Novel events in the context generate an involuntary orienting response which may have a different impact on the performance of ongoing tasks depending on the specific situation in which humans are immersed. The five studies that form this thesis studied several factors that can modulate responses towards novel sounds and the specific impact that these sounds have on behaviour. This issue was approached measuring the performance of healthy, young individuals on simple visual tasks while they attempted to ignore irrelevant sounds. The auditory stimulation consisted in all cases of a stream of repetitive, equal tones. Occasionally, and in an unpredictable manner, one of these repetitive tones was replaced by an environmental novel sound. In five studies, three different techniques were used to measure brain responses related to novel sounds: event-related potentials (ERP), magnetoencephalography (MEG) and functional magnetic resonance imaging (fMRI).In different studies, involuntary orienting towards novel sounds resulted in a disruption or a facilitation of visual task performance. The results of the present studies indicate that novel sounds generate a combined alerting and orienting response. The impact that novel sounds have on behaviour may thus depend on the relative contribution of the alerting and orienting components, which can be determined by the demand of the visual task. However, the same sequence of brain responses was elicited in the present studies by novel sounds irrespective of their behavioural outcomes.We investigated the modulation of brain responses elicited by novel sounds when participants had to perform visual tasks that involved the maintenance of information in working memory (WM). Generally, the results show that in conditions of WM load, the orienting of attention towards novel sounds is diminished. The neurophysiological mechanism underlying diminished orienting was the inhibition of brain responses in auditory cortex and also in inferior frontal cortex, both areas that were involved in the processing of novel sounds. Moreover, the processing of novel stimuli in these areas was not completely abolished, but rather it was attenuated at a late phase, circa 300 ms after the occurrence of the novel sound. At this stage, preattentive change detection processes had been completed in these same areas.Finally, we showed that interference by novel sounds can also be modulated by cognitive control mechanisms. We investigated brain responses to auditory stimuli presented immediately after participants had been distracted by a novel sound. The results showed that, following distraction, sensory responses related to task-relevant, visual information were enhanced in visual cortex, while auditory processing areas were inhibited. The results of these studies have provided further insight into the cerebral mechanisms of attention control, demonstrating specific interactions and mutual modulations between endogenous and exogenous attention. / Los eventos novedosos en el entorno generan una respuesta de orientación involuntaria que puede tener un impacto diferente en el desempeño de las tareas en curso dependiendo de la situación específica en la que los humanos están inmersos. Los cinco estudios que forman esta tesis estudiaron varios factores que pueden modular las respuestas hacia sonidos novedosos y el impacto que estos sonidos tienen sobre la conducta. Esta cuestión se abordó midiendo el rendimiento de sujetos sanos y jóvenes en tareas visuales simples mientras trataban de ignorar sonidos irrelevantes. La estimulación auditiva consistió en todos los casos en una serie de tonos iguales y repetitivos. Ocasionalmente, y de manera impredecible, uno de estos tonos repetitivos se sustituyó por un sonido ambiental novedoso. En cinco estudios, se utilizaron tres técnicas diferentes para medir las respuestas cerebrales relacionadas con los sonidos novedosos: potenciales evocados (PEs), magnetoencefalografía (MEG), y resonancia magnética funcional (RMf).En diferentes estudios, la orientación involuntaria hacia los sonidos novedosos resultó en una disrupción o en una facilitación del rendimiento en la tarea visual. Los resultados de los presentes estudios indican que los sonidos novedosos generan una respuesta combinada de orientación y alerta. El impacto que los sonidos novedosos tienen sobre la conducta puede depender entonces de la contribución relativa de los componentes de alerta y de orientación, que puede venir determinada por las demandas de la tarea visual. Sin embargo, en los presentes estudios, los sonidos novedosos generaron la misma secuencia de respuestas cerebrales con independencia de su impacto sobre la conducta.Hemos investigado la modulación de las respuestas cerebrales generadas por los sonidos novedosos cuando los sujetos tenían que realizar tareas visuales que involucraban el mantenimiento de información en memoria de trabajo (MT). En general, los resultados mostraron que en condiciones de carga en MT, la orientación de la atención hacia los sonidos novedosos está atenuada. El mecanismo neurofisiológico que subyace la atenuación de la orientación fue la inhibición de respuestas cerebrales en el córtex auditivo y también en el córtex frontal inferior, ambas áreas que están implicadas en el procesamiento de los sonidos novedosos. Además, el procesamiento de los sonidos novedosos en estas áreas no se abolió completamente, sino que se atenuó en una fase tardía, alrededor de 300 ms después de la ocurrencia del sonido novedoso. En esta fase, los procesos de detección preatencional del cambio auditivo ya han sido completados en estas mismas áreas.Finalmente, mostramos que la interferencia por los sonidos novedosos también puede modularse por mecanismos de control cognitivo. Investigamos las respuestas cerebrales a estímulos auditivos presentados inmediatamente después de que los sujetos hubiesen sido distraídos por otro sonido novedoso. Los resultados mostraron que, después de la distracción, las respuestas sensoriales relacionadas con la información visual relevante para la tarea se vieron aumentadas en el córtex visual, mientras que las áreas de procesamiento auditivo se inhibieron. Los resultados de estos estudios han proporcionado una mayor comprensión de los mecanismos cerebrales del control de laatención, mostrando interacciones específicas y modulaciones mutuas entre la atención endógena y exógena.

