Les résultats obtenus dans ce travail ont permis de démontrer que chez les deux bactéries lactiques modèles, L. lactis subsp. cremoris et O. oeni, la transcription du gène cfa, codant pour la Cfa synthase, est stimulée lorsque les cellules entrent en phase stationnaire de croissance ou lorque que les cellules sont cultivées en conditions de stress (milieu acide ou présence d’éthanol dans le milieu). Le rôle des CFA a pû être appréhendé par l’analyse physiologique comparative de la souche parentale L. lactis subsp. cremoris et du mutant Δcfa généré chez cette souche. Les forts pourcentages de survie obtenus chez les souches cultivées à pH 5,0, puis subissant un stress acide (pH 3,0), prouvent que la cyclopropanation des acides gras insaturés n’est pas indispensable à la survie de L. lactis subsp. cremoris en conditions de stress acide. En outre, les données d'anisotropie de fluorescence démontrent que la présence de CFAs membranaires ne permet pas de réguler le niveau de fluidité membranaire, en particulier avec les souches cultivées en présence d’éthanol, où une fluidification membranaire est observée dans tous les cas. L'hypothèse d'un équilibre entre les acides palmitoléique / cis-vaccénique / lactobacillique pour réguler la fluidité membranaire chez L. lactis subsp. cremoris est avancée. L’étude du rôle physiologique des CFA chez O. oeni nécessite l’expression du gène cfa de la bactérie en système hétérologue. Les résultats obtenus confirment la fonctionnalité du gène chez la bactérie hôte L. lactis subsp. cremoris, cependant la cyclisation du précurseur acide cis-vaccénique, reste partielle chez la souche mutante complémentée. Un travail de caractérisation biochimique in vitro de l’enzyme Cfa synthase de O. oeni a donc été entrepris afin d’expliquer la faible efficacité de l’enzyme de O. oeni chez la bactérie hôte. Les travaux réalisés ont permis la surproduction et la purification de l’enzyme. Une technique de mesure d’activité in vitro a été également développée. Une stratégie d’expression du gène cfa de O. oeni en système hétérologue dans la bactérie hôte E. coli BL21 Star a permis la surpoduction d’une protéine d’environ 45 kDa, en accord avec la masse moléculaire théorique de la Cfa synthase de O. oeni. A partir de l’extrait protéique, une purification a été réalisée par chromatographie d’affinité sur colonne d’agarose nickel. Les tests d’activité enzymatique in vitro ont pu été réalisés. La température optimale de l’enzyme est de 35,8°C. Son pH optimal est de 5,6. Même en se plaçant dans les conditions physico-chimiques optimales de l’enzyme, nous constatons que la cyclisation in vitro de l’acide cis-vaccénique issu des phospholipides membranaires du mutant L. lactis subsp. cremoris Δcfa reste partielle. Ceci induit une détermination expérimentale de valeurs de KM et Vmax largement supérieures aux données citées dans la littérature. La différence, entre les deux bactéries modèles, de nature et de répartition des phospholipides membranaires pourrait expliquer l’action partielle de la Cfa synthase de O. oeni. / The results obtained in this work have shown that in both lactic acid bacteria models, L. lactis subsp. cremoris and O. oeni, transcription of the cfa gene, encoding the Cfa synthase is stimulated when cells enter stationary phase of growth or when the cells are grown under stress conditions (acidic or presence of ethanol in the medium). The role of the CFAs has been apprehended by the comparative physiological analysis of the parental strain L. lactis subsp. cremoris and a Δcfa mutant generated in this strain. The high percentages of survival obtained in strains grown at pH 5.0 and undergoing acid stress (pH 3.0) prove that the cyclopropanation of unsaturated fatty acids is not essential to the survival of L. lactis subsp. cremoris under conditions of acid stress. In addition, fluorescence anisotropy data show that the presence of membrane CFA does not regulate the level of membrane fluidity, especially with strains grown in the presence of ethanol. The assumption of a balance between palmitoleic acid / cis-vaccenic acid / lactobacillic acid in membrane fluidity regulation in L. lactis subsp. cremoris is advanced. The study of the