Dans la famille des protéines dirigeantes, AtDIR6, oriente le couplage de radicaux phénoxyles afin de former un lignane optiquement pur : le (-)-pinorésinol. Comme de nombreux lignanes, le pinorésinol est un produit d’intérêt avec des propriétés anti-cancéreuse et anti-fongique. Avec pour objectif à long terme de mettre au point de nouveaux biocatalyseurs énantiosélectifs, nous nous sommes intéressés au mécanisme d’action d’AtDIR6.Dans un premier temps, la production d’AtDIR6 et les conditions de bioconversion ont été optimisées. L’effet dose-dépendant de la protéine sur la formation du (-)-pinorésinol a été confirmé. Les études spectroscopiques entreprises afin de préciser la nature du « substrat » pris en charge par AtDIR6 ont permis de confirmer que l’alcool coniférylique est un mauvais substrat. De plus, par RPE nous avons pu mettre en évidence pour la première fois qu’AtDIR6 augmente la durée de vie de la forme radicalaire de l’AC. Par ailleurs, le greffage covalent d’une sonde radicalaire sur AtDIR6 nous a permis de marquer une tyrosine localisée dans la cavité. Avec AtDIR6 marquée la régiosélectivité de la réaction est affectée. Par ailleurs, la reconnaissance de molécules substrats par AtDIR6 semble être naturellement limitée à un motif 2-methoxy-phénol. Nous montrons pour la première fois que le motif propényle peut être modifié comme en témoigne les produits de bioconversion de l’acétate d’AC pour lesquels une régiosélectivité dépendante de la présence d’AtDIR6 est observée. L’ensemble de nos résultats ouvre des perspectives dans l’utilisation de protéines dirigeantes pour la formation contrôlée de nouveaux produits de couplage. / The family of the leading proteins gathers proteins widely spread within the plant world. In this family, AtDIR6, one of the first characterized proteins, directs the coupling of phenoxyl radicals to form an optically pure lignan: the (-)-pinoresinol. Like many lignans, pinoresinol is a product of interest with anti-cancer and anti-fungal properties. With the long-term goal of developing new enantioselective biocatalysts, we are interested in the mechanism of action of AtDIR6.At first, AtDIR6 production and bioconversion conditions were optimized. The dose-dependent effect of the protein on (-)-pinoresinol formation was confirmed. Spectroscopic studies undertaken to clarify the nature of the "substrate" accommodated by AtDIR6 have confirmed that coniferyl alcohol is a poor substrate. Furthermore, by EPR we have been able to highlight for the first time that AtDIR6 increases the life of the radical form of coniferyl alcohol. Moreover, the covalent grafting of a radical probe on AtDIR6 allowed us to tag a tyrosine located in the cavity. With the tagged protein the regioselectivity of the reaction is affected. On the other hand, the recognition of substrate molecules by AtDIR6 seems to be naturally limited to AC or its radical, apparently recognized because of the 2-methoxyphenol motif. We show for the first time that the propenyl unit can be modified as evidenced by the bioconversion products of AC acetate for which a regioselectivity dependent on the presence of AtDIR6 is observed. All of our results open up prospects for the use of dirigent proteins for the controlled formation of new coupling products.

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La fabrication de surfaces polymères complexes avec des chimies et des topographies contrôlées à l’échelle micro et nanométrique est en pleine expansion en raison de la large gamme d'applications. Une nouvelle méthode prometteuse consiste à utiliser la photopolymérisation radicalaire contrôlée par les nitroxydes (NMP2) qui exploite une alcoxyamine photosensible (AA).Pour démontrer le potentiel de fabrication de surfaces de polymères complexes, un film de polymère a d'abord été formé en irradiant avec une formulation contenant un mélange de monomère acrylique et l’alcoxyamine. Ensuite, le dépôt d'un second monomère acrylique sur ce film durci peut redémarrer une nouvelle réaction de photopolymérisation du fait de la présence d'alcoxyamines à la surface. Les radicaux peuvent être réactivés par exposition aux lampes UV et permettent de commencer un nouveau procédé de polymérisation. Une autre alternative est d'utiliser l’écriture directe par laser pour produire des structures en 2D ou 2.5D de polymère, en déplaçant le faisceau laser sur la surface de l'échantillon.Un soin particulier a été axé sur l'impact de paramètres photoniques et chimiques sur le processus de repolymérisation. Les mécanismes moléculaires qui régissent la repolymérisation pourraient être déduits de cette étude.Certaines applications montrent le potentiel de l'alcoxyamine pour générer des surfaces hydrophiles / hydrophobes ou fluorescentes pour des applications avancées. / The fabrication of complex polymer surfaces with controled chemistry and topography at the micro and nanoscale has drawn a huge attention during the last years due to the wide range of applications. A promising new method consists in using the nitroxide mediated photopolymerization (NMP2). this method exploits a photosensitive alkoxyamine (AA) that creates latent reactive radical species.To demonstrate the potential for fabrication of complex polymer surfaces, a polymer film was first formed by irradiating with a formulation containing a mixture of acrylic monomer and alkoxyamine. Then, depositing a second acrylic monomer over this cured film can reboot a new photopolymerization reaction due to the presence of alkoxyamines at the surface. The radicals can be reactivated by exposure to UV and start a new polymerization process. Another alternative is to use UV-laser direct writing to produce 2D or 2.5D polymer structure by displacing the laser beam at the surface of the sample.A special care was focused on investigating the impact of photonic and chemical parameters on the extend of the repolymerization process. The molecular mechanisms governing the repolymerization could be deduced from this study.Some applications are provided showing the potential of the alkoxyamine for generating hydrophilic/hydrophobic or fluorescent surfaces for advanced applications.