Nuclear Magnetic Resonance has experienced an increasing interest in the drug discovery field that has led to its wide use on nearly every stage of drug development. For this reason, during the present thesis we propose to use some of the tools offered by NMR to target various systems related with cancer.Initially we intended to get acquainted with the NMR most outstanding methodologies for the detection and characterization of binding events; and for this goal various proteins involved in cellular apoptosis (XIAP and Bcl-XL) were used to set up both ligand and receptor based NMR experiments. First we developed two novel labeling methodologies for the selective NMR observation of Trp, which coupled to the use of receptor-based experiments provided insight in the characterization of XIAP-ligand complexes, as well as significant advantages for HTS. Later, ligand based experiments such as STD, WaterLOGSY and iLOE were applied to the screening of weak binders for Bcl-XL, and the resulting information applied to the reconstruction of dual binders in a fragment-based drug discovery approach. In a second stage the same NMR tools were applied to the development of protein-protein interaction inhibitors, in particular for the pro-angiogenic protein VEGF; and to this end two different strategies were proposed. First, a small diverse library of D-oligopeptides was screened for weak ligands using the former fragment-based strategy. A second approach consisted on the identification of active compounds in complex plant extract mixtures using a combination of methionine selective labeling schemes and receptor-based experiments. In the latter case various flavonoids were identified as VEGF binders and the information harvested from NMR experiments allowed us to propose a binding mode for this type of molecules.Lastly, in a much more classic context, we decided to attempt the characterization of a medium sized oligopeptide by NMR. In particular we focused on Kahalalide F a marine origin depsipeptide with very promising anticancer activity; and although a SAR profile would be very useful from a medicinal chemistry perspective such molecules still pose a challenge to their structural characterization particularly stemming from its intrinsic flexibility. Several media were explored including H2O, DMSO, and membrane mimics (SDS micelles); in the latter the peptide seems to adopt a preferred structure allowing us to propose a model for the monomeric insertion of Kahalalide F within membrane-like environments. Such a model supports that part of the peptide's cytotoxic activity occurs at a membrane level and that this activity is linked to the formation of a turn within its N-terminus section. / La resonancia magnética nuclear se utiliza en la actualidad en prácticamente todas las etapas del proceso de descubrimiento y caracterización de fármacos. Durante la presente tesis nos propusimos explorar estas facetas de la RMN tomando como modelo diferentes sistemas relacionados con cáncer.En primer lugar utilizamos proteínas involucradas en apoptosis (XIAP y Bcl-XL) para implementar varias metodologías de RMN para la caracterización de fenómenos de interacción intermolecular. Se pusieron a punto esquemas de marcaje selectivo de triptófano y se evaluó su aplicabilidad en procesos de cribado de compuestos. Otros experimentos de cribado masivo (STD, WaterLOGSY) se emplearon para identificar nuevos ligandos de Bcl-XL; posteriormente, estrategias de reconstrucción de fragmentos nos permitieron diseñar ligandos duales.Las mismas herramientas se utilizaron para el diseño y desarrollo de moléculas antiangiogénicas, inhibidoras de la interacción entre VEGF y sus receptores. Para este fin, se plantearon dos estrategias diferentes en la identificación de inhibidores: en primer lugar se pretendía diseñar un ligando peptídico de afinidad elevada partiendo de dipéptidos de menor afinidad y utilizando estrategias de reconstrucción de fragmentos. Una segunda estrategia consistía en la identificación de compuestos activos presentes en extractos de plantas utilizando esquemas de marcaje selectivo para VEGF, en concreto marcaje selectivo de metioninas. En este último caso se consiguieron identificar varios compuestos flavonoides capaces de interaccionar con VEGF y su modo de unión se caracterizó utilizando información derivada de experimentos de RMN.Por último se llevo a cabo la caracterización estructural de Kahalalido F mediante RMN. Este depsipéptido de origen marino se encuentra en la actualidad en fases clínicas de desarrollo contra varios tipos de cáncer, y su caracterización estructural presenta enorme interés en la comprensión de su modo de acción. Se exploraron las preferencias conformacionales del péptido en varios medios incluyendo: H2O, DMSO, y medios miméticos de membrana (micelas SDS). El péptido adopta una estructura preferente en presencia de micelas de SDS, lo que nos permiten proponer un modelo estructural para la inserción monomérica de Kahalalido F en entornos de membrana lipídica; esto sugiere que parte de su actividad citotóxica ocurre a nivel de membrana para lo cual la formación de un giro  en la sección N-terminal del péptido también parece relevante.

Aquesta tesi es planteja com a objectiu principal identificar, en pacients amb trastorn depressiu major (TDM), característiques neuroanatòmiques, tant a nivell neuroestructural com neurofuncional, que es puguin relacionar amb variables clíniques, d'evolució i de resposta a tractament i per tant, constituir fenotips de neuroimatge. Amb aquesta finalitat hem estudiat la relació entre les dades obtingudes mitjançant ressonància magnètica (RM) i variables com el subtipus depressiu (depressió amb malenconia i depressió comòrbida a trastorn obsessiu-compulsiu (TOC)), el nombre de recaigudes, el temps fins a la remissió o la resposta a tractament. Aquesta tesis doctoral consta de tres estudis principals: PRIMER ESTUDI: Es va estudiar un grup de pacients amb TDM que apareixia en el decurs d'un TOC, comparant-los amb un grup de pacients amb TOC pur. Es va deteminar que els primers presentaven una major reducció de l'escorça orbito-frontal medial (EOFm) i un patró de correlacions amb altres estructures que els diferenciava clarament dels subjectes amb TOC pur. Publicació: N Cardoner, C Soriano-Mas, J Pujol, P Alonso, B Harrison, J Deus, R Hernández-Ribas, JM Menchón, J Vallejo. Brain structural correlates of depressive comorbidity in obsessive-compulsive disorder. Neuroimage 2007; 38: 413-421 Factor d’impacte = 5,937. JCR 2010 = 1r quartil, 1r decil, número 1/14 (Neuroimatge). SEGON ESTUDI: Es va estudiar de forma transversal un grup de 70 pacients amb depressió malenconiosa, comparant-los amb una mostra de controls sans. Es van trobar reduccions de substància gris (SG) en l'ínsula esquerra i increment de la substància blanca (SB) en l'àrea troncoencefálica superior. Posteriorment es va realitzar el seguiment longitudinal d'aquests pacients, obtenint-se, en 30 dels 70 pacients inclosos en l'estudi transversal, una segona RM al cap de 7 anys. La SB de l'àrea troncoencefálica superior va mostrar una evolució temporal diferencial entre els pacients depressius i els controls sans, mostrant una disminució de volum en els primers i un increment en els segons. El decrement de SG en ambdues ínsules es va relacionar amb el nombre de recaigudes durant el seguiment. Publicació: C Soriano-Mas, R Hernández-Ribas, J Pujol, M Urretavizcaya, J Deus, B Harrison, H Ortiz, M López-Solà, JM Menchón, N Cardoner. Cross-Sectional and Longitudinal Assessment of Structural Brain Alterations in Melancholic Depression. Biological Psychiatry 2011; 69:318-325 Factor d’impacte = 8,674. JCR 2010 = 1r quartil, 1r decil, número 4/128 (Psiquiatria). TERCER ESTUDI: Es va estudiar mitjançant RM funcional (RMf) una mostra de pacients amb TDM amb la finalitat de determinar els correlats