento. / Background: Periodontal disease (PD) and oral mucositis (OM) are immunoinflammatory conditions that can be characterized by the constant presence of systemic inflammation and bacteremia. Objective: Evaluate the impact of periodontal therapy in oral mucositis and investigate the occurrence of putative periodontal pathogens in patients undergoing chemotherapy for solid tumors and scheduled for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Methods: This study included an evaluation of demographic data, data chemotherapy and comorbidities, and global systematic dental assessment. These were obtained prior and between 7- 14 days after initiated chemotherapy in periodontal health group (PH group). The Periodontal disease Group (PD Group) was evaluated during 7 to 14 days after of chemotherapy. The oral mucosa also was examined for scoring of chemotherapyinduced oral mucositis. Furthermore clinical tests for dysphagia diagnosis and evaluation of xerostomia and quality of life related to oral health; socio-economic class of patients was determined. Subgengival samples were collected by inserting sterile paper points for both groups, for same periods described above. Total number of bacterial cells and cells from each species determined by FISH (fluorescence in situ hybridization). Results: Fifty-one patients with solid tumors and scheduled for HSCT were assessed to evaluate the impact of periodontitis in OM. Mean age was 51.12, 38(74.5%) were female and socio-economic Class C 22(43.1%) was prevalent. The primary tumor site was most commonly breast cancer 21(41.1%) and prevalent chemotherapeutic agent was doxorubicin 22(43.1%). The prevalent morbidity associated was hypertension 20(39.2%). PH Group included 33 patients and PD Group enrolled 18 patients. Statistical analyses revealed that the distributions of patients with incidence of OM did not differ between both groups. The majority incidence of grade 1 chemotherapy-induced OM was observed. Sixteen(31%) patients developed oral mucositis, 9(56.2%) in patients undergoing conditioning regimen prior HSCT, and 7(43.7%) in patients undergoing common chemotherapy for solid tumors. Patients with oral complications showed a mean OHIP-14 index of 1.36, while those who did not develop oral complications had a mean OHIP-14 of 0.56, after chemotherapy for solid tumors. Conclusion: This study demonstrated that oral health, could affect experience and incidence of chemoinduced OM. When only patients periodontally healthy undergoing conditioning regimen of therapy and conventional chemotherapy were observed, was noted a lower incidence of oral mucositis, when compared with scientific evidences. The need of inclusion of patients with severe periodontitis to evaluate this relationship hampers such trial.

Made available in DSpace on 2014-08-20T14:30:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao_jose_ricardo_souza_costa.pdf: 527246 bytes, checksum: bd1a3cda0fad72a210bcde5a02712f43 (MD5) Previous issue date: 2011-12-09 / The aim of the present study was to verify the prevalence of oral alterations in oncologic patients that had underwent hospital care, according to their general clinical conditions, which were measured by the Performance Status (PS) ECOG score. Another proposal was that this analysis would subsidize the creation of the dental protocols for the prevention, care and management of these oral alterations in a specific group of individuals. The prospective and observational study was performed in a period of six months, and consisted by weekly exams of the patients with oral neoplasms through the individual Performance Status ECOG scores and the identifications of the occurrence of oral alterations related to oral cancer and its treatment in each level. Fifty-four patients were examined and classified in PS 1 (185%), PS 2 (27.77%), PS 3 (59.26%), and PS 4 (33.33%). It was observed level changes in some individuals. The oral conditions were xerostomia (41.54%), dysgeusia (4.62%), oral ulcers (16.92%), mucositis (3.08%), haemostatic disturbances (15.38%), and infections (12.31%). Based on our findings, this study suggested that the presence of oral conditions were directly proportional to the PS ECOG levels and that this association providing conditions to create dental care programs characterized by the significant equity among the oncologic patients undergoing intensive care / O objetivo do presente estudo foi verificar a prevalência de alterações bucais em pacientes oncológicos sob internação hospitalar de acordo com a condição clínica geral, mensurada pela escala de Performance Status ECOG, além de subsidiar a criação de condutas odontológicas para a prevenção, suporte e tratamento de tais alterações neste seleto grupo de pacientes. O estudo foi prospectivo e observacional realizado no período de 6 meses, através de avaliação semanal de pacientes portadores de neoplasia para classificação Performance Status ECOG individual e a verificação da ocorrência de alterações bucais relacionados ao câncer e ao seu tratamento em cada nível. Foram examinados 54 pacientes, distribuídos nos níveis de Performance Status 1 (1,85%), 2 (27,77%), 3 (59,26%) e 4 (33,33%), com alteração de nível em um mesmo paciente, e que apresentaram a ocorrência de alterações bucais como xerostomia (41,54%), disgeusia (4,62%), úlceras (16,92%), mucosite (3,08%), distúrbios hemostáticos (15,38%) e infecções (12,31%). De acordo com os resultados obtidos o estudo sugere que a ocorrência de alterações bucais foi diretamente proporcional aos níveis de PS ECOG e que está associação subsidia a elaboração de programas de assistência odontológica com significativa equidade a pacientes oncológicos internados