L'accès à de nouvelles techniques de synthèse simples permettant l'obtention d'architectures macromoléculaires complexes et bien définies demeure un enjeu permanent. Les réactions de couplage dites " click " permettent de relever en parti ce défi et dans cette catégorie, les γ-thiolactones sont apparues comme un nouvel outil important. Dans ce contexte, nous avons développé un nouveau procédé de synthèse de mono- et bis(γ-thiolactones) fonctionnelles basé sur la chimie radicalaire des xanthates, permettant l'accès à une bibliothèque de thiolactones porteuses de groupements fonctionnels divers. La réactivité de ces molécules a été testée au travers de la réaction amine-thiol-ène avec la fonctionnalisation d'extrémités de chaînes polymères et la polymérisation par étapes. Un exemple d'utilisation de ces polymères est présenté avec la stabilisation de nanoparticule de gadolinium en milieu aqueux. Enfin, une série de thiolactones portant des groupements susceptibles de jouer le rôle d'amorceurs et d'agents de contrôle en polymérisation radicalaire par désactivation réversible ont permis l'obtention de polymères fonctionnalisés thiolactone en bout de chaîne. Ces polymères ont par la suite été utilisés dans des réactions de modifications post-polymérisation permettant l'incorporation de groupements possédant des propriétés de fluorescences par exemple. / The development of simple synthetic protocols allowing the construction of complex and well-defined macromolecular architectures remains an ongoing challenge. The so-called "click" coupling reactions make it partially possible. Among these reactions, the use of γ-thiolactones has emerged as a new important tool. In this context, we have developed a new procedure for the synthesis of functional mono- and bis(γ-thiolactones) based on the radical chemistry of xanthates, allowing access to a library of thiolactones bearing various groups. The reactivity of these molecules was tested with the amine-thiol-ene conjugation for the functionalization of polymer chain-ends and step-growth polymerization. An application of these functionalized polymers was presented with the stabilization of gadolinium nanoparticles in water. Finally, a series of thiolactone-functional initiators or control agents for reversible-deactivation radical polymerization techniques allowed us to obtain thiolactone-terminated polymers. These polymers were then used for post-polymerization modification reactions with the incorporation of a new fluorescent group for example.

La formation de liaisons carbone-carbone est primordiale dans le domaine de la chimie organique. Parmi les nombreuses méthodes existantes, les réactions de métathèse des oléf ines et de chimie radicalaire constituent deux techniques de choix mais n'ont été que très rarement utilisées de façon concomitante en synthèse organique. Cette constatation a été le point de départ de ces travaux de thèse dont le but a alors été d'appliquer ces deux réactions à la synthèse de molécules aux possibles propriétés biologiques. Une première étude combinant les réactions de métathèse qu'elles soient croisées ou d'énynes, et de cyclisation de type radicalaire ou de Heck, a été menée et a permis l'obtention de molécules à forte valeur ajoutée : des sultames à six chaînons et une nouvelle famille de spiro-sultames. Une seconde étude a quant à elle utilisé pour la première fois de façon séquentielle et en un seul pot les réactions de photodéconjugaison et de métathèse cyclisante permettant d'aboutir à la synthèse de composés intéressants mais difficiles à préparer, à savoir des lactones α,β-insaturées possédant un groupement alkyle en position α. Un troisième sujet utilisant à la fois les réactions d'addition de Michael asymétrique organocatalysée et de cyclisation radicalaire induite par le diiodure de samarium a permis de synthétiser des cyclopentanols trisubstitués comportant trois stéréocentres contigus. Enfin, une approche synthétique vers la nhatrangine A, molécule naturelle possédant six centres stéréogènes, et la synthèse totale du (+)-guaymasol ont été réalisées / Carbon-carbon bond formation constitutes a crucial research field in organic chemistry. Among all existing methods, olefin metathesis and radical reactions are particularly attractive ones but were rarely used in a concomitant way. That was the starting point of this PhD work, whose aim was to apply these two reactions to the synthesis of molecules having a potential biological interest. The first topic which was taken up was the use of cross- or enyne metathesis combined with a radical or an Heck cyclization for the synthesis of very valuable compounds : sultams and their spirocyclic derivatives. The second subject allowed the synthesis of α,β-unsaturated lactones bearing an alkyl group at the α position by using for the first time, in a one-pot and sequential manner, photochemistry and ringclosing metathesis. The third study led to cyclopentanol derivatives bearing three contiguous stereocentres by associating organocatalysis and radical cyclization induced by the use of samarium diiodide. Last but not least, a synthetic approach to nhatrangin A, natural compound holding six stereocentres, and total synthesis of (+)-guaymasol were carried out