neurofuncionals de la resposta al tractament actiu mitjançant estimulació magnètica transcranial repetitiva (EMTr), comparant-lo amb un grup de subjectes que rebien EMTr placebo. Es va relacionar la resposta clínica a EMTr amb l'activitat en l'escorça cingulada anterior (CCA), l’EOFm esquerra, l'escorça frontal medial (EFm) dreta i el putamen ventro-caudal esquerre. Publicació: R Hernández-Ribas, J Deus, J Pujol, C Segalàs, J Vallejo, JM Menchón, N Cardoner, C Soriano-Mas. Identifying Brain Imaging Correlates of Clinical Response to Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) in Major Depression. Brain Stimulation (en premsa) Factor de impacto = 4,964. JCR 2010 = 1r quartil, número 41/239 (Neurociències). VALORACIÓ GLOBAL: En concordança amb les hipòtesis i els objectius del present treball, s’han descrit un conjunt d’alteracions neuroestructurals i neurofuncionals que es poden considerar correlats neurals d’aspectes clínics com el subtipus depressiu, d’aspectes evolutius com el nombre de recurrències clíniques, o d’aspectes relacionats amb la resposta al tractament antidepressiu. Aquests correlats es podrien considerar, segons el nostre criteri, com a fenotips de neuroimatge, ja que s’associen a característiques concretes del trastorn depressiu major i ens permeten diferenciar entre grups/subgrups de pacients. / MAGNETIC RESONANCE IMAGING STUDY OF NEURAL BASIS OF MAJOR DEPRESSIVE DISORDER: FOCUS ON SYMPTOMS, LONGITUDINAL COURSE AND RESPONSE TO TREATMENT SUMMARY: Main objective: To identify brain imaging correlates of clinical, outcome and treatment response variables in patients with major depressive disorder (MDD). FIRST STUDY 72 obsessive-compulsive patients (OCD) with (n=33) or without (n=39) MDD, and 72 control subjects (CS) were assessed. OCD with MDD showed a larger reduction of medial orbitofrontal cortex (mOFC) gray matter (GM) volume. Both OCD groups showed distinct correlations of mOFC GM volume with other brain regions. Publication: N Cardoner, C Soriano-Mas, J Pujol, P Alonso, B Harrison, J Deus, R Hernández-Ribas, JM Menchón, J Vallejo. Brain structural correlates of depressive comorbidity in obsessive-compulsive disorder. Neuroimage 2007; 38: 413-421 SECOND STUDY Whole-brain magnetic resonance images (MRI) were collected from 70 melancholic inpatients and 40 CS. A subset of 30 patients and 20 CS were rescanned after a 7-year period. In cross-sectional assessment, melancholic patients showed GM reductions in the left insula and white matter (WM) increases in the upper brainstem tegmentum. In longitudinal assessment, WM of the upper brainstem tegmentum showed a different temporal evolution between groups. Bilateral GM insulae reductions were associated with the number of relapses. Publication: C Soriano-Mas, R Hernández-Ribas, J Pujol, M Urretavizcaya, J Deus, B Harrison, H Ortiz, M López-Solà, JM Menchón, N Cardoner. Cross-Sectional and Longitudinal Assessment of Structural Brain Alterations in Melancholic Depression. Biological Psychiatry 2011; 69:318-325 THIRD STUDY Twenty-one MDD patients received active or sham repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) on the left dorsolateral prefrontal cortex. In the active rTMS group, clinical response was correlated to smaller pre-treatment deactivations in the anterior cingulate, the left medial orbitofrontal and the right middle frontal cortices, and to larger activations in the left ventral-caudal putamen. Publication: R Hernández-Ribas, J Deus, J Pujol, C Segalàs, J Vallejo, JM Menchón, N Cardoner, C Soriano-Mas. Identifying Brain Imaging Correlates of Clinical Response to Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) in Major Depression. Brain Stimulation (in press) COMMENT In our research, we found brain imaging changes related to variables such as depressive subtype, number of clinical relapses or response to treatment. These imaging correlates could be considered as neuroimaging phenotypes.

