A revascularização linfática é um desafio e o estabelecimento de novas estratégias terapêuticas podem melhorar a qualidade de vida de pessoas que sofrem de distúrbios linfáticos. O objetivo deste estudo foi verificar a capacidade de tratamento com VEGFC exógeno na melhoria da vascularização linfática de uma maneira dependente do tempo em membros pélvicos (MP) de camundongos após a remoção do linfonodo inguinal. O linfonodo inguinal esquerdo foi removido cirurgicamente para mimetizar patologias com diminuição da vascularização linfática. Densidade vascular linfática (Vv) e de comprimento (Lv) foram avaliadas por imunohistoquímica, seguidas de estereologia, após a cirurgia com ou sem o tratamento com VEGFC exógeno. O grupo controle não foi manipulado, mas recebeu soro fisiológico em vez de tratamento com VEGFC exógