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Efecto sedante del extracto alcóholico de hojas y flores de Melissa officinalis “Toronjil” MAS Matricaria chamomilla “Manzanilla” sobre la ansiedad inducida en ratones albinos

Buendía Ochoa, Jesús Pedro January 2015 (has links)
Introducción: Ansiedad enfermedad del milenio, el cual requiere tratamiento para evitar trastorno mayores. Objetivo: Determinar efecto sedante de Melissa officinalis “Toronjil” más Matricaria chamomilla “Manzanilla” sobre ansiedad inducida en ratones albinos. Diseño: Experimental. Lugar: Facultad de Medicina y Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Material Biológico: ratones, ratas albinos. Intervenciones: Treintaises ratones fueron inducidos a hiperactividad y/o cambios conductuales por NMDA, considerándose grupos 1) SSF 10 mL/kg; 2) NMDA 75 mg/kg; 3, 4, 5) NMDA + Extracto 1, 2, 4 g/Kg correspondientemente, y 6) NMDA + DAP-7 antagónico del NMDA 0.33 nmol/kg; observándose hiperactividad, cambios conductuales, periodo latencia en minutos y porcentaje de protección. Se comparó el efecto sedante con diazepam en 30 ratones: 1) SSF 10 mL/kg; 2) diazepam 50 mg/kg; 3, 4, y 5) Extracto 1, 2, 4 g/kg respectivamente, midiéndose tiempo de dormir (minutos). Se realizó el estudio de estudio de toxicidad crónica a 60 días en 20 ratas divididos en 4 grupos: 1, 2 blanco control 3, 4, (extracto alcohólico) a dosis de 4 g/Kg. por vía oral, se evaluó los niveles tóxicos determinando a nivel, Bioquímicos: urea, colesterol, transaminasas, lipoproteína HDL e histología. Resultados: Los compuestos fenólicos y terpenoídes estuvieron en mayor cantidad en el extracto alcohólico; el 100% (p<0.05) de ratones mostró efecto sedante; los hallazgos hematológicos, bioquímicos se encontraron dentro de los límites aceptados; e histopatológicamente no hubo evidencia de cambios morfológicos. Conclusiones: El extracto alcohólico de hojas y flores de Melissa officinalis “Toronjil” más Matricaria chamomilla “Manzanilla” es sedante en ratones, y sin toxicidad en ratas. Palabras clave: Extracto alcohólico, sedación, plantas medicinales, NMDA, diazepam, DAP-7 / --- Introduction: Anxiety millennium ilness requires treatment to prevent further disorder. Objective: To determine the sedative effect of Melissa officinalis "Toronjil" Matricaria chamomilla more "Manzanilla" on anxiety induced in albino mice. Design: Experimental. Location: Faculty of Medicine and Faculty of Pharmacy and Biochemistry of the Mayor national university, San Marcos. Biological Material: Mice, albino rats. Interventions: 36 mice were induced hyperactivity and / or behavioral changes by NMDA, considering groups 1) SSF 10 mL / kg; 2) NMDA 75 mg / kg; 3, 4, 5) NMDA + Extract 1, 2, 4 g / Kg correspondingly, and 6) NMDA antagonist + DAP NMDA-7 0.33 nmol / kg; observed hyperactivity, behavioral changes, latency period in minutes and percentage of protection. Was compared the sedative diazepam in 30 mice: 1) SSF 10 mL / kg; 2) diazepam 50 mg / kg; 3, 4, and 5) Extract 1, 2, 4 g / kg, respectively, measured sleep time (minutes). Chronic toxicity study it has been made 60 days in 20 rats divided into 4 groups: 1, 2 white handle 3, 4, (alcoholic extract) at a dose of 4 g / kg., urea, cholesterol, transaminases, lipoprotein HDL and the histology: toxic levels by orraly determining a level Biochemicals evaluated. Results: The phenolic and terpenoid compounds were more abundant at the alcoholic extract; 100% (p <0.05) in mice showed sedative effect; hematological findings, biochemical were within accepted limits; and histopathologically there was evidence of morphological changes. Conclusions: The alcoholic extract of leaves and flowers of Melissa officinalis "Toronjil" Matricaria chamomilla more "Manzanilla" is sedative in mice without toxicity in rats. Keywords: Alcoholic extract, sedation, medicinal plants, NMDA, diazepam, DAP-7
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Diversidad, Hábitat y Dieta de los Micromamíferos no Voladores en la Quebrada Tacahuay, Distrito de Ite - Tacna

Córdova Maquera, Joel Rolando 14 October 2013 (has links)
Se realizó evaluaciones de los micromamíferos no voladores en la Quebrada Tacahuay, distrito de Ite, Región Tacna, con la finalidad de determinar su diversidad, hábitat y dieta. Para lo cual se hicieron 9 muestreos durante el período enero a setiembre del 2010 con un esfuerzo de 900 trampas/noche. Se determinaron tres especies de micromamíferos, un múrido introducido (Mus musculus), un múrido nativo (Phyllotis limatus) y un marsupial (Thylamys pallidior). El índice de diversidad Shanon fue mayor en febrero con 0,5004 nats/ind y junio con 0,4851 nats/ind en el año 2010, y el índice de Simpson con mayores valores fueron en febrero con 0,32 y junio con 0,24, la riqueza de especies se incrementó en los meses de mayo y junio y se observó la presencia de Mus musculus durante esos meses. La especie M. musculus mostró tener una relación con la actividad humana. En cambio, Phyllotis limatus, que fue abundante en las áreas silvestres, mostró preferencias en microhábitat de arbustos, T. pallidior tendría preferencias de microhábitat arbóreo. Las variables ambientales en algunos casos han demostrado una correlación con la abundancia lo cual no infiere en la diversidad de micromamíferos no voladores en la Quebrada Tacahuay, asimismo la dieta fue determinada en Frugívoros y herbívoros para roedores y frugívoros e insectívoros para el marsupial Thylamys pallidior, para el caso del múrido no se pudo afirmar su dieta por falta de mas colectas de individuos.