Orientadores: José Andrés Yunes, Nilson Ivo Tonin Zanchin / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-24T06:00:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Silveira_AndreBortolini_D.pdf: 16883235 bytes, checksum: e0759c48520d471791a5272349e1a837 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: A via PI3K está frequentemente hiperativada em células primárias de leucemia linfoide aguda T (LLA-T) pediátrica, característica previamente associada à resistência a glucocorticoides. Pacientes cujas células leucêmicas apresentam mutações em PTEN, o principal regulador negativo de PI3K, podem apresentar maior risco de falha na terapia de indução e recaída. Neste estudo, uma assinatura baseada em expressão gênica foi utilizada para acessar o nível de ativação da via PI3K em amostras diagnósticas de LLA-T. Nós identificamos Myc como um importante integrador da atividade de sinalização por PI3K e observamos que maior atividade da via está associada à resistência a glucocorticoides e pior prognóstico. O inibidor de PI3K AS605240 mostrou atividade antileucêmica e forte sinergismo com glucocorticoides tanto in vitro como em um modelo xenográfico de LLA-T em camundongos NOD/SCID. Em contraste, a inibição de PI3K resultou em antagonismo com metotrexato e daunorrubicina, drogas que atuam preferencialmente em células em divisão. Esta interação antagonística, no entanto, pôde ser revertida pelo uso de um esquema temporal específico de administração das drogas. Nossos dados indicam os potenciais benefícios e limitações para a incorporação de inibidores de PI3K na terapia da LLA-T / Abstract: The PI3K pathway is frequently hyperactivated in primary T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) cells. Activation of the PI3K pathway has been suggested as one mechanism of glucocorticoid resistance in T-ALL, and patients harboring mutations in the PI3K negative regulator PTEN may be at increased risk of induction failure and relapse. In this study, a PI3K gene expression signature was used as readout of PI3K activity in diagnostic T-ALL samples. We identified Myc as an important downstream integrator of PI3K pathway activity in T-ALL and found that higher PI3K activity is associated with glucocorticoid resistance and worse clinical outcome. The PI3K inhibitor AS605240 showed anti-leukemic activity and strong synergism with glucocorticoids both in vitro and in a NOD/SCID xenograft model of T-ALL. In contrast, PI3K inhibition showed antagonism with methotrexate and daunorubicin, drugs that preferentially target dividing cells. This antagonistic interaction, however, could be circumvented by the use of correct drug scheduling schemes. Our data indicate the potential benefits and difficulties for the incorporation of PI3K inhibitors in T-ALL therapy. OBSERVAÇÃOArquivo pdf com capa, página de rosto, folha de assinatura da banca examinadora, resumo e abstract foi editado segundo informação CCPG/002/2013 / Doutorado / Genetica Animal e Evolução / Doutor em Genetica e Biologia Molecular

Introduction:Acute Lymphoid Leukemia (ALL) is the most frequent cancer in young people and, if analyzed together with Non-Hodgkin Lymphoma (NHL), we find that they are responsible for at least one third of all cases of childhood cancer. Present-day therapeutic protocols include high doses of glucocorticoids (GC), drugs associate with high potential for elevating intraocular pressure (IOP) and, consequently provoking damage to the fibers of the optic nerve fibers, a pathology classified as cortisone glaucoma. In genetically susceptible patients, ocular hypertension normally occurs some weeks into the use of a steroid but is generally reversible with the suspension of its use. However, depending on the levels of ocular pressure and the duration of ocular hypertension, it can result in optic neuropathology and, in extreme cases, blindness. Since ALL and NHL are oncological disorders with elevated potential for cure of young people with have high life expectancy, the identification of eventual long-term treatment complications could give support to a delineation still lacking in scientific literature, that is, an ophthalmological protocol for these cases. Objective: The aim of this study was to evaluate the behavior of intraocular pressure in pediatric patients treated with GC for the acute lymphoproliferative neoplasias that are most common during childhood and adolescence.Methods: A systematic review of the theme was carried out, followed by a descriptive, prospective study of children and adolescents