physiological role of CFA in O. oeni requires cfa gene expression of the bacterium in a heterologous system. The results confirm the functionality of the gene in the host bacterium L. lactis subsp. cremoris. However, the cyclopropanation of the precursor cis-vaccenic acid remains partial in the mutant strain complemented. Biochemical characterization in vitro of the enzyme CFA synthase from O. oeni was therefore undertaken in order to explain the low efficiency of the enzyme of O. oeni in the host bacterium. The work led to the overproduction and purification of the enzyme. A technique for measuring the activity in vitro has also been developed. A strategy of O. oeni cfa gene expression in the heterologous host bacterium E. coli BL21 Star has permitted the surpoduction of a protein of approximately 45 kDa. This data is in agreement with the theoretical molecular weight of the CFA synthase from O. oeni. Protein purification was performed by affinity chromatography on nickel-agarose column. Enzymatic activity assays in vitro have been made. The optimum temperature for the enzyme is 35.8 ° C. Its optimum pH is 5.6. However, we find that the in vitro cyclopropanation of cis-vaccenic acid from membrane phospholipids of the mutant L. lactis subsp. cremoris Δcfa remains partial. This leads to an experimental determination of KM and Vmax values much higher than the data cited in the literature. The difference between the nature and the distribution of membrane phospholipids in the two model bacteria may explain the partial activity of Cfa synthase from O. oeni.

Cette thèse cherche à discriminer au niveau génomique entre le développement d'embryons vers un mode de reproduction sexué et le développement vers un mode asexué chez le puceron du pois, Acyrthosiphon pisum. Cette discrimination passe par la création du réseau de régulation post-transcriptionnelle des microARN et des ARNm qui possèdent des cinétiques d'expression différentes entre ces deux embryogenèses ainsi que par l'analyse des modules d'interactions de ce réseau par l'utilisation de l'analyse de concepts formels. Pour ce faire, une stratégie en plusieurs étapes a été mise en place : la création d'un réseau d'interactions entre les microARN et les ARNm du puceron du pois ; l'extraction et la réduction du réseau aux microARN et ARNm qui possèdent des cinétiques différentes entre les deux embryogenèses à partir des données d'expression tirées du séquençage haut-débit ; l'analyse du réseau d'interactions réduit aux éléments d’intérêt par l'analyse de concepts formels. L'analyse du réseau a permis l'identification de différentes fonctions potentiellement importantes comme l'ovogenèse, la régulation transcriptionnelle ou encore le système neuroendocrinien. En plus de l'analyse du réseau, l'analyse de concepts formels a été utilisée pour définir une méthode de réparation de graphe biparti basée sur une topologie en "concepts" ainsi qu'une méthode de visualisation de graphes bipartis par ses concepts. / This thesis aims to discriminate between embryos development towards either sexual or asexual reproduction types in pea aphids, Acyrthosiphon pisum, at the genomic level. This discrimination involves the creation of a post-transcriptional regulation network between microRNAs and mRNAs whose kinetic expressions change depending on the embryogenesis. It also involves a study of this network's interaction modules using formal concept analysis. To do so, a three-step strategy was set up. First the creation of an interaction network between the pea aphid's microRNAs and mRNAs. The network is then reduced by keeping only microRNAs and mRNAs which possess differential kinetics between the two embryogeneses, these are obtained using high-throughput sequencing data. Finally the remaining network is analysed using formal concept analysis. Analysing the network allowed for the identification of several functions of potential interest such as oogenesis, transcriptional regulation or even neuroendocrine system. In addition to network analysis, formal concept analysis was used to create a new method to repair a bipartite graph based on its topology and a method to visualise a bipartite graph using its formal concepts.