Parkinson’s disease (PD) is currently the second most common neurodegenerative disorder after Alzheimer’s disease (AD), affecting 100.000 people in Spain and more than 4 million people worldwide. Being a movement disorder, impairment of motor functions is considered to be the hallmark symptom of PD. However, cognitive dysfunction is now recognized as a common feature, being present since early disease stages and affecting the majority of patients as the disease progresses. In line with this, one of the most common cognitive deficits found in PD patients are verbal semantic and phonemic fluency deficits. Although there are still no established biomarkers for PD, neuroimaging methods offer the possibility of mapping the neurobiological substrates of motor and cognitive impairment in these patients. Amongst the available neuroimaging techniques, structural and functional magnetic resonance imaging (MRI, fMRI) produces images of the brain that provide quantitative values of cerebral atrophy and brain dysfunction, respectively. These techniques are relevant because they shed light into neurodegeneration processes occurring in PD compared to normal aging as well as those pathological processes that specifically underlie cognitive decline in these patients. In addition to neuroimaging, another method that allows studying brain networks and their disruption in PD is transcranial direct current stimulation (tDCS), which, in addition to modulating functional connectivity, provides a tool for cognitive and motor rehabilitation. This thesis comprises three different studies that had two main goals. On one hand, it was aimed at characterizing the brain’s structural and functional correlates of semantic and phonemic fluency cognitive deficits in patients with PD using MRI, fMRI and tDCS methods. On the other hand, given the lack of a comparison of the relative contribution of different existing MRI-based techniques to characterize cortical degeneration in PD, specific changes in different characteristics of the cortical gray matter (GM) layer were assessed to determine whether brain atrophy in PD can be attributed to changes in cortical thickness, cortical folding or GM volume. The first study of this thesis showed that semantic fluency is associated with GM density in cortical frontal and temporal areas in PD patients, suggesting this function relies both on executive functions and semantic memory processes. The second study showed that by stimulating the left dorsolateral prefrontal cortex with tDCS, significant enhancement of functional connectivity occurs in both semantic and phonemic fluency networks in PD, in addition to a significant improvement of phonemic fluency functions. The third and final study showed that amongst the most widely used neuroimaging analysis techniques to assess cortical changes in PD, cortical thickness seems to be the most sensitive, followed by cortical folding and finally GM volume as assessed by voxel-based morphometry. To conclude, the results that were found in this thesis shaded light into previously unstudied issues related to PD, increasing the knowledge on some of the cerebral pathological changes that affect patients with this disorder. In addition they encourage the use of tDCS to explore brain networks in PD and suggest that surface-based techniques such as cortical thickness are useful to assess GM changes occurring in these patients. / Actualmente, la enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer. Al ser un trastorno del movimiento, el síntoma principal de la EP es el deterioro de las funciones motoras. Sin embargo, la disfunción cognitiva actualmente se reconoce como una característica más de la EP, que está presente desde las fases iniciales de la enfermedad y que afecta a la mayoría de los pacientes a medida que la enfermedad va avanzando. Entre los déficits cognitivos más comunes en la EP se encuentra el deterioro de la fluidez semántica y fonológica que normalmente se atribuye al deterioro de las funciones ejecutivas. Aunque todavía no se han establecido biomarcadores definitivos para la EP, los métodos de neuroimagen como la resonancia magnética estructural y funcional (RM, RMf) y los métodos de estimulación cerebral no invasiva como la estimulación por corriente directa (ECT) ofrecen la posibilidad de estudiar los sustratos neurobiológicos del deterioro cognitivo en estos pacientes. Esta tesis está formada por tres estudios. El primer estudio de esta tesis demostró que la fluidez semántica está asociada con la densidad de sustancia gris en áreas corticales frontales y temporales en los pacientes con EP, lo que sugiere que esta función se basa tanto en las funciones ejecutivas como en la memoria semántica. El segundo estudio mostró que la ECT sobre la corteza prefrontal dorsolateral izquierda, da lugar a un aumento significativo de la conectividad funcional en las redes neuronales de la fluidez semántica y fonológica, además de una mejora significativa de las funciones de fluidez fonológica en la EP. El tercer y último estudio mostró que entre las técnicas de análisis de neuroimagen más utilizadas para evaluar los cambios corticales en la EP, el grosor cortical parece ser el más sensible, seguido por el plegado cortical y el volumen de sustancia gris. Para concluir, los resultados que se encontraron proporcionan información relevante sobre temas que previamente no se habían estudiado en la EP, aumentando el conocimiento sobre algunos de los cambios cerebrales patológicos que afectan a los pacientes con este trastorno