of both sexes who were diagnosed with ALL and NHL, and who were registered for beginning chemotherapeutic treatment at the Dr. Oswaldo Leite Oncology Center of Sergipe. The inclusion criteria were: diagnosis of ALL or NHL-T confirmed by immunophenotyping of bone marrow or peripheral blood samples (ALL), or immunohistochemistry of material obtained by open biopsy (NHL); age less than 19; no previous chemotherapy; absence of previous diagnosis compatible with glaucoma or any other disorder envolving change in intraocular pressure; no systemic use of GC in the six months preceding diagnosis of ALL or NHL. Patients whose evaluation of IOP might not have been technically adequate, as well as those who expired during the follow-up period, were excluded. Intraocular pressure was measured before treatment (D0), on the eighth (D8), the fourteenth (D14) and twentieth (D28) treatment day. The IOP results above 21 mm Hg were considered to be ocular hypertension. Results: Results of the systematic review indicate the need for new studies, for the review found a total of only three published articles whose results varied between total control of ocular pressure and visual function, to irreversible blindness. The results of our field research involved 15 patients, two of them with ocular hypertension, and with a statistically significant difference of measurements of IOP between D0 vs D8 and D0 vs D14 (p=0.013). Conclusion: The possibility of silent ocular hypertension, with the consequent risk of irreversible blindness, indicates the need to assess the introduction of a protocol for verification of IOP in patients recently diagnosed with ALL and NHL, including weekly exams, at least until the complete cessation of GC use. / Introdução: Leucemia Linfóide Aguda (ALL) é o câncer mais comumente encontrado entre os jovens e, se analisada em conjunto com o Linfoma não-Hodgkin (NHL), são responsáveis por pelo menos um terço dos casos de câncer infantil. Protocolos terapêuticos atuais incluem altas doses de glicocorticóides (GC), droga associada com alto potencial para elevar a pressão intraocular (IOP) e, consequentemente, provocar danos às fibras do nervo óptico, patologia classificada como glaucoma cortisônico. A hipertensão ocular geralmente ocorre com algumas semanas de uso de GC em pacientes geneticamente susceptíveis, mas é geralmente reversível com a descontinuação do tratamento. Entretanto, dependendo dos níveis pressóricos oculares e do tempo de elevação, pode resultar em neuropatia óptica e, em situações extremas, em cegueira. Por serem a ALL e o NHL doenças oncológicas com potencial elevado de cura, em indivíduos jovens com elevada expectativa de vida, a identificação de eventuais complicações de longo prazo decorrentes do tratamento poderá subsidiar o delineamento de um protocolo oftalmológico para esses casos, ainda inexistente na literatura científica. Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar o comportamento da pressão intraocular em pacientes pediátricos portadores das mais frequentes neoplasias linfoproliferativas agudas da infância e adolescência, e que são tratados com GC. Métodos: Foi feita uma revisão sistemática sobre o tema estudado, seguida por um estudo descritivo, prospectivo, em crianças e adolescentes de ambos os sexos, com diagnóstico de ALL e NHL, matriculados para início de tratamento quimioterápico no Centro de Oncologia de Sergipe Dr. Oswaldo Leite. Os critérios de inclusão foram: diagnóstico de ALL ou NHL-T, confirmada por imunofenotipagem de amostra de medula óssea ou sangue periférico (ALL) ou imuno-histoquímica de material obtido por biópsia aberta (NHL); idade menor de 19 anos; sem quimioterapia anterior; ausência de diagnóstico prévio compatível com glaucoma ou doença anterior relacionada a qualquer mudança na pressão intra-ocular; não uso sistêmico de GC nos seis meses anteriores ao diagnóstico da ALL ou NHL. Pacientes cuja avaliação da pressão intraocular (PIO) pode não ter sido tecnicamente adequada e os que faleceram durante o período de seguimento foram excluídos. Realizaram-se medidas de pressão intraocular antes do tratamento (D0), no oitavo (D8), décimo quarto (D14) e vigésimo (D28) dias de tratamento. Os resultados da PIO acima de 21 mm de Hg foram considerados como hipertensão ocular Resultados: Os resultados da revisão sistemática apontaram para necessidade de novos estudos, limitando-se a um total de três publicações de relatos de casos envolvendo sete pacientes, com resultados variando de total controle da pressão ocular e conservação da função visual, até cegueira irreversível. Os resultados da pesquisa de campo envolveram 15 pacientes, com dois casos de hipertensão ocular e com diferença estatisticamente significativa entre as médias de PIO entre D0 vs D8 e D0 vs D14 (p = 0,013). Conclusão: A possibilidade de hipertensão ocular silenciosa, com o consequente risco de cegueira irreversível, indica a necessidade de se avaliar a introdução de um protocolo para verificação da IOP em pacientes jovens recentemente diagnosticados com ALL e NHL, incluindo exames semanais, pelo menos até a retirada completa do GC.