Quelles sont les conséquences du système politique des pays sur leurs marchés financiers et les intermédiaires financiers? Pour répondre à cette question, cette thèse propose trois essais. Dans le premier essai, je montre comment les institutions du suffrage – une mesure clé de la répartition du pouvoir politique dans la société – affectent la dépendance relative des pays aux marchés boursiers et bancaires. Je démontre qu’au cours des deux derniers siècles les expansions graduelles du suffrage à différents segments de la population exercent un effet négatif sur le développement boursier – ce qui est en ligne avec l'idée selon laquelle les élites poursuivent leurs intérêts économiques en favorisant levé de capitaux sur les marchés boursiers. En revanche, j’identifie un effet positif du suffrage sur le développement bancaire – ce qui est en ligne avec l'idée selon laquelle le renforcement du pouvoir politique de la classe moyenne favorise un secteur bancaire qui partage son aversion pour le risque. Dans le deuxième essai, j’examine les déterminants politiques des réformes financières ayant eu lieux à travers le monde durant les trois dernières décennies. Je souligne en particulier le rôle prépondérant de la cohésion des gouvernements pour expliquer le rythme à laquelle ces réformes ont été prises ; constatant en effet que les gouvernements fragmentés sont moins enclins à dévier du statu quo. Dans le troisième essai, j’explore les répercussions des efforts de lobbying déployés par le secteur bancaire aux Etats-Unis ces quinze dernières années. Je montre que les banques font du lobbying pour obtenir un traitement préférentiel de la part du égulateur ; ce qui leur permet à leur tour de prendre des risques supplémentaires. / What are the consequences of countries’ political system on their financial markets and intermediaries? This dissertation proceeds in answering this question along three essays. The first essay focuses on the way suffrage institutions, a key measure of the distribution of political power, shape countries’ reliance on both stock market and bank finance. It provides evidence from the last two centuries that suffrage expansions adversely affect stock market development, consistent with the insight that small elites pursue economic opportunities by promoting capital raised on stock markets. In contrast, it shows a positive effect of suffrage on banking development, consistent with the idea that an empowered middle class favors banks as they share its aversion for risk. The second essay examines the political outcomes driving the pace and extent of financial reforms occurring in the last three decades around the world. It stresses the role of government cohesiveness in explaining patterns of financial liberalizations, finding that fragmented governments do breed stalemate. The third essay explores the incidence and drivers of lobbying efforts made by the U.S. banking industry. It shows that banks engage in lobbying to gain preferential treatment, and take in turn additional risks.

Penicillium expansum est un contaminant commun des pomaceae (pommes et poires) causant la pourriture bleue. Ce champignon est le principal responsable de la présence de patuline dans les pommes et ses produits dérivés. Actuellement, la voie de biosynthèse de la patuline n’est que partiellement élucidée et le cluster de gènes correspondant n’est décrit que chez Aspergillus clavatus, champignon tellurique incapable de se développer dans les pommes. La caractérisation moléculaire de la voie de biosynthèse de la patuline est la condition sine qua none à toute étude visant à comprendre la régulation de la biosynthèse de la patuline, mais également à toute action permettant de limiter sa synthèse. C’est pourquoi le premier objectif de cette thèse a été de caractériser le cluster de gènes spécifique de la voie de biosynthèse chez Penicillium expansum. Celui-ci est caractérisé par une taille de 40 kb et contient les 15 mêmes gènes qu’Aspergillus clavatus, les seules différences résidant dans l’organisation et l’orientation des gènes. La caractérisation de la seconde étape de la voie de biosynthèse de la patuline a été ensuite entreprise chez Aspergillus clavatus, organisme modèle. Le gène patG code pour l’acide 6-méthylsalicylique décarboxylase responsable de la conversion de l’acide 6-méthylsalicylique en m-crésol. Pour faire suite au premier objectif, la régulation de la voie de biosynthèse de la patuline a été étudiée. Pour cela, une souche mutante pour le facteur de régulation spécifique à la patuline patL a été généré puis la production de patuline ainsi que l’expression des gènes du cluster analysés. Les résultats de cette étude ont montré que le gène patL joue le rôle d’interrupteur au sein du cluster. L’absence de patL conduit à une extinction totale de l’expression des gènes du cluster et à une abscence de production de patuline par Penicillium expansum. Dans cette même étude, des tests de pathogénicité ont été entrepris sur des pommes de différentes variétés démontrant ainsi que la patuline peut être un facteur de virulence facilitant l’infection de certaines variétés de pommes telles que la Golden Delicious ou la Pink Lady. Enfin, l’influence de la lumière a été évaluée en analysant l’impact de différentes longueurs d’ondes sur la croissance et la production de patuline de Penicillium expansum. Que ce soit in-vitro ou in-vivo, la croissance et la production de patuline sont très affectés par les lumières blanche, bleue et rouge. Favoriser le stockage des pommes sous les lumières blanche, bleue ou rouge plutôt qu’à l’obscurité pourrait devenir un moyen de prévention contre la contamination