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Estandarización y caracterización de un protocolo de reprogramación celular directa desde fibroblastos a neuronas siguiendo una estrategia farmacológica

Gudenschwager Ruiz, Camila Andrea. 09 1900 (has links)
Título de Ingeniera en Biotecnología Molecular / La comprensión del funcionamiento del sistema nervioso humano se ha dificultado por la inaccesibilidad del tejido y la incapacidad de los modelos celulares y animales de recapitular su fisiología. Adicionalmente, el estudio de los mecanismos moleculares que subyacen al envejecimiento y a las enfermedades neurodegenerativas asociadas a él, se ha realizado históricamente utilizando animales jóvenes modificados genéticamente, que no han logrado reproducir con exactitud las patologías ni los fenotipos asociados a la vejez. Actualmente existen alternativas como la diferenciación de iPSC (del inglés induced pluripotent stem cell) o la reprogramación directa de células somáticas para obtener neuronas funcionales. Existe evidencia que la reprogramación directa permite que las células mantengan características asociadas a la edad de las células de inicio, lo que la convierte en una alternativa atractiva para el estudio del envejecimiento. Además de las estrategias de reprogramación directa basadas en la sobreexpresión de factores de transcripción, se han desarrollado alternativas como la reprogramación mediada por fármacos. Se ha reportado que es posible diferenciar directamente fibroblastos embrionarios de ratón (MEF, del inglés mouse embryonic fibroblast) a partir de un cóctel de fármacos (FICSB: Forskolina, ISX-9, CHIR990210, SB431542, I-BET151) que actúan sobre distintas vías de señalización y producen el cambio en el destino celular. Este seminario tiene como objetivo principal la estandarización de un protocolo de reprogramación directa aplicable a MEF y fibroblastos dermales murinos, que permitan caracterizar este proceso y desarrollar una prueba de concepto para posteriormente aplicar este protocolo a células derivadas de humanos. Con este objetivo, se realizaron cultivos primarios de MEF y la estandarización de un protocolo de obtención de fibroblastos dermales a partir de biopsias de piel de ratón. Se logró obtener poblaciones de MEF y de fibroblastos dermales, que son proliferativas y 2 susceptibles a la inducción neuronal. Posteriormente, las poblaciones obtenidas se sometieron a la reprogramación mediada por los fármacos FICSB y se obtuvieron neuronas inducidas. Se observó que las células experimentan cambios morfológicos drásticos, se determinó la eficiencia de la inducción a partir de la expresión de βIII-tubulina, que fue de aproximadamente 15% para los MEF. Se analizó mediante inmunocitoquímica la expresión de marcadores neuronales de citoesqueleto a los 7 y 12 días post inducción y se obtuvo que las neuronas inducidas a partir de MEF expresan los marcadores neuronales βIII-tubulina, pE-tubulina, MAP2 y tau-1, no obstante, su expresión es diferente a la que presentan las neuronas hipocampales primarias y no se observó expresión de marcadores de sinapsis, asociados a la madurez neuronal. Las inducciones sólo duraron 12-14 días debido a la alta tasa de muerte celular, por lo que se intentó disminuir la concentración de I-BET151, uno de los compuestos más citotóxicos del cóctel de fármacos. Se observó que, si bien aumenta la sobrevida, disminuye la eficiencia de la inducción. Adicionalmente, se comparó la eficiencia de la inducción entre MEF y fibroblastos dermales y se observó que los MEF son más susceptibles a la inducción neuronal. En conjunto, estos resultados aportan al desarrollo de una novedosa herramienta que nos permitirá estudiar el envejecimiento neuronal. / The comprehension of the human nervous system function so far has been difficult mainly due to the inaccessibility of the brain and live neurons and the lack of suitable animal and cellular models. Additionally, the study of the molecular mechanisms underlying aging and associated neurodegenerative diseases has been done historically in genetically modified young animal, that haven’t been able to reproduce these pathologies and other age-related phenotypes. There are strategies like iPSC differentiation or direct reprogramming to convert somatic cells into functional neurons. Moreover, directly reprogrammed cells retain aging-associated hallmarks and transcriptomic signatures, which make them an attractive alternative to study aging. Besides direct reprogramming based on ectopic expression of transcription factors, pharmacological approaches have been examined. Direct conversion of mouse embryonic fibroblasts (MEF) into functional neurons mediated by a small molecule cocktail (FICSB: Forskolin, ISX-9, CHIR990210, SB431542, I-BET151) has been reported, that targets different signaling pathways and allow the cell fate change. The main aim of this seminar is to standardize a direct reprogramming protocol in our laboratory that mediates MEF and mouse dermal fibroblasts conversion to induced neurons, to characterize the process and develop a proof of concept to eventually achieve direct reprogramming of human cells. First, we obtained primary MEF cultures and standardized a protocol to obtain dermal fibroblasts from mouse skin biopsies. We obtained proliferative MEF and dermal fibroblast populations, which are suitable for the neuronal induction protocol. Second, MEF and dermal fibroblast were treated with the induction medium and the small molecule cocktail and we obtained induced neurons (iN). We observed early and drastic morphological changes based on βIII-tubulin immunostaining and we estimated a 15% induction efficiency. Furthermore, other neuronal cytoskeleton markers expression were evaluated with 4 immunohistochemical analysis at day 7 and 12 post induction and we detected pE-tubulin, MAP2/tau-1 expression. Nevertheless, iN expression of these markers is lower than in primary neurons used as control and we did not detect synaptic markers expression, which are linked to neuronal maturation. To date, our chemical-based inductions have lasted 12-14 days due to high cell death rate during the reprogramming protocol. To promote higher cell survival and longer induction periods we decreased the I-BET151 concentration, which has been reported as the most cytotoxic compound of the cocktail. Indeed, we observed greater cell survival but also less efficiency. To evaluate the differences between MEF and dermal fibroblast induction we analyzed efficiency in both populations and observed that MEF are more likely to reprogram with this protocol. Together, these results contribute to developing a powerful strategy to study neuronal aging.