O câncer é considerado uma das principais causas de morte no mundo. Para o tratamento dessa doença, frequentemente são utilizadas estratégias farmacológicas baseadas na intervenção quimioterápica, no qual a doxorubicina (DOX) é largamente utilizada. Visto que, o músculo esquelético possui importante papel na captação de glicose, o objetivo do presente trabalho foi investigar o efeito da DOX na intolerância à glicose. Para isso foram utilizados ratos Wistar, os quais receberam uma dose única de DOX ou salina intraperitoneal (15mg/kg). Avaliamos a expressão de proteínas envolvidas na sensibilidade à insulina e captação de glicose. Os ensaios captação de glicose foram realizados em cultura de miócitos, no qual foi utilizado o agonista de AMPK. O tratamento com DOX causou resistência à insulina e hiperglicemia. No músculo EDL e em miócitos houve menor expressão de GLUT-4 e de AMPk. Em conclusão, o tratamento com DOX causou intolerância à glicose e redução da expressão de AMPk e GLUT-4. A utilização do agonista de AMPk foi capaz de recuperar à intolerância à glicose. / The cancer is considered a major cause of death worldwide. For the treatment of this disease, with frequency are used pharmacological strategies based in chemotherapeutic intervention, in which doxorubicin (DOX) is widely used. Since the skeletal muscle plays an important role in glucose uptake, the aim of this study was to investigate the effect of DOX in glucose intolerance. For this Wistar rats which received a single dose of DOX or saline intraperitoneally (15mg / kg). We evaluated the expression of proteins involved in insulin sensitivity and glucose uptake. The glucose uptake assays were performed on culture myocytes, which was used in the agonist of AMPK. The treatment with DOX caused insulin resistance and hyperglycemia. In the EDL muscle myocytes and there was less expression of GLUT4 and AMPK. In conclusion, treatment with DOX caused impaired glucose tolerance and reduction of expression of AMPK and GLUT-4. The use of AMPK agonist was able to recover glucose intolerance.