par Penicillium expansum. En conclusion, cette thèse présente un aspect fondamental avec la caractérisation du cluster de gènes chez Penicillium expansum et la caractérisation de la seconde étape de la voie de biosynthèse de la patuline ; mais aussi un aspect appliqué avec l’utilisation des lumières de différentes couleurs comme méthode de prévention contre Penicillium expansum durant le stockage des pommes. / Penicillium expansum is the common contaminant of apples and the causal agent of blue mold rot. This fungus is the main patulin producer in apple based products. Actually, the patulin biosynthesis is partially elucidates and the gene cluster has been elucidated in Aspergillus clavatus, a telluric fungi unable to grow on apples. The molecular characterization of the patulin biosynthetic pathway is the key step for a better understanding of the mechanisms leading to patulin production and will help to define strategies to reduce its presence in apple products. The first objective of this thesis was the characterization of the patulin gene cluster in Penicillium expansum. The latter includes the same 15 genes as in Aspergillus clavatus but in a different order and orientation. Then, the second step of this biosynthetic pathway has been characterized and the patG gene encode for the 6-methylsalicylic decarboxylase involved in the 6- methylsalicylic acid conversion into m-cresol. The second objective consists of the study of the patulin regulation. For that, a patL mutated strain was generated and the patulin production and the patulin gene cluster expression were assessed. The mutation of this gene results in a down-regulation of the rest of the genes in the cluster associated with a lack of patulin production. Pathogenicity tests on apples revealed that patulin could act as a virulence factor in some apple varieties, like Golden Delicious or Pink Lady. In the last part of this thesis, the influence of different wavelength lights on the growth and the patulin production by Penicillium expansum were assessed in vitro and in vivo. In both cases, growth and patulin production were significantly affected under white, blue and red lights. Consequently, the apple storage under these lights could be a good alternative to the storage in the dark. In conclusion, this thesis presents a fundamental aspect that consist in the characterization of the patulin gene cluster in Penicillium expansum and the characterization of the second step of this pathway. An applied aspect is also provided by the use of the different wavelength lights to prevent the Penicillium expansum contamination during apple storage.

Notre recherche sur les pratiques d’évaluations informelles orales d’enseignants, apporte une contribution pour décrire, expliquer, comprendre les modalités et les dynamiques de l’enseignement dans leurs relations aux élèves en cours d’apprentissages. Nous posons la conjecture suivante : « Sur une année scolaire, les pratiques d’enseignement évaluatives informelles orales d’enseignants relèvent de la dynamique qui s’établit entre leurs ressources personnelles et professionnelles, leurs environnements d’exercice professionnel et des « émergents » en situations d’enseignement-apprentissage ». Quatre enseignants de C.E.2 ont été filmés, chacun neuf fois sur une année, à raison de trois séances : une de Français, une de Mathématiques et une d’Éducation Physique et Sportive, par trimestre. Nous étudions les « Unités Évaluative Orale » qui allient verbal et non-verbal. Les ressources professionnelles des enseignants s’actualisent par l’étude de leurs Sentiments d’Efficacité Personnelle (S.E.P.). Leur environnement d’exercice professionnel est perçu à travers les statuts qu’ils attribuent à leurs élèves.Ces enseignants évaluent fréquemment, en sont à l’initiative, leurs énoncés sont brefs, parfois implicites (le non-verbal permettant d’en saisir le sens). Ce sont les « faibles » qui sont les plus évalués. La fréquence des évaluations est moindre en E.P.S.. Le plus souvent, lorsque les S.E.P. sont élevés, les évaluations sont « positives » et adressées aux « forts » ; lorsque les S.E.P. sont modérés, les évaluations sont « négatives », principalement en E.P.S. ; lorsque les S.E.P. sont faibles, les évaluations sont « négatives » et s’adressent à la « classe entière ». / Our research about the informal oral assessment practices of teachers is contributing to describe, explain, understand modalities and dynamics of teaching into their links to learning students.We state the following conjecture : "During a scholarly year, informal oral assessment practices of teachers belong to dynamic between teacher's personal and professional resources, their professional environments and "what is emerging" in teaching-learning situations".Four 3rd class teachers have been filmed, each of them nine a year, for three lessons: French, Mathematics and Physical Education each trimester. We study "Oral Assessment Unities" linking verbal and non verbal. Teacher's professional resources are updated by research of their own self efficacy. Their professional environment is sensed through the status that they give to their students.These teachers are frequently assessing, of their own initiative, their reports are short, sometime implicit (non verbal contributing to get meaning). “Low" pupils are most frequently assessed. Teachers are less assessing in Physical Education. More often, when self efficacy is high, assessments are "positive" for "high" pupils; when self efficacy is moderated, assessments are "negative" mainly in Physical Education; when self efficacy is "low", assessments are "negative" for the entire class.