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Efectos de la estimulación postnatal en el perfil cognitivo y emocional del modelo de ratón 3xTgAD para la enfermedad de Alzheimer

Cañete Ramírez, Antoni 16 June 2011 (has links)
El ratón triple-transgénico (3xTgAD), portador de los transgenes humanos PS1 M146V, APPSwe y Tau P301L para la Enfermedad de Alzheimer (EA) desarrolla de manera progresiva las patologías cerebrales de la EA con un perfil temporal y anatómico específico que reproduce el patrón que tiene lugar en el cerebro humano. Como parte del progreso en la caracterización y validación fenotípica de los ratones 3xTgAD como modelo animal de la EA, en la presente Tesis Doctoral se ha estudiado el perfil de síntomas no esencialmente cognitivos en diferentes estadios del desarrollo neuropatológico de estos animales trangénicos. Con este objetivo, se han estudiado los reflejos sensorimotores básicos, respuestas neofóbicas y ritmos circadianos de actividad motora, en ratones 3xTgAD de edades jóvenes (2 meses; estadio presintomático) y adultos (4 y 6 meses donde aparece acumulación de bata-amiloide intraneuronal), así como de edades más avanzadas (9, 12 y 15 meses; donde hay evolución progresiva y creciente de neuropatología beta-amiloide extracelular y de ovillos de proteína Tau). Los resultados, a todas las edades, indican que los ratones 3xTgAD presentan signos de neofobia incrementada y de hipoactividad motora basal, mientras que no evidencian problemas sensorimotores En un segundo estudio, se ha caracterizado el perfil cognitivo de ratones 3xTgAD de 4 meses de edad mediante la evaluación clásica de aprendizaje y memoria espacial en el laberinto acuático de Morris, al tiempo que se ha caracterizado el perfil emotivo mediante la medida de las respuestas conductuales en los test de Campo Abierto, la Tabla de 16 agujeros de Boissier, la Caja Blanca/Negra, el Laberinto en Cruz elevado, el Laberinto en túnel radial y la actividad exploratoria circadiana. Un objetivo esencial de este estudio ha sido, además, valorar la capacidad de la estimulación postnatal (durante los primeros 21 días de vida) para prevenir algunos de los déficits o alteraciones (cognitivas o/y emocionales) que presentan los ratones 3xTgAD de 4 meses. Los resultados obtenidos demuestran que estos animales presentan alteraciones cognitivas en el laberinto acuático de Morris a los 4 meses de edad, y una incrementada inhibición conductual en respuesta a la novedad, como reflejo de miedo/ansiedad. Se han hallado diferencias de género, tanto en los test que muestran emotividad como actividad locomotora, siendo los machos 3xTgAD los que muestran una menor conducta ansiosa y una hiperactividad motora (respecto a las hembras transgénicas). El tratamiento de Estimulación Postnatal tiende a reducir el miedo/ansiedad, así como la hiperactividad relativa de los ratones 3xTgAD. Asímismo, la estimulación postnatal reduce significativamente los déficits cognitivos, de aprendizaje espacial, que muestran los ratones 3xTgAD. En conclusión, los resultados replican los datos conductuales existentes en la literatura respecto a las fases iniciales de la neuropatología en ratón 3xTgAD y aportan nuevas evidencias sobre el perfil no cognitivo y emotivo de estos animales. Los resultados refuerzan también la hipótesis de que la beta-amiloide intraneuronal podría ser un marcador primario en el deterioro de la EA, así como que el tratamiento de Estimulación Postnatal presenta una capacidad protectora frente a los déficits cognitivos asociados a la enfermedad en etapas tempranas, además de efectos normalizadores de respuestas no cognitivas o emocionales. / The triple-transgenic mouse (3xTg_AD), harboring PS1M146V, APPswe,TauP301L human transgenes and mimicking many critical hallmarks of Alzheimer's Disease (AD), show a temporal profile and specific anatomical pattern that reproduces the neuropathological progression which occurs in the human AD brain. This mice model progressively develops memory deficits and behavioural and psychological symptoms of dementia (BPSD) at early ages, when no overt neuropathology is observed yet but intraneuronal amyloid Aβ-peptide (Aβ) has been described. The first aim of this thesis was to perform a behavioural screening of cognitive deficits and BPSD symptoms at several stages of development of these transgenic animals. We have assessed the basic sensorimotor abilities, neophobic responses and circadian rhythms of motor activity in 3xTgAD mice at young (2 months old), adult (4 and 6 months when only intraneuronal Aβ immunoreactivity has been described) and older ages (9, 12 and 15 months, where there are progressive and increased Aβ neuropathology and extracellular tangles of tau protein). The results indicate that, at all ages, 3xTgAD mice show signs of neophobia and baseline motor hypoactivity, whereas they show no evidence of sensorimotor problems. Likewise, we have characterized the behavioral phenotype of 3xTgAD mice at 4 months of age, including the assessment of cognitive processes as well as BPSD symptoms. Animals were tested for spatial learning and memory in the Morris water maze, while the non cognitive profile was characterized by measuring neophobia (“corner test” index measure), exploratory and emotional/anxiety-like behaviour (Open Field test), anxiety (dark-light box and plus-maze tests), exploration and novelty-seeking behaviors (Boissier’s 16 hole-board) and circadian spontaneus activity (activity cage and radial tunnel-maze tests). On the other hand, early postnatal handling (PH, tactile stimulation administered from postnatal days 1 to 21) is an early-life treatment known to produce profound and long-lasting behavioural and neurobiological effects. Emotionality, reactivity to stressors and exploratory behaviour as well as the functionality of several neurotransmitter systems can be enduringly altered by this procedure. The present study was also aimed at describing the long-lasting effects of PH on the behavioural profile (both cognitive and non-cognitive) of male and female 3xTgAD mice at early stages of the disease, i.e. at 4 months of age. The results obtained show that 3xTgAD mice displayed an impaired spatial learning capacity at 4 months of age as compared to controls. Likewise, we have found gender differences, with 3xTgAD males showing better spatial learning, less anxious behavior and higher levels of motor hyperactivity than 3xTgAD females. Moreover, PH treatment reduced the excessive hyperactivity observed in 3xTgAD males and attenuated anxiety in females. Remarcably, PH treatment improved the acquisition of spatial place learning in the Morris water maze and decreased (the excessive) swimming speed in 3xTgAD mice. Therefore, the results clearly indicate that postnatal handling may exert a preventive effect on both emotional and cognitive alterations which are characteristic of the 3xTgAD model of Alzheimer’s disease.
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Sistemática de thylamys (mammalia: didelphimorphia: marmosidae). Un estudio de las poblaciones asignadas a thylamys elegans en Perú

Solari Torres, Sergio Alcides January 2002 (has links)
Thylamys Gray 1843 (Didelphimorphia: Marmosidae) es un género que incluye pequeñas marmosas con características morfológicas distintivas, distribuidas mayormente en hábitats abiertos, secos, y semiáridos del sur de Sud América. Al igual que otros géneros de pequeños mamíferos, su diversidad y distribución estan pobremente documentadas. El nombre Thylamys fue empleado inicialmente como un subgénero de Marmosa, teniendo una composición variable, pero luego fue restringido a un grupo natural. La situación de la mayoría de los taxa asociados al género permanece oscurecida debido a que no existen series adecuadas para ellas. Sólo una especie se reconoce como presente en el Perú: Thylamys elegans (sensu Gardner, 1993). Sin embargo, hasta cinco nombres específicos se han usado para referirse a estas poblaciones, y la variación es evidente en el material disponible. Mediante el estudio detallado de la variación morfológica y morfométrica de estas poblaciones, así como de aquellas correspondientes a T. elegans de Chile, y a otros taxa de Bolivia, Argentina, Paraguay y Brasil, se analiza la diversidad y distribución del género en el Perú y en parte de Sudamérica. La comparación del material de Thylamys de Perú con ejemplares representativos de otros taxa, permite reconocer siete especies: T. elegans, T. pallidior, T. venustus, T. tatei, T. macrurus, T. pusillus y T. velutinus. Sólo dos de ellas: T. pallidior y T. tatei, se encuentran en Perú. Ambas muestran características diferenciales de T. elegans. La distribución de T. elegans se restringe al centro de Chile, mientras T. tatei se halla sólo en la costa norte de Perú. Al contrario, T. pallidior se extiende latitudinalmente desde el norte de Perú hasta la Patagonia en el sur de Argentina. Basado en las características morfológicas evaluadas, las especies se agrupan en unidades geográficas que podrían corresponder a grupos naturales. Se propone una hipótesis biogeográfica para explicar la colonización de la vertiente occidental por este género, propio de ambientes áridos, bajos, y templados al este de los Andes. El origen de estas poblaciones sería a través de dispersiones “pasivas” por elevación de los Andes, y luego por colonización de hábitats áridos durante las fluctuaciones climáticas del Plioceno-Pleistoceno. Mayores estudios para determinar sus afinidades son necesarias para entender estos procesos, sólo entonces será posible llevar a cabo planes exitosos para su conservación. / The genus Thylamys Gray 1843 (Didelphimorphia: Marmosidae) includes small mouse opossums with distinctive morphological traits, mainly distributed on dry and open habitats of southern South America. Similar to other Neotropical small mammals, its species diversity and distribution are poorly known. The name Thylamys was early used as a subgenus of Marmosa, with an unstable definition, but then it was restricted to a natural group. However, the status for most of the taxa remains obscured because there are no enough series to study them. Only one species is recognized as present in Peru: Thylamys elegans (sensu Gardner, 1993). However, as much as five specific names have been used to refer to these populations, and the variation is evident in the available material. Through a detailed survey of the morphological and morphometric variation withing and among these populations, as well as those from T. elegans of Chile, and other taxa from Bolivia, Argentina, Paraguay, and Brazil, I analyze the diversity and distribution of the genus in Peru and part of South America. Comparison of Peruvian material of Thylamys with representative specimens of other taxa, allowed to recognize seven species: T. elegans, T. pallidior, T. venustus, T. tatei, T. macrurus, T. pusillus, and T. velutinus. Only two species, T. pallidior and T. tatei, are found in Peru. Both show distinctive characteristics in regard to the type species, T. elegans. The distribution of T. elegans is restricted to central Chile, and T. tatei is only found in the north coastal of Peru. On the other hand, T. pallidior ranges over a considerable latitudinal extension, from north Peru to the Patagonia of southern Argentina. According to the evaluation of morphological characters, the species are grouped in geographic units, which could equal to natural groups. I propose a biogeographic hypothesis to explain the colonization of the western slope by the genus, typically found at low, dry, and temperate areas to the east of the Andes. The origen of these populations would be through “passive” dispersal during uplift of the Andes, and then by colonization of dry habitats during the climatic fluctuations of the Plio-Pleistocene. Further studies are necessary to assess their relationships and to understand the underlying processes. Only then, it will be posible to carry out succesful plans for its conservation.