Background: In recent years it has become recognized that schizophrenia is associated with cognitive impairment, which affects particularly executive function and memory. Although cognitive impairment implies brain damage or dysfunction, little is known about the relationship of cognitive impairment in schizophrenia to the structural and functional brain abnormalities that characterize the disorder. Aims and hypothesis: This study aimed to identify structural and/or functional brain abnormalities associated with cognitive impairment in schizophrenia. According to the literature reviewed, the general hypothesis is that the cognitive deficits of schizophrenic patients are reflected in both structural and functional brain changes. Accordingly, we expect that patients with cognitive impairment will have more GM reductions and more dysfunctional patterns of brain activity than patents without such deficits. Method. structural MRI and voxel-based morphometry was carried out in 26 cognitively impaired and 23 cognitively preserved schizophrenia patients, plus 39 matched controls. Nineteen cognitively impaired patients, 18 cognitively preserved patients and 34 controls also underwent fMRI during performance of a working memory task. Some subjects, partly corresponding to the ones participating in the neuroimaging study, were also administered a battery of tests of different cognitive functions. Altogether, 25 participants with schizophrenia and relatively preserved cognitive function, 29 with impaired functions and 22 healthy participants were included in this part of the study. Results: The participants with cognitive impairment in executive functioning and memory also perform worse on visuospatial and language tasks when compared to other patients intact in memory and executive function and controls. These differences are independent of estimated premorbid IQ. No differences were found between the cognitively intact and cognitively impaired groups in lateral ventricular volume or whole brain volume. Voxel-based morphometry also failed to reveal clusters of significant difference in either GM or WM volume between the two patient groups. However, during performance of the n-back task, the cases with schizophrenia and impaired cognitition showed hypoactivation compared to the cognitively intact patients in DLPFC among other brain regions. Conclusions: This study provides evidence that structural brain abnormality in schizophrenia is a function of having the disorder, not the cognitive impairment that accompanies it. In contrast, a substantial part of the task-related functional imaging abnormality appears to reflect cognitive impairment. / MARCO: Los déficits cognitivos son una característica conocida de la esquizofrenia. Sin embargo, poco se sabe sobre su relación con las anormalidades cerebrales tanto estructurales como funcionales que caracterizan dicha enfermedad. OBJETIVOS: Identificar las alteraciones estructurales y/o funcionales asociadas al déficit cognitivo en la esquizofrenia. MÉTODO: Se adquirió imágenes de resonancia magnética funcional (RMf) y morfometría basada en el vóxel (VBM) en 26 participantes que tenían alteraciones cognitivas y 23 que presentaban una cognición relativamente preservada, todos con esquizofrenia, así como en 39 controles apareados. Diecinueve de quienes presentaban déficits cognitivos y 18 de los preservados cognitivamente y 24 controles también ejecutaron una tarea n-back de memoria de trabajo durante la adquisición de imágenes de RMf. RESULTADOS: No se encontró diferencias entre los participantes con cognición preservada y quienes presentaban déficits cognitivos en el volumen de los ventrículos laterales ni tampoco en el volumen cerebral total. La VBM tampoco mostró clústers con diferencias significativas entre ambos grupos en el volumen de sustancia blanca y gris. Sin embargo, durante la realización de la tarea n-back de memoria de trabajo, los participantes con alteración cognitiva presentaron hipoactivación en la corteza prefrontal dorsolateral, entre otras regiones, en relación a quienes mostraban una cognición preservada. CONCLUSIONES: No se encontró evidencia de que los déficits cognitivos de la esquizofrenia sean una función de anormalidades cerebrales estructurales que acompañan a la enfermedad sino que se asociarían con un funcionamiento cerebral alterado.