Si la crise de 2008 a plongé l'économie dans une période difficile et pleine d'incertitudes, elle peut du moins se vanter d'avoir enclenché un chantier des réformes de la sphère financière. Dans un contexte où la régulation internationale relève de plus en plus du soft law, le Comité de Bâle joue un rôle important dans l’élaboration de règles permettant de construire un secteur bancaire plus sûr d’autant plus que les règles de Bâle III ont pour objectif de rétablir la confiance dans le système bancaire et financier qui fut ébranlé, mais aussi d’éviter la survenance d’une crise à l’avenir. À l’aide de règles plus strictes et d’outils innovants, la régulation est allée plus loin que par le passé. Toutefois, les dangers découlant d’un contournement des règles prudentielles par les banques sont bel et bien présents. La question de l’efficacité des stratégies de régulation prudentielle qui peut être de nouveau débordée et prise de court par une autre crise est sérieusement posée. Les réponses réglementaires arrivent généralement a posteriori, alors qu’il faudrait agir en amont. Certes, les États ont souvent porté secours à leurs banques mais ils n’auront pas forcément les mêmes moyens à chaque nouvelle crise. Dans ce contexte, les problématiques liées à l’interconnexion entre risque souverain et risque bancaire ainsi qu’aux politiques d’austérité ont été abordées, tout comme les questions concernant les agences de notations, la titrisation ou encore les partenariats public-privé qui ont entre autres été analysés. Dans un monde qui change, de nouveaux défis se présentent et un regard vers des horizons plus lointains nous a amenés à nous intéresser à la nouvelle politique de déréglementation du nouveau président des États-Unis, mais il était aussi opportun de s’intéresser aussi au Liban dont le système bancaire a réussi à échapper à la crise mondiale. De plus, le système bancaire et financier devra sans doute faire avec des phénomènes comme le « bitcoin » ou la « finance islamique », qui malgré leur fragilité, sont en développement. Finalement, la thèse vise à montrer les limites du système actuel et des mesures envisagées. / While the 2008 crisis has plunged the economy into a difficult period full of uncertainty, it can at least boast of having launched reforms of the financial sphere. In a context where international regulation is increasingly a matter of soft law, the Basel Committee plays an important role in developing rules to build a more secure banking sector, especially as the Basel III rules aim to restore confidence in the banking and financial system that was shaken, but also to prevent the occurrence of a new crisis. By means of stricter rules and innovative tools, regulation has gone further than in the past. However, the dangers arising from the circumvention of prudential rules by banks are indeed present. The question of the effectiveness of prudential regulation strategies, which may again be overwhelmed and taken aback by another crisis, is seriously raised. Regulatory responses usually come afterwards, whereas action should be taken upstream. Countries have often helped their banks, but they will not necessarily have the same resources in every new crisis. In this context, issues related to the interconnection between sovereign and banking risks and austerity policies were discussed, as were issues related to rating agencies, securitization and public-private partnerships. In a changing world, new challenges arise and a look at further horizons has led us to take an interest in the new deregulation policy of the new President of the United States, but it was also timely to take an interest in Lebanon, whose banking system has managed to escape the global crisis. Moreover, the banking and financial system will probably have to deal with phenomena such as "bitcoin" or "Islamic finance", which, despite their fragility, are developing. Finally, the thesis aims to show the limits of the current system and the measures envisaged.