Le développement de nouvelles méthodologies de synthèse douces et soucieuses de l'environnement apparait de nos jours comme un véritable besoin. Dans ce contexte, la chimie radicalaire permet de réaliser une grande variété de réactions grâce à des initiations douces (électrochimique ou photochimique). Les indoles tétracycliques et les molécules gem-difluoroacylées étant présent dans de nombreux composé d'intérêt thérapeutique, sont des cibles pertinentes pour le développement de méthodes de synthèse radicalaire. Des indoles tétracycliques 3,4-fusionnés ont été synthétisés par Substitution Radicalaire Nucléophile Unimoléculaire (SRN1). Connue depuis les années 1960, la réaction SRN1 permet de réaliser des réactions de couplages entre un nucléophile et un accepteur d'électrons par un processus radicalaire. D'autre part, des indoles tétracycliques gem-difluoroacylés ont été synthétisés par cyclisation radicalaire tandem, initiée par catalyse électrochimique et photoredox. La catalyse photoredox, similaire à la catalyse électrochimique a connu un essor depuis sa redécouverte à la fin des années 2000. Elle est basée sur l'emploi d'un photocatalyseur qui peut être excité sous irradiation visible pour devenir oxydant ou réducteur / The development of new, soft and ecofriendly synthetic methodologies is today a real need. In this context, radical Chemistry allows to make a wide diversity of reactions thanks to soft initation steps (electrochemical or photochemical). Tetracyclic indoles and gem-difluoroacyles molecules, present in a lot of therapeutic compounds, appeared as relevant targets. 3,4-fused tetracyclic indoles, had been synthesized by Unimolecular Nucleophilic Radical Substitution (SRN1). Since the 1960s, SRN1 reaction allows coupling reactions between a nucleophilic species and a radical acceptor to be performed. On the other hand, gem-difluoroacyles tetracyclic indoles had been synthesized by tandem radical cyclisation initiated by electrochemical and photoredox catalysis. Since its rediscovery by the end of the 2000s, photoredox catalysis, similar to electrocatalysis, had seen an increasing interest. Photoredox catalysis is based on the use of a photocatalyst that become an oxidant or a reductant under visible irradiation

Dans un premier temps, nous avons développé un synthon original équipé à la fois d'une fonction phosphonate et d'une fonction xanthate qui a permis la création de deux liaisons carbone–carbone à la suite, dans une séquence efficace d'addition radicalaire–oléfination de Horner–Wadsworth–Emmons. L'intérêt de ce nouveau xanthate a été par ailleurs illustré en réalisant la synthèse d'alcaloïdes présentant un noyau pyridine, les xestamines C, E, et H. Ce synthon s'est montré aussi très utile dans la synthèse d'hétérocycles soufrés peu décrits dans la littérature, les thiéno[2,3-b]thiopyranones. Une séquence réalisée dans le même pot a permis l'obtention de divers composés très fonctionnalisés. La chimie radicalaire a servi pour la fonctionnalisation de la position 2 alors que la chimie ionique a servi pour la fonctionnalisation de la position 6. Nous avons aussi développé une nouvelle réaction radicalaire qui permet de transformer la fonction xanthate en thioéther arylique. Dans certains cas, une oxydation suivie d'une élimination du sulfoxyde résultant a conduit à des vinylsilanes intéressants. Enfin, nous avons mis au point une nouvelle méthodologie qui permet d'accéder rapidement et efficacement à des motifs bicyclo[3.2.1]octanes fonctionnalisés. Ceci nous a permis par la suite de réaliser une synthèse relativement courte du précurseur insaturé d'un modèle du maritimol, un diterpènoïde tétracyclique. La stratégie appliquée repose principalement sur une étape d'addition radicalaire par transfert de xanthate et de cyclisation radicalaire. La synthèse de l'énantiomère naturel du maritimol a ensuite été entreprise, et un intermédiaire relativement avancé a pu être obtenu.