Diffusion Tensor Imaging (DTI) is a new magnetic resonance imaging modality capable of producing quantitative maps of microscopic natural displacements of water molecules that occur in brain tissues as part of the physical diffusion process. This technique has become a powerful tool in the investigation of brain structure and function because it allows for in vivo measurements of white matter fiber orientation. The application of DTI in clinical practice requires specialized processing and visualization techniques to extract and represent acquired information in a comprehensible manner. Tracking techniques are used to infer patterns of continuity in the brain by following in a step-wise mode the path of a set of particles dropped into a vector field. In this way, white matter fiber maps can be obtained. / La imatge amb tensor de difusió (DTI) és una nova modalitat de ressonància magnètica capaç de generar mapes del desplaçament a nivell microscòpic de l’aigua a dins del teixits del cervell com a part del procés físic de la difusió. Aquesta tècnica ha esdevingut una important eina en la investigació de les estructures i funcions cerebrals perquè ens permet tenir dades in vivo de l’orientació de les fibres de matèria blanca. Per aplicar el DTI en la pràctica clínica cal extreure i representar la informació de forma entenedora aplicant tècniques i processos de visualització especialitzats. Es poden utilitzar tècniques de tractografia per tal de trobar patrons de continuïtat dins del cervell, a partir de fer el seguiment pas a pas del camí seguit per un conjunt de partícules que es deixen en un camp vectorial. D’aquesta forma és com s’obtenen els mapes de fibres de matèria blanca.

Prostate segmentation in trans rectal ultrasound (TRUS) and magnetic resonance images (MRI) facilitates volume estimation, multi-modal image registration, surgical planing and image guided prostate biopsies. The objective of this thesis is to develop computationally efficient prostate segmentation algorithms in both TRUS and MRI image modalities. In this thesis we propose a probabilistic learning approach to achieve a soft classification of the prostate for automatic initialization and evolution of a deformable model for prostate segmentation. Two deformable models are developed for the TRUS segmentation. An explicit shape and region prior based deformable model and an implicit deformable model guided by an energy minimization framework. Besides, in MRI, the posterior probabilities are fused with the soft segmentation coming from an atlas segmentation and a graph cut based energy minimization achieves the final segmentation. In both image modalities, statistically significant improvement are achieved compared to current works in the literature. / La segmentació de la pròstata en imatge d'ultrasò (US) i de ressonància magnètica (MRI) permet l'estimació del volum, el registre multi-modal i la planificació quirúrgica de biòpsies guiades per imatge. L'objectiu d'aquesta tesi és el desenvolupament d'algorismes automàtics per a la segmentació de la pròstata en aquestes modalitats. Es proposa un aprenentatge automàtic inical per obtenir una primera classificació de la pròstata que permet, a continuació, la inicialització i evolució de diferents models deformables. Per imatges d'US, es proposen un model explícit basat en forma i informació regional i un model implícit basat en la minimització d'una funció d'energia. En MRI, les probalitats inicials es fusionen amb una imatge de probabilitat provinent d'una segmentació basada en atlas, i la minimització es realitza mitjançant tècniques de grafs. El resultat final és una significant millora dels algorismes actuals en ambdues modalitats d'imatge.