Os gliomas são tumores do sistema nervoso central (SNC) que evoluem a partir das células da glia. O tipo mais frequente e mais agressivo destes tumores é conhecido como glioblastoma multiforme (GBM) e entre as características biológicas de agressividade associadas a esse tumor estão o seu rápido crescimento e ausência de apoptose. O seu prognóstico desfavorável está associado à dificuldade de tratamento dessas células, pois possuem resistência à quimioterapia e a radioterapia. A expressão gênica das enzimas ciclooxigenase-1 (COX-1), ciclooxigenase-2 (COX-2), prostaglandina E sintase-1 microssomal (mPGES-1), prostaglandina E sintase-2 microssomal (mPGES-2), prostaglandina E sintase citosólica (cPGES) e os produtos da síntese destas enzimas, incluindo a prostaglandina E1 (PGE1) e a prostaglandina E2 (PGE2) estão diretamente relacionados com a malignidade dos gliomas. A PGE1 e a PGE2 podem atuar de modo autócrino e parácrino, interagindo com suas células alvos através de ligação aos receptores da superfície celular que estão ligados a proteína G. Estes receptores são conhecidos como receptores EPs e dividem-se em quatro subtipos: EP-1, EP-2, EP-3 e EP-4 sendo que cada um deles ativa vias distintas de sinalização intracelular. Desta forma, este estudo teve por objetivo analisar in vitro o papel da PGE1, PGE2 e seus receptores na proliferação e apoptose em glioma humano, e a expressão das enzimas COX-1, COX-2, mPGES-1, mPGES-2 e cPGES. / Gliomas are tumors of the central nervous system (CNS) that evolve from glial cells. The most common and most aggressive form of these tumors is known as glioblastoma multiforme (GBM). The biological aggressiveness of GBM is associated with its rapid growth and lack of apoptosis. Its poor prognosis is strongly associated with the difficulty of treating these cells as they are resistant to chemotherapy and radiotherapy. The gene expression of the enzymes cyclooxygenase-1 (COX-1), cyclooxygenase-2 (COX-2), microsomal prostaglandin E synthase-1 (mPGES-1), microsomal prostaglandin E synthase-2 (mPGES-2), cytosolic prostaglandin E synthase (cPGES) and the products of the activity of these enzymes, including prostaglandin E1 (PGE1) and prostaglandin E2 (PGE2), are directly related to the malignancy of gliomas. PGE1 and PGE2 can act in an autocrine and paracrine manner, by interacting with their target cells via binding to cell surface receptors that are linked to G-proteins. These receptors are known as EP receptors and are divided into four subtypes: EP1, EP2, EP3 and EP4; each of which activates distinct intracellular signaling pathways. Therefore, this study aimed to analyze, in vitro, the role of PGE1, PGE2 and their receptors in the proliferation and apoptosis of human glioma and the expression of COX-1, COX-2, mPGES-1, mPGES-2 and cPGES.

Propriedades leishmanicidas têm sido atribuídas a vários terpenos, que são compostos encontrados em plantas. Dentre esses está o limoneno, um monoterpeno presente principalmente em frutas cítricas. Em plantas e no fígado de mamíferos, o limoneno é convertido a alcool perílico (POH), aldeído perílico (PCO) e ácido perílico (PCOOH). Tanto o limoneno como seus derivados apresentam propriedades antimicrobianas e antitumorais. Neste estudo avaliamos a atividade dos derivados do limoneno para o tratamento de leishmaniose. As IC50 para POH, PCO e PCOOH foram determinadas para L. (L.) major e L. (L.) amazonensis. Demonstramos que esses compostos são citotóxicos para macrófagos, em concentrações semelhantes às efetivas contra os parasitas. Avaliação da toxicidade in vivo não evidenciou efeitos colaterais. Não houve resposta clínica à administração de POH ou PCO em camundongos infectados. A associação de POH e PCO por via intraperitoneal foi capaz de retardar a progressão da doença em camundongos infectados com L. (L.) amazonensis. / Leishmanicidal properties have been ascribed to several terpenes. Limonene is a monoterpene found mainly in citric fruits. In plants and in mammalian liver, limonene is converted to perillyl alcohol (POH), perillyl aldehyde (PCO) and perillyl acid (PCOOH). Limonene and its derivatives possess antimicrobial and antineoplasic properties. In this study we evaluated the activity of POH, PCO and PCOOH for the treatment of leishmaniasis. The inhibitory concentrations for 50% of the parasites (IC50) were determined for L. (L) major and L. (L.) amazonensis. We have shown that these drugs are toxic for macrophages, in concentrations in the same range as the effective ones against parasites. The in vivo toxicity evaluation did not show collateral effects in mice. There was no clinical response to the administration of POH or PCO to infected mice. The combination of POH e PCO by the intraperitoneal route was able to delay the disease progression in mice infected with L. (L.) amazonensis.