L'objectif de mon premier projet était de synthétiser des α-céto vinyl carbinols. La séquence réactionnelle débute par l'addition d'un radical en α d'une cétone, généré du xanthate correspondant sur l'éthyl vinyl sulfure. Le xanthate adduit est engagé dans une élimination pyrolytique, conduisant à un mélange de sulfures vinyliques et allyliques. L'enchaînement se termine par un réarrangement irréversible de Mislow-Evans-Bravermann des sulfoxydes allyliques correspondants pour donner le motif α-céto vinyl carbinol, motif complexe et richement fonctionnalisé. Au cours de mes travaux de recherche, nous avons également développé une méthodologie efficace basée sur une addition/fragmentation radicalaire, permettant d'accéder à des oléfines fonctionnalisées. Cette étude nous a conduit à la découverte d'un nouveau mode de contrôle de la géométrie d'une double liaison. Mon second projet a consisté à développer une nouvelle méthodologie permettant de réaliser un transfert de chiralité par l'emploi d'un pont carboné. L'utilisation de la chimie des xanthates a ainsi permis de créer de nouveaux centres asymétriques de manière parfaitement contrôlée, dont l'un peut être quaternaire. Une autre partie de ma thèse a été consacrée à la synthèse totale de différents produits d'origine naturelle. L'efficacité de la chimie des xanthates a ainsi permis de construire et de fonctionnaliser des structures polycycliques variées. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à la synthèse du squelette des sesquisterpènes de type eudesmane. Puis, nos recherches se sont portées sur l'approche à la synthèse asymétrique d'un diterpénoïde tétracyclique, le (+)-maritimol. Lors de ma première année de thèse, j'ai travaillé sous la direction du Dr. Joëlle Prunet. Différentes stratégies de synthèse ont été envisagées pour accéder au fragment C16-C30 du dolabélide C.

Les propriétés mécaniques de films polymériques peuvent être considérablement améliorées par l'inclusion de nanoparticules au sein de la matrice du fait de deux effets majeurs : (i) la structure locale de la dispersion des charges et (ii) la modification potentielle de la dynamique et de la conformation des chaînes à l'interface charge/polymère. Néanmoins, les mécanismes précis qui permettent de relier ces contributions à l'échelle nanométrique aux propriétés macroscopiques des matériaux, et en particulier aux propriétés mécaniques, sont actuellement mal décrits. Dans ce contexte, nous avons synthétisé des nanocomposites modèles à base de nanoparticules magnétiques de maghémite γ-Fe2O3 (nues ou greffées d'une couronne de polystyrène (PS) par polymérisation radicalaire contrôlée) dispersées dans une matrice de PS, que nous avons caractérisé en couplant la diffusion de rayonnement (Rayons X et neutrons) et la microscopie électronique à transmission. En jouant sur différents paramètres tels que la taille des particules, la concentration, ou le rapport de taille entre les chaînes greffées et celles de la matrice pour les charges greffées, nous avons obtenu des nanocomposites présentant un éventail de dispersions de charges variées, contrôlées, parfaitement reproductibles, allant de particules individuelles ou d'agrégats ramifiés jusqu'à la formation d'un réseau de charges connecté. En appliquant un champ magnétique externe durant la synthèse des nanocomposites, nous sommes parvenus à aligner les différentes structures le long de la direction du champ et ainsi former des matériaux présentant des propriétés remarquables de renforcement anisotropes. La conformation des chaînes au sein des nanocomposites, déterminée expérimentalement grâce aux propriétés spécifiques de contraste neutronique du système, n'est pas affectée par la présence des charges, quels que soient le degré de confinement des chaînes, l'orientation, la dispersion ou l'état de surface des charges. L'alignement des charges sous champ magnétique a permis de décrire précisément l'évolution du module de renforcement des matériaux avec la réorganisation structurale locale des charges et des chaînes sous étirement, et de finalement mettre en évidence le rôle majeur joué par la réorganisation des charges sous déformation dans les mécanismes de renforcement.

Le travail effectué au cours de cette thèse a porté sur trois thèmes différents. Le premier d'entre eux concerne la réactivité nucléophile des hydrazones, dont l'étude était déjà avancée au laboratoire : l'étude d'une nouvelle réactivité des a-cétohydrazones a ainsi élargi la connaissance des propriétés de ces composés. Dans un deuxième chapitre, nous aborderons plusieurs réactions radicalaires initiées par la formation de radicaux iminyles. Ces radicaux azotés peuvent être générés à partir de divers composés comme les hydrazones, les xanthates et les dithiocarbazones. Nous avons étudié le comportement des radicaux ainsi formés sur de nouveaux substrats, notamment des réactions de b-fragmentation. Enfin, le troisième volet de ces travaux s'intéresse à l'utilisation des isonitriles dans des réactions multicomposants. L'étude réalisée a abouti à la mise au point d'une méthode générale de synthèse d'amidophosphonates.