Las enfermedades cardiovasculares (ECVs) son la principal causa de mortalidad en el mundo Occidental. El interés de prevenir y tratar las ECVs ha desencadenado un rápido desarrollo de los sistemas de adquisición de imágenes médicas. Por este motivo, la cantidad de datos de imagen recolectados en las instituciones de salud se ha incrementado considerablemente. Este hecho ha aumentado la necesidad de herramientas automatizadas para dar soporte al diagnóstico, mediante una interpretación de imagen confiable y reproducible. La tarea de interpretación requiere traducir los datos crudos de imagen en parámetros cuantitativos, los cuales son considerados relevantes para clasificar la condición cardiaca de un paciente. Para realizar tal tarea, los métodos basados en modelos estadísticos de forma han recibido favoritismo dada la naturaleza tridimensional (o 3D+t) de las imágenes cardiovasculares. Deformando el modelo estadístico de forma a la imagen de un paciente, el corazón puede analizarse de manera integral. Actualmente, el campo de las imágenes cardiovasculares esta constituido por diferentes modalidades. Cada modalidad explota diferentes fenómenos físicos, lo cual nos permite observar el órgano cardiaco desde diferentes ángulos. El personal clínico recopila todas estas piezas de información y las ensambla mentalmente en un modelo integral. Este modelo integral incluye información anatómica y funcional que muestra un cuadro completo del corazón del paciente. Es de alto interés transformar este modelo mental en un modelo computacional capaz de integrar la información de manera global. La generación de un modelo como tal no es simplemente un reto de visualización. Requiere una metodología capaz de extraer los parámetros cuantitativos relevantes basados en los mismos principios técnicos. Esto nos asegura que las mediciones se pueden comparar directamente. Tal metodología debe ser capaz de: 1) segmentar con precisión las cavidades cardiacas a partir de datos multimodales, 2) proporcionar un marco de referencia único para integrar múltiples fuentes de información, y 3) asistir la clasificación de la condición cardiaca del paciente. Esta tesis se basa en que los modelos estadísticos de forma, y en particular los Modelos Activos de Forma, son un método robusto y preciso con el potencial de incluir todos estos requerimientos. Para procesar múltiples modalidades de imagen, separamos la información estadística de forma de la información de apariencia. Obtenemos la información estadística de forma a partir de una modalidad de alta resolución y aprendemos la apariencia simulando la física de adquisición de otras modalidades. Las contribuciones de esta tesis pueden ser resumidas así: 1) un método genérico para construir automáticamente modelos de intensidad para los Modelos Activos de Forma simulando la física de adquisición de la modalidad en cuestión, 2) la primera extensión de un simulador de Resonancia Magnética Nuclear diseñado para producir estudios cardiacos realistas, y 3) un método novedoso para el entrenamiento automático de modelos de intensidad y de fiabilidad aplicado a estudios cardiacos de Resonancia Magnética Nuclear. Cada una de estas contribuciones representa un artículo publicado o enviado a una revista técnica internacional. / Cardiovascular diseases (CVDs) are the major cause of death in the Western world. The desire to prevent and treat CVDs has triggered a rapid development of medical imaging systems. As a consequence, the amount of imaging data collected in health care institutions has increased considerably. This fact has raised the need for automated analysis tools to support diagnosis with reliable and reproducible image interpretation. The interpretation task requires to translate raw imaging data into quantitative parameters, which are considered relevant to classify the patient’s cardiac condition. To achieve this task, statistical shape model approaches have found favoritism given the 3D (or 3D+t) nature of cardiovascular imaging datasets. By deforming the statistical shape model to image data from a patient, the heart can be analyzed in a more holistic way. Currently, the field of cardiovascular imaging is constituted by different modalities. Each modality exploits distinct physical phenomena, which allows us to observe the cardiac organ from different angles. Clinicians collect all these pieces of information to form an integrated mental model. The mental model includes anatomical and functional information to display a full picture of the patient’s heart. It is highly desirable to transform this mental model into a computational model able to integrate the information in a comprehensive manner. Generating such a model is not simply a visualization challenge. It requires having a methodology able to extract relevant quantitative parameters by applying the same principle. This assures that the measurements are directly comparable. Such a methodology should be able to: 1) accurately segment the cardiac cavities from multimodal datasets, 2) provide a unified frame of reference to integrate multiple information sources, and 3) aid the classification of a patient’s cardiac condition. This thesis builds upon the idea that statistical shape models, in particular Active Shape Models, are a robust and accurate approach with the potential to incorporate all these requirements. In order to handle multiple image modalities, we separate the statistical shape information from the appearance information. We obtain the statistical shape information from a high resolution modality and include the appearance information by simulating the physics of acquisition of other modalities. The contributions of this thesis can be summarized as: 1) a generic method to automatically construct intensity models for Active Shape Models based on simulating the physics of acquisition of the given imaging modality, 2) the first extension of a Magnetic Resonance Imaging (MRI) simulator tailored to produce realistic cardiac images, and 3) a novel automatic intensity model and reliability training strategy applied to cardiac MRI studies. Each of these contributions represents an article published or submitted to a peer-review archival journal.