Trypanosoma cruzi é dependente de prolina para diversos processos tal como metabolismo energético, invasão celular, diferenciação e resistência a estresse osmótico, metabólico e oxidativo. O ácido L-tiazolidina-4-carboxílico (T4C), um análogo estrutural da prolina, inibe competitivamente o transporte deste aminoácido em T. cruzi, e interage sinergicamente com fatores de estresse que ocorrem ao longo do seu ciclo de vida. Aqui nós avaliamos o efeito de T4C na infecção de camundongos pelo T. cruzi. Foi observada uma redução de 49% do pico parasitêmico de animais infectados e tratados com dose única de T4C (100 mg/Kg). A análise histológica e por PCR quantitativa de diferentes tecidos revelou uma redução significativa da carga parasitária apenas no intestino de animais tratados com T4C (100 ou 150 mg/Kg). Por outro lado, a dose única de 200 mg/Kg diminuiu o peso corporal e sobrevida de animais não infectados. O tratamento prolongado (10 mg/Kg dia) não reduziu a parasitemia, mas aumentou a sobrevida e diminuiu a carga parasitária no intestino. T4C não afetou a expressão gênica de IFN-g e IL-10 em qualquer um dos tecidos analisados (coração, baço, intestino). Em conclusão, T4C contribui em reduzir a virulência da infecção, mas é tóxico em doses que superem 150 mg/kg. / Trypanosoma cruzi is dependent on proline for a variety of processes such as energy metabolism, host cell invasion, differentiation and resistance to osmotic, metabolic and oxidative stress. L-thiazolidine-4-carboxylic acid (T4C), a proline structural analogue, inhibits the proline uptake and interacts with several stress factors that the parasite undergoes throughout its life cycle. Herein, we evaluated the T4C effects on mice infection by T. cruzi. It was observed a reduction of 49% of the parasitemia peak in infected mice that were treated with a unique dose of T4C (100 mg/Kg). Histological and quantitative PCR analysis of several tissues revealed a significant reduction of parasite load in the intestine (100 or 150 mg/kg). In the other hand, the unique dose of 200 mg/Kg reduced the body weight and survival of non-infected mice. A T4C prolonged treatment (10 mg/Kg day), did not diminish the parasitemia, but increased survival and reduced the parasite load in the intestine. T4C did not affect the gene expression of g-IFN and IL-10 in any of the organs analyzed (heart, spleen, intestine). In conclusion, T4C-treatment contributes to reduce the virulence of T. cruzi infection, but it was toxic in doses over 150 mg/kg.

Introdução: A cardiotoxicidade aguda e subaguda pode ser caracterizada pelo prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) e demais medidas derivadas do intervalo QTc, como: a dispersão do intervalo QTc (QTdc) e a dispersão transmural da repolarização (DTpTe). No entanto, ainda não foi determinado se pacientes com neoplasia de mama submetidas ao esquema quimioterápico com antraciclina, ciclofosfamida e taxano (ACT) podem apresentar prolongamento do intervalo QTc, da QTdc e da DTpTe. Os objetivos deste estudo foram 1. avaliar o efeito da quimioterapia ACT no intervalo QTc, 2. avaliar o efeito da quimioterapia ACT na QTdc e na DTpTe, 3.avaliar os biomarcadores cardioespecíficos como a troponina e o peptídeo natriurético do tipo B (BNP), e 4. avaliar manifestações clínicas de cardiotoxicidade, como a presença de: arritmias cardíacas, insuficiência cardíaca (ICC), angina e morte cardiovascular em pacientes com neoplasia de mama. Métodos: Trata-se de um estudo de coorte prospectivo em que 23 pacientes com neoplasia de mama não metastática foram acompanhadas durante o tratamento quimioterápico com o esquema ACT. As medidas do intervalo QTc, da QTdc e da DTpTe foram determinadas pelo eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações antes do início da quimioterapia (basal), após a primeira fase com antraciclina e ciclofosfamida (AC), e ao final do tratamento com taxano (T). Biomarcadores como troponina e BNP também foram analisados. Resultados: Quando comparado aos valores basais, houve prolongamento do intervalo QTc após a primeira fase da quimioterapia - AC, 439,7 ms ± 33,2 vs 472,5 ms ± 36,3, (p = 0,001) e ao final do tratamento com taxano, 439,7 ms ± 33,2 vs 467,9 ms ± 42,6, (p < 0,001). A dosagem média de troponina sérica, quando comparada aos valores basais, apresentou elevação