La régulation des marchés des matières premières agricoles est un travail qui vise à évaluer les conséquences de l‘évolution de notre société sur ce produit essentiel. En effet, son prix est soumis à de nombreuses influences. Pourtant le droit a décidé pour le moment de s‘en détourner dans la majorité. Ce travail doctoral tente ainsi de déterminer quelles sont les points faibles des législations dans plusieurs domaines afin de sécuriser ce produit dont la valeur inconsciente est essentielle pour obtenir la paix social que le droit tend à obtenir. / The regulation of agricultural commodity markets is a academic‘s work that evaluates the consequences of the evolution of our society on this essential product. Indeed, its price is subject to many influences. Yet the Law has decided for the moment to turn away from it in the majority. This doctoral work thus tries to determine what are the weak points of the legislations in several fields in order to secure this product whose unconscious value is essential to obtain the social peace that the Law tends to obtain.

La médecine personnalisée représente une grande attente et un grand espoir dans la lutte contre le cancer. Cette approche vise à adapter les traitements aux caractéristiques personnelles du patient, principalement des biomarqueurs génétiques. Dans notre premier travail, nous avons analysé l'ensemble des médicaments approuvés par la FDA avec un biomarqueur pharmacogénétique dans leur label et montré (1) que l'oncologie représentait un tiers des médicaments avec un biomarqueur dans leur notice et (2) qu'une part importante des médicaments en oncologie mentionnaient le biomarqueur pour requérir un test avant la prescription du médicament contrairement aux autres domaines thérapeutiques. Notre deuxième travail a analysé les essais cliniques soumis à la FDA en vue de la mise sur le marché des thérapies ciblées pour lesquelles il existait une indication restreinte aux patients présentant un certain biomarqueur. Nous concluons que dans deux tiers des cas, l'utilisation du biomarqueur pour sélectionner les patients à traiter était basée sur les résultats des essais cliniques restreints aux patients biomarqueur-positifs et, qu'ainsi, il n'existait aucune donnée clinique permettant de conclure à une différence d'effet traitement selon les valeurs du biomarqueur. Pour notre troisième travail, nous avons réalisé une cartographie de l'ensemble des essais enregistrés sur le registre américain des essais cliniques pour les médicaments anti-cancéreux avec la mention d'un biomarqueur dans leur label. Nous avons mis en évidence des variations très importantes entre les médicaments quant au recours à des essais enrichis et au fait de tester un médicament dans plusieurs indications ou avec plusieurs biomarqueurs prédictifs. Dans notre quatrième travail, nous avons étudié la question du bénéfice apporté par les médicaments anti-cancéreux dans un contexte d'augmentation très importante des prix et grâce à la publication récente de deux échelles par les sociétés européenne et américaine d'oncologie (ESMO et ASCO). Nous avons analysé le bénéfice de tous les médicaments anti-cancéreux approuvés entre 2000 et 2015 pour le traitement d'une tumeur solide. Nous avons montré (1) la faible valeur des récents médicaments anti-cancéreux, (2) l'absence de relation entre le prix et la valeur de ces médicaments et (3) l'absence de différence de bénéfice entre médicaments de médecine personnalisée et médicaments classiques. En conclusion, la présence de biomarqueurs prédictifs dans le label des médicaments---souvent citée comme critère de succès de la médecine personnalisée---est pour l'instant restreinte en grande partie à l'oncologie. Le niveau de preuve pour l'utilité clinique est souvent inconnu car les études sont restreintes à un sous-groupe de patients positifs pour le biomarqueur dès les phases initiales du développement du médicament. Enfin, seul un tiers des médicaments anti-cancéreux approuvés par la FDA entre 2000 et 2015 ont un bénéfice cliniquement pertinent, sans différence de bénéfice clinique entre les médicaments avec et sans biomarqueur et sans relation entre le prix et le bénéfice de ces médicaments. / Personalized medicine represents great expectations and hopes in oncology. This approach aims to adapt treatments to the personal characteristics of the patient, mainly genetic biomarkers. In our first work, we analyzed all the FDA-approved drugs with a pharmacogenetic biomarker in their label and showed (1) that oncology represented one-third of the drugs with a biomarker in their label and (2) a significant portion of oncology drugs mentioned the biomarker to require a biomarker