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Participación del sistema cannabinoide endógeno en los fenómenos de adicción. Interacción con otros sistemas de neurotransmisión

Castañé Forn, Anna 16 June 2005 (has links)
Con la finalidad de explorar con profundidad las bases neurobiológicas de la adicción a cannabinoides hemos llevado a cabo diferentes estudios farmacológicos y moleculares. El sustrato neuroanatómico de la dependencia física de cannabinoides ha sido investigado en ratones que recibieron un tratamiento crónico con el agonista WIN55,212-2. En este estudio, se observó que el cerebelo y en menor grado el hipocampo y la amígdala, participan en la manifestación comportamental del síndrome de abstinencia de cannabinoides. Estas tres áreas se caracterizan por presentar una alta densidad de receptores cannabinoides CB1. Además, hemos evaluado la participación de diversos sistemas de neurotransmisión como son los sistemas opioide y purinérgico endógenos, en las respuestas comportamentales inducidas tras la administración de cannabinoides. Especialmente, nos hemos interesado por aquellas respuestas que están estrechamente relacionadas con las propiedades adictivas de dichos compuestos, como son los efectos reforzantes y aversivos y el desarrollo de dependencia física. Para ello hemos utilizado ratones modificados genéticamente. El sistema opioide endógeno ha sido relacionado con la manifestación de las propiedades adictivas de los cannabinoides. En este trabajo, mediante la utilización de ratones dobles mutantes MOR/DOR, hemos demostrado que se requiere una acción cooperativa entre ambos tipos de receptores opioides para que el síndrome de abstinencia cannabinoide se exprese enteramente. Por otro lado, los ratones con una supresión del gen que codifica para el receptor de adenosina A2A no mostraron ni preferencia de plaza ni aversión de plaza condicionadas a la administración de THC. Además, estos ratones presentaron un síndrome de abstinencia de THC de menor severidad, lo que sugiere una participación específica de los receptores A2A en efectos de los cannabinoides relacionados con sus propiedades adictivas. Finalmente, teniendo en cuenta que el sistema cannabinoide parece estar implicado en la modulación de las propiedades adictivas de otras drogas de abuso como opiáceos, etanol, cocaína y MDMA, hemos investigado la posible implicación del sistema cannabinoide en las propiedades adictivas de la nicotina. Para ello, hemos evaluado las respuestas comportamentales inducidas tras la administración aguda y crónica de nicotina en ratones deficientes del receptor cannabinoide CB1. En este sentido, nuestro principal hallazgo ha sido que las propiedades gratificantes de la nicotina no se manifiestan en los ratones mutantes sin el receptor cannabinoide CB1. Este hecho resulta de especial interés para la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas que faciliten el abandono del hábito tabáquico. / Cannabinoid addiction includes complex neurobiological and behavioural processes. Recently, several animal models allowing the exploration of the neurobiological basis of cannabinoid addiction have been developed. Acute cannabinoid reinforcing effects play a major role in the initiation of cannabinoid addiction, whereas the negative consequences of drug abstinence have a crucial motivational significance for relapse and maintenance of the addictive process. To further explore the neurobiological basis of cannabinoid addiction, we have conducted several pharmacological and molecular studies. The neuroanatomical substrate of cannabinoid physical dependence has been investigated in mice chronically receiving the cannabinoid agonist WIN 55,212-2. Interestingly, the cerebellum and in a lesser extent the hippocampus and the amygdala are shown to participate in the behavioural expression of cannabinoid withdrawal. All these brain areas have a high density of CB1 cannabinoid receptors. Moreover, we have evaluated the involvement of various neurotransmitter systems, such as the purinergic and opioid systems, in the behavioural responses of cannabinoids related to their addictive properties, including rewarding effects and the development of physical dependence. For this purpose, we have used genetically modified mice. Mice lacking A2A adenosine receptors reveal lower motivational responses to cannabinoids and a decreased cannabinoid withdrawal syndrome, suggesting a specific involvement of these receptors in the addictive-related properties of cannabinoids. On the other hand, the opioid system has also been implicated in the addictive properties of cannabinoids. Here, by using double mutants for mu- and delta-opioid receptors, we show that a cooperative action of both receptors is required for the entire expression of cannabinoid dependence. Finally, taking into account that the cannabinoid system has been reported to participate in the addictive properties of other drugs of abuse, such as ethanol, cocaine and MDMA, we have investigated the possible role of the cannabinoid system in the addictive properties of nicotine. We have evaluated nicotine behavioural responses in mice lacking CB1 cannabinoid receptors. In this regard, our main findings are that some acute effects and motivational responses of nicotine can be modulated by the endogenous cannabinoid system which could be of interest in order to find new therapies to facilitate tobacco smoking cessation.
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Sistemas cannabinoide y purinérgico: posibles sustratos neurobiológicos de la drogadicción

Soria Rodríguez, Guadalupe 21 June 2006 (has links)
La adicción es un trastorno crónico de la conducta caracterizado por la búsqueda y el consumo compulsivos de la droga, la pérdida de control para limitar dicho consumo, a aparición de un estado emocional negativo cuando el acceso a la droga está impedido y la recaída en el proceso incluso tras largos períodos de abstinencia. El sistema dopaminérgico mesolímbico cortical ha sido propuesto como la principal base neurobiológica de la adicción, sin embargo existen otros sistemas de neurotransmision que participan en la consolidación del proceso adictivo.El sistema endocannabinoide, a traves del receptor CB1, participa en las propiedades adictivas de diferentes drogas de abuso como el delta9-tetrahidrocannabinol, la nicotina y la morfina. Sin embargo, hasta el momento de iniciar este trabajo, pocos estudios han demostrado una clara implicación del sistema endocannabinoide en las propiedades reforzantes de los psicoestimulantes. Mediante el uso de ratones CB1 knockout, hemos demostrado que el receptor CB1 participa en la eficacia reforzante de la cocaína. Además, la presencia de dicho receptor es necesaria para los procesos de consolidación de una conducta operante mantenida por la autoadministración de cocaína. Este estudio demuestra la importancia de dicho receptor CB1 en las propiedades