após o término da primeira fase da quimioterapia - AC, 6,0 pg/mL [min-max. 6,0 - 22,0] vs 23,0 pg/mL [min-max. 6,0 - 85,0], (p < 0,001) e ao final do tratamento com taxano, 6,0 pg/mL [min-max. 6,0 - 22,0] vs 25,0 pg/mL [min-max. 6,0 - 80,0], (p < 0,001). A QTdc, a DTpTe e os níveis séricos de BNP não mostraram diferenças com significância estatística. Durante o seguimento clínico não houve nenhum óbito e nenhuma constatação de angina, ICC e arritmias cardíacas. Conclusão: Em pacientes com neoplasia de mama não metastática submetidas à quimioterapia com esquema ACT, houve prolongamento do intervalo QTc e elevação dos níveis séricos de troponina / Background: Acute and subacute cardiotoxicity are characterized by prolongation of the corrected QT interval (QTc) and other measures derived from the QTc interval, such as the QTc dispersion (QTdc) and the transmural dispersion of repolarization (DTpTe). Although anthracyclines prolong the QTc interval, it is unknown whether breast cancer patients who undergo a chemotherapy regimen with anthracycline (A; doxorubicin), cyclophosphamide (C) and taxane (T; ACT regimen) may present with QTc, QTdc and DTpTe prolongation. Methods: Twenty-three patients with breast cancer were followed up in a prospective study during ACT chemotherapy. QTc, QTdc and DTpTe measurements were determined by a 12-lead electrocardiogram (EKG) prior to chemotherapy (baseline), after the first phase of anthracycline and cyclophosphamide (AC), and after T treatment. Biomarkers such as troponin and B-type natriuretic peptide (BNP) were also measured. Results: When compared to baseline values, the QTc interval showed a statistically significant prolongation after the AC phase (439.7 ± 33.2 msec vs 472.5 ± 36.3 msec, p = 0.001) and after T treatment (439.7 ± 33.2 msec vs 467.9 ± 42.6 msec, p < 0.001). Troponin levels were elevated after the AC phase (23.0 pg/mL [min-max: 6.0 - 85.0] vs 6.0 pg/mL [min-max: 6.0 - 22.0], p < 0.001) and again after T treatment (25.0 pg/mL [min-max: 6.0 - 80.0] vs 6.0 pg/mL [min-max: 6.0 - 22.0], p < 0.001) compared to the baseline values. Conclusion: In patients with non-metastatic breast cancer who underwent ACT chemotherapy, a statistically significant QTc prolongation and an elevation in serum troponin levels were observed

Nesse trabalho avaliamos a sensibilidade a drogas in vitro de alguns isolados obtidos de pacientes brasileiros com leishmaniose cutânea. O microteste de MTT modificado mostrou-se eficaz para avaliação da sensibilidade in vitro de promastigotas de Leishmania e macrófagos de medula como modelo de infecção por L. (V.) braziliensis. A atividade de tamoxifeno e anfotericina B foi similar entre os isolados de Leishmania avaliados. Foi observada uma variação maior da sensibilidade ao Glucantime®, sendo que os isolados de L. (V.) braziliensis apresentaram maior sensibilidade a essa droga. Não foi observada correlação da resposta clínica dos pacientes ao tratamento com a atividade in vitro. Avaliamos também a eficácia de tamoxifeno no tratamento de camundongos BALB/c infectados com L. (V.) braziliensis. Observamos que 20 ou 30 mg/kg/dia de tamoxifeno por 15 dias resultou em redução no tamanho das lesões e carga parasitária em comparação com animais controle.Um isolado apresentou morfologia flagelar distinta daquela observada em promastigotas típicos de Leishmania. / In this work we evaluated the in vitro sensitivity to drugs of some isolates from Brazilian patients with cutaneous leishmaniasis. The modified MTT microtest was effective for evaluation of in vitro sensitivity of Leishmania promastigotes and macrophages from bone marrow as a model of infection by L. (V.) braziliensis. The activity of tamoxifen and amphotericin B was similar among isolates of Leishmania evaluated. Sensitivity to Glucantime®, was more variable with isolates of L. (V.) braziliensis presenting higher sensitivity to the drug. There was no correlation between clinical response to treatment with in vitro activity. We have also evaluated the effectiveness of tamoxifen in the treatment of BALB/c mice infected with L. (V.) braziliensis and observed that 20 or 30 mg/kg/day of tamoxifen for 15 days resulted in reduction in the size of lesions and parasite load when compared with control animals. One of the isolates presented atypical flagellar morphology.