test, contrary to other therapeutic areas. Our second work analyzed the clinical trials submitted to the FDA for the approval of targeted therapies for which there was a indication restricted to biomarker-positive patients. We conclude that in two-thirds of the cases, the use of the biomarker to select the patients to be treated was based on the results of the clinical trials restricted to the biomarker-positive patients. Thus, in these cases, there was no clinical evidence to conclude to a treatment-by-biomarker interaction. For our third work, we mapped all the trials recorded on the US ClinicalTrials.gov registry for anti-cancer drugs with a biomarker labeling. We found very important variations between drugs in the use of enriched trials and in testing of the drug in several indications or with several predictive biomarkers. In our last work, we examined the benefit of anti-cancer drugs in a context of very significant price increases and the recent publication of two scales by the European and American oncology societies (ESMO and ASCO). We analyzed the benefit of all anti-cancer drugs approved between 2000 and 2015 for the treatment of a solid tumor. We have shown (1) the low value of recent anti-cancer drugs, (2) the lack of relationship between the price and the value of these drugs, and (3) the lack of difference of benefice between personalized and “classical” medicines. In conclusion, the presence of predictive biomarkers in the label of drugs --- often cited as a criterion of success of personalized medicine --- is, at least for now, being restricted in large part to oncology. The level of evidence for clinical utility is often unknown because studies are restricted to the subgroup of biomarker-positive patients from the initial stages of the drug development. Finally, only one third of the anti-cancer drugs approved by the FDA between 2000 and 2015 have meaningful clinical benefit and there is no difference in clinical benefit between drugs with and without biomarkers and no relation between the price and the benefit of anti-cancer drugs.

La réponse immunitaire humorale désigne l’ensemble des processus menant à la production d’anticorps suite à une stimulation du système immunitaire. Les lymphocytes T folliculaires régulateurs (Tfr) forment une population essentielle dans le contrôle de l’immunité humorale. Dotés de fonctions régulatrices comme les lymphocytes T régulateurs conventionnels (Treg), les Tfr joueraient un rôle majeur dans les mécanismes de régulation de la production d’anticorps suite à une stimulation. Ils pourraient, par exemple, contrôler l’aide apportée par les lymphocytes T folliculaires helpers (Tfh) aux cellules B leur permettant de se différencier en plasmocytes producteurs d’anticorps dans une structure hautement spécialisée appelée centre germinatif (CG). Suite au constat de la non-réponse des Tfr à l’interleukine (IL)-2, nous avons observé l’absence d’expression de la sous-unité du récepteur à l’IL-2 (CD25) sur ces cellules et ainsi donné de nouvelles bases à la caractérisation phénotypique des Tfr. Cette redéfinition restrictive de la population cellulaire a permis une description plus approfondie de ces cellules et la découverte d’un axe de régulation du CG dépendant de l’IL-1ß. La dualité de régulations observée entre d’une part l’axe Treg - lymphocytes T effecteurs contrôlé par l’IL-2 en dehors du CG et d’autre part l’axe Tfr - Tfh contrôlé par l’IL-1ß dans le CG nous a amenés à nous poser la question de l’origine et de la spécificité des Tfr en partie élucidée par une analyse du répertoire de ces populations. Nous avons mis en évidence une similarité en matière de distribution et caractéristiques globales des répertoires des cellules folliculaires qu’elles soient régulatrices (Tfr) ou non (Tfh). Il est également apparu une proximité de spécificités entre le répertoire des Treg et des Tfr confortant l’hypothèse d’une origine commune de ces deux populations. Ce travail de thèse a permis la découverte d’éléments importants de la biologie des Tfr, population impliquée dans le contrôle des régulations humorales. Il ouvre des perspectives relatives au contrôle de la production d’anticorps tant sa limitation - dans le contexte de maladies auto-immunes - que son exploitation dans le développement de stratégies vaccinales. / The immune humoral response offers the organism an efficient protection through the production of antibodies following an immune stimulation. Follicular regulatory T cell (Tfr) is an essential subset in the control of humoral immunity. These cells share with conventional regulatory T (Treg) cells regulatory functions and should play a major role in the control of antibody