adictivas de la cocaína, confirmando que el sistema endocannabinoide es un sustrato común para la adicción de drogas de abuso. Por otra parte, el sistema purinérgico modula numerosos sistemas de neurotransmisión en el SNC. La estrecha relación a nivel celular y funcional entre los receptores de adenosina y los receptores dopaminérgicos proporciona evidencias de que el sistema purinérgico podría modular los sistemas de recompensa. Utilizando diferentes modelos animales, hemos demostrado que los receptores de adenosina A2A son necesarios para que las propiedades adictivas de las drogas de abuso como los cannabinoides, los opioides, la nicotina y los psicoestimulantes se produzcan de un modo completo.Nuestros estudios nos permiten afirmar que ambos sistemas, el cannabinoide y el purinérgico podría suponer la existencia de nuevos sistemas de modulación común de los procesos adictivos. Asi, sería de gran interés desarrollar nuevas estrategias de bloqueo de los receptores A2A y CB1 para atenuar e incluso prevenir el desarrollo de la adicción. / Drug addiction is a chronically relapsing disorder that is defined by a compulsion to take the drug intake, a loss of control in limiting intake and a withdrawal-negative affect state when the access to the drug is interrupted. Mesolimbic dopaminergic system has been proposed as a fundamental neurobiological substrate for drug addiction. However, there is evidence for other neurotransmitter systems involved in the consolidation of the addictive process. The endocannabinoid system, through the activation of CB1 receptor, participates in the addictive properties of different drugs of abuse such as delta9-tetrahydrocannabinol, morphine and nicotine. Nevertheless, few studies have revealed an important implication of CB1 receptor in the reinforcing properties of psychostimulants. By using CB1 knockout mice, we have demonstrated that CB1 receptor participates in the reinforcing efficacy of cocaine. Moreover, this receptor is necessary for the consolidation processes involved in cocaine maintained intravenous self-administration. Therefore, this study reveals an essential role of CB1 receptor in cocaine addictive properties, confirming that the endocannabinoid system is a common substrate of addiction to drugs of abuse.On the other hand, the purinergic system modulates different neurotransmitter systems in the CNS. Adenosine receptors are closely related to dopaminergic receptors at both cellular and functional levels, suggesting that purinergic system could modulate the reward systems. By using different animal models, we have demonstrated that A2A adenosine receptors are necessary for the development of the addictive properties of drugs of abuse such as opioids, cannabinoids, nicotine and cocaine. Our studies suggest that both cannabinoid and purinergic systems could represent new and common modulatory systems of addictive processes. Thus, it would be of interest to develop new therapeutic targets blocking CB1 and A2A receptors to attenuate the development of addiction.
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Developing preclinical devices for neuroscience research in the fields of animal tracking, fMRI acquisition, and 3D histology cutting

Quiñones Colomer, Darío Rubén 27 March 2019 (has links)
[ES] La neurociencia es un campo que abarca muchas especialidades. El objetivo de esta tesis es subsanar algunas carencias tecnológicas que existen en los métodos actuales de experimentación animal en neurociencia. En esta tesis, se presentan seis proyectos, que tendrán como objetivo mejorar el "Principio de las tres R", el cual fue enunciado por los biólogos ingleses W. M. S. Russell y R. L. Burch, durante la experimentación animal. El comportamiento es uno de los aspectos más importantes de la vida animal. Depende de los vínculos entre los animales, sus sistemas nerviosos y sus entornos. Para estudiar el comportamiento de los animales de laboratorio, se necesitan varias herramientas, pero una herramienta de seguimiento es esencial para llevar a cabo un estudio de comportamiento exhaustivo. Varias herramientas de seguimiento visual están actualmente disponibles. Sin embargo, todas tienen algunos inconvenientes. Por ejemplo, en una situación en la que un animal está dentro de una madriguera o cerca de otros animales, las cámaras de rastreo (tracking) no siempre pueden detectar la ubicación precisa o el movimiento del animal. Por esta razón, los entornos enriquecidos para intentar recrear el hábitat natural de los animales en experimentación no pueden utilizarse, ya que los datos recopilados son insuficientes/inexactos. Con la finalidad de mejorar los experimentos de tracking RFID Assisted Tracking Tile (RATT) es presentado en esta tesis. RATT es un sistema de seguimiento basado en tecnología de identificación pasiva de radiofrecuencia (RFID) y está compuesto por baldosas electrónicas con las que se puede construir una gran superficie, sobre la cual los animales pueden moverse libremente. Esto permite la identificación más precisa de los animales, así como el seguimiento de sus movimientos. Este sistema, que también se puede combinar con un sistema de seguimiento con cámaras, allana el camino para estudios completos de comportamiento en entornos enriquecidos. Dada la capacidad de rastrear animales y, por lo tanto, realizar experimentos de comportamiento exhaustivos, es posible observar cómo se comportan los sujetos desde un punto de vista externo. Sin embargo, si queremos comprender lo que sucede en el cerebro de estos sujetos, es necesario aplicar otras técnicas de análisis, por ejemplo, el estudio de señales dependientes del nivel de oxígeno en la sangre (BOLD, por sus siglas en inglés). Las señales BOLD se basan en las respuestas vasculares a la activación neuronal y se utilizan ampliamente en estudios de investigación clínicos y preclínicos. En entornos preclínicos, los animales suelen ser anestesiados. Sin embargo, los anestésicos causan cambios en la fisiología de los animales, p. Ej. hipotermia, y esto tiene el potencial de alterar las señales funcionales de MRI (fMRI). Para evitar la hipotermia en roedores anestesiados, se presenta TherMouseDuino. Este es un sistema de control automático de temperatura de código abierto, que reduce las fluctuaciones de la temperatura, lo que proporciona condiciones sólidas para realizar experimentos de resonancia magnética funcional. En los cursos de biología y neurociencia, la anatomía del cerebro se enseña generalmente utilizando imágenes de resonancia magnética (IRM) o secciones histológicas de diferentes planos. Estos muestran las áreas macroscópicas más importantes en el cerebro de un animal. Sin embargo, este método no es dinámico ni intuitivo. En esta tesis se presenta un cerebro de rata impreso en 3D con fines educativos. La manipulación manual de la estructura, facilitada por la ampliación de sus dimensiones, junto con la capacidad de