production following stimulation. As T follicular helper (Tfh) cells help is essential in the differentiation of B cell into antibody-producing plasma cells, one of the possible mechanisms of Tfr’s control could be the limitation of the Tfh cells’ help to the B cells. As a consequence of the non-response of Tfr cells to interleukin (IL)-2, we thoroughly revealed the CD25- phenotype of Tfr cells thus redefining the subset. This stringently-selected population allowed a fine-tuned characterization of Tfr cells and the discovery of an IL-1β axis regulating the germinal center responses. The dual regulation of T cells in secondary lymphoid organs, one between Treg and Teff cells regulated by IL-2 outside germinal centers and the other between Tfh and Tfr cells regulated by IL-1 inside GCs brought us to question the origin and specificity of Tfr cells. We partially answered this with a high-resolution analysis of these populations’ repertoires. We highlighted a similarity in the distributions and global characteristics of the follicular cells’ repertoires regardless their regulatory (Tfr) or not (Tfh) phenotype. We also brought out the major sharing between Treg and Tfr repertoires underpinning the hypothesis of a common origin for these populations. This work has disclosed important aspects of Tfr cells’ biology, a fundamental subset in the control of humoral immune responses. It opens many perspectives including the control of antibody production, negatively in the context of autoimmune diseases or its positive exploitation to enhance vaccine efficacy

Chez les plantes, la croissance est essentielle à la régulation de la forme de tout organe en développement. A l'échelle de la cellule, la croissance résulte de la compétition entre la pression interne de la cellule et la rigidité de sa paroi. Des hétérogénéités de ces grandeurs à l'échelle du tissu mènent alors à une croissance différentielle puis à des mouvements à l'échelle de l'organe entier. Ces mouvements macroscopiques peuvent être interprétés comme une manifestation des processus de croissance microscopiques. Nous proposons de mettre à profit ce lien entre croissance et mouvements afin d'approcher la croissance d'une nouvelle manière : de l'organe à la cellule. Nos travaux portent sur les feuilles composées d'Averrhoa carambola qui montrent deux mouvements typiques des feuilles en croissance,le déroulement et la nutation. Nous montrons dans un premier temps que la forme de la feuille en croissance est régulée de manière active. Nous étudions ensuite la cinématique du déroulement et de la nutation. Ce faisant, nous mettons en évidence une relation particulière entre croissance et croissance différentielle à partir de laquelle nous construisons un modèle cinématique de nutation. Conformément à de précédents résultats, ce modèle suggère que la croissance peut s'accompagner de contractions locales. Enfin, à l'échelle du tissu, la mécanique des parois cellulaires et leur composition sont étudiées. Nos résultats révèlent des hétérogénéités spatiales de ces deux paramètres au sein de la feuille, potentiellement cohérents avec la direction du mouvement de nutation. / In plants, growth is essential to the shape regulation of developing organs. It is also the key for every plant to adapt to its environment. At the cell level, growth relies on a competition between the inner pressure of the cell and the rigidity of its cell wall. Heterogeneities of these quantities across the tissue can result in differential growth and lead to motions of the whole organ. These macroscopic motions can thus be read as an outward signal of the cellular mechanisms underlying shape regulation and growth itself. Here, we propose to take benefit from this link between growth and motions to gain a new insight on growth through a multiscale approach, from the organ to the cell wall. We focus on the compound leaves of Averrhoa carambola which display two marked motions, unfurling and nutation, widespread among developing leaves. First, we show that the shape of the leaf results from an active regulation of its macroscopic mechanical properties. The kinematics of the two latter motions are then compared to the associated growth. Doing so, we put forward the specific patterns of growth and differential growth underlying the development of the leaf. Based on these results, we build a kinematic model for nutation which, accordingly with previous findings, suggests the occurrence of local contractions during growth. At the cell wall level, our results reveal spatial heterogeneities of both its rigidity and biochemical status within the leaf. These heterogeneities might be consistent with the direction of the nutation.