desmontar el "cerebro" en algunas de sus partes principales, facilita la comprensión de la organización 3D del sistema nervioso. Este es un método alternativo y mejorado para enseñar a los estudiantes en general y a los biólogos, en particular, la anatomía del cerebro de rata. / [CA] La neurociència és un camp que abasta moltes especialitats. L'objectiu d'aquesta tesi és esmenar algunes manques tecnològiques que existeixen en els mètodes actuals d'experimentació animal en neurociència. En aquesta tesi, es presenten sis projectes, que tindran com a objectiu millorar el "Principi de les tres R", el qual va ser enunciat pels biòlegs anglesos W. M. S. Russell i R. L. Burch, durant l'experimentació animal. El comportament és un dels aspectes m'és importants de la vida animal. Depèn dels vincles entre els animals, els seus sistemes nerviosos i els seus entorns. Per estudiar el comportament dels animals de laboratori, es necessiten diverses eines, però` una eina de seguiment és essencial per a dur a terme un estudi de comportament exhaustiu. Diverses eines de seguiment visual estan actualment disponibles. No obstant això, totes tenen alguns inconvenients. Per exemple, en una situació en la qual un animal esta` dins d'un cau o prop d'altres animals, les cambres de rastreig (tracking) no sempre poden detectar la ubicació precisa o el moviment de l'animal. Per aquesta raó, els entorns enriquits per a intentar recrear l'hàbitat natural dels animals en experimentació no poden utilitzar-se, ja que les dades recopilades són insuficients/inexactes. Amb la finalitat de millorar els experiments de tracking/seguiment RFID Assisted Tracking Tile (RATT) és presentat en aquesta tesi. RATT es un sistema de seguiment basat en tecnologia d'identificació passiva de radiofreqüència (RFID) i esta` compost per rajoles electròniques amb les quals es pot construir una gran superfície, sobre la qual els animals poden moures lliurement. Això permet la identificació més precisa dels animals, així com el seguiment dels seus moviments. Aquest sistema, que també es pot combinar amb un sistema de seguiment amb cambres, aplana el camí per a estudis complets de comportament en entorns enriquits. Donada la capacitat de rastrejar animals i, per tant, realitzar experiments de comportament exhaustius, és possible observar com es comporten els subjectes des d'un punt de vista extern. No obstant això, si volem comprendre el que succeeix en el cervell d'aquests subjectes, és necessari aplicar altres tècniques d'anàlisis, per exemple, l'estudi de senyals dependents del nivell d'oxigen en la sang (BOLD, per les seues sigles en anglès). Els senyals BOLD es basen en les respostes vasculars a l'activació neuronal i s'utilitzen àmpliament en estudis d'investigació clínics i preclínics. En entorns preclínics, els animals solen ser anestesiats. No obstant això, els anestèsics causen canvis en la fisiologia de els animals, per exemple hipotèrmia, i això te el potencial d'alterar els senyals funcionals de MRI (fMRI). Per a evitar la hipotèrmia en rosegadors anestesiats, es presenta TherMouseDuino. Aquest és un sistema de control automàtic de temperatura de codi obert, que redueix les fluctuacions de la temperatura, la qual cosa proporciona condicions solides per a realitzar experiments de ressonància magnètica funcional. En els cursos de biologia i neurociència, l'anatomia del cervell s'ensenya generalment utilitzant imatges de ressonància magnètica (IRM) o seccions histològiques de diferents plans. Aquests mostren les àrees macroscòpiques més importants en el cervell de un animal. No obstant això, aquest mètode no és dinàmic ni intuïtiu. En aquesta tesi es presenta un cervell de rata imprès en 3D amb finalitats educatius. La manipulació manual de l'estructura, facilitada per l'ampliació de les seues dimensions, juntament amb la capacitat de desmuntar el "cervell" en algunes de les seues parts principals, facilita la comprensió de l'organització 3D del sistema nerviós. Aquest és un mètode alternatiu i millorat per a ensenyar a els estudiants en general i als biòlegs, en particular, l'anatomia del cervell de rata. / [EN] Neuroscience is a field that covers many specialties. The objective of this thesis is to correct some technological deficiencies that exist in current methods of animal experimentation in neuroscience. In this thesis, six projects are presented, which will aim to improve the "Principle of the three Rs" in animal experimentation enunciated by the English biologists W. M. S. Russell and R. L. Burch. In the present era of impressive progress in neuroscience, it is still not arguable that a complete understanding of the brain cannot be possible without a comparable understanding of animal behavior. In order to study the behavior of laboratory animals, various tools are needed, being a reliable tracking system one of the most important to follow large populations of individual subjects that interact in complex manners. Several visual tracking tools are currently available. However, they all have some drawbacks. For example, in a situation where an animal is inside a cave, or is in close proximity to other animals, tracking cameras cannot always detect the precise location or movement of the animal. For this reason, environments that have been enriched in order to attempt to recreate the natural habitat of the animals under experiment, cannot be used, as the data gathered is insufficient/inaccurate. In order to improve the current tracking systems , the RATT is presented. RATT is a tracking system based on passive RFID technology and it is composed of electronic tiles. Using several tiles, a large surface area, on which the animals can move freely, can be built. This enables the more accurate identification of the animals, as well as the tracking of their movements. This system, which can also be combined with a visual tracking system, paves the way for complete behavioral studies in enriched environments. Given the ability to track animals and thus conduct thorough behavioral experiments, it is possible to observe how the subjects behave from an external viewpoint. However, if we want to understand what is going on in the brains of these subjects, it is necessary to apply other analysis techniques, for example the study of BOLD signals. BOLD signals are based on vascular responses to neuronal activation and are used extensively in clinical and preclinical research studies. In preclinical settings, animals are usually anesthetized. However, anesthetics cause changes in the physiology of the animals, e.g. hypothermia, and this has the potential to disrupt fMRI signals. In order to avoid hypothermia in anesthetized rodents, TherMouseDuino is presented. This is an Open-Source automatic temperature control system, which reduces temperature fluctuations, thus providing robust conditions in which to perform fMRI experiments. In biology and neuroscience courses, brain anatomy is generally taught using MRI or histological sections of different planes. These show the most important macroscopic areas in an animals' brain. However, this method is neither dynamic nor intuitive. An anatomical 3D printed rat brain with educative purposes is presented in this thesis. Hand manipulation of the structure, facilitated by the scaling up of its dimensions, together with the ability to dismantle the "brain" into some of main its constituent parts, facilitates the understanding of the 3D organization of the nervous system. This is an alternative and improved method for teaching students in general and biologists, in particular, the rat brain anatomy. / This work was supported in part by the Spanish Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO) and FEDER funds under grants BFU2015-64380-C2-2-R (D.M.) and BFU2015-64380-C2-1-R, by EU Horizon 2020 Program 668863-SyBil-AA grant (S.C.). S.C. acknowledges financial support from the Spanish State Research Agency, through the “Severo Ochoa” Programme for Centres of Excellence in R&D (ref. SEV-2013-0317) and by a grant “Ayudas para la formación de personal investigador (FPI)” from the Vicerrectorado de Investigación, Innovación y Transferencia of the Universitat Politècnica de València. / Quiñones Colomer, DR. (2019). Developing preclinical devices for neuroscience research in the fields of animal tracking, fMRI acquisition, and 3D histology cutting [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/118795 / TESIS
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Control por fosfodiesterasas de la función cardíaca activada por los receptores acoplados a la proteína Gs

Galindo Tovar, Alejandro 15 October 2009 (has links)
Los receptores &#946;-adrenérgicos (&#946;AR) y de serotonina (5-HT4) median sus efectos en tejidos cardiacos a través de la ruta receptor-Gs-AC-AMPc. Las fosfodiesterasas (PDE) son una amplia familia de enzimas cuya función es la degradación del AMPc. Se desconocía que isoenzimas de PDEs son responsables de la hidrólisis de AMPc en las diferentes regiones cardiacas. El objetivo de esta tesis doctoral es investigar que isoenzimas de PDEs tienen actividad en el miocardio humano, porcino y de roedores. Se han realizado estudios cronotrópicos, inotrópicos, lusitrópicos, bioquímicos y electrofisiológicos. Los principales resultados son: Las PDEs se comportan de manera distinta en las diferentes regiones cardiacas y compartimentos celulares; y La frecuencia basal de nódulo sinusal está controlada por PDEs pero en ninguna especie estudiada las PDEs controlan la taquicardia causada por los &#946;ARs y los receptores 5-HT4. La extrapolación de la función de las PDEs al humano debe h acerse con cautela. / Myocardial &#946;-adrenoceptors (&#946;AR) and serotonin receptors (5-HT4) mediate their signals through the receptor-Gs-AC-cAMP pathway. Phosphodiesterases (PDEs) are a large enzyme family that degrade cAMP. It was unknown which PDE isoenzymes are responsible for the hydrolysis of the cAMP in different cardiac regions. The aim of this doctoral thesis is to investigate which isoenzymes have a role in human, porcine and rodent myocardium. We performed chronotropic, inotropic, lusitropic, biochemical and electrophysiological studies. The key results are: PDEs have different roles in different cardiac regions and cellular compartments; and the basal beating rate of the sinoatrial node is controlled by PDE3 and/or PDE4, but these PDEs do not limit the tachycardia mediated through the stimulation of &#946;1AR, &#946;2AR and 5-HT4. Given the diverse roles of PDE3 and PDE4 and their dependence on species, extrapolation to humans should be done cautiously because these animal models usually do not reflect the human myocardium.
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Participación del sistema cannabinoide endógeno en el control de las respuestas relacionadas con trastornos afectivos

Aso Pérez, Ester 19 December 2008 (has links)
Los trastornos emocionales de tipo depresivo y la ansiedad son las formas más prevalentes de enfermedad mental y suponen un serio problema de salud en la sociedad occidental. Recientemente, se ha postulado que el sistema endocannabinoide pueda ser un importante sustrato en el desarrollo de estos trastornos dada su participación en el control de las emociones. Nuestros resultados demuestran que los animales carentes del receptor cannabinoide CB1 manifiestan un fenotipo de tipo depresivo asociado a una deficiencia del factor neurotrófico BDNF en el hipocampo, que podría estar causada por los elevados niveles de glucocorticoides liberados en respuesta al estrés en estos mutantes. Por otra parte, el sistema endocannabinoide participa en los efectos inducidos por la nicotina sobre la ansiedad y en la expresión del síndrome de abstinencia de esta droga. Así, la actividad del receptor CB1 alivia los efectos ansiogénicos de dosis elevadas de nicotina y facilita los efectos ansiolíticos de dosis bajas. Además, la administración del agonista cannabinoide &#61508;9-THC atenúa las manifestaciones somáticas y emocionales negativas de la abstinencia de nicotina. En general, considerando los resultados presentados en esta Tesis Doctoral, podemos afirmar que el receptor CB1 participa de forma determinante en la recuperación del balance homeostático del organismo tras la exposición a un estímulo emocional negativo, bien sea una situación estresante aguda o sostenida, o bien una droga que incrementa los niveles de ansiedad o cuya retirada produce abstinencia. / Mood disorders such as depression and anxiety are the most common mental diseases and they suppose a serious health problem in our society. Recently, endocannabinoid system has been postulated to be an important substrate in the development of such disorders taking into account the role exerted by this neuromodulatory system in mood and emotions. Our results demonstrate that CB1 knockout mice exhibit a depressive-like phenotype associated to a deficiency in the neurotrophic factor BDNF in the hippocampus, which could be a consequence of the increased glucocorticoid release in response to stress exposure. On the other hand, the endocannabinoid system participates in nicotine induced effects on anxiety and in the expression of nicotine withdrawal. Thus, CB1 receptor activity attenuates anxiogenic-like effects and facilitates anxiolytic-like responses induced by high or low doses of nicotine, respectively. Moreover, &#61508;9-THC administration ameliorates somatic and negative motivational signs of nicotine withdrawal. In summary, the results presented in this Doctoral Thesis indicate that CB1 receptor participates in the recovery of the homeostatic balance after the exposure to negative emotional stimuli, either acute or sustained stress or a drug which induced anxiety-like effects or withdrawal signs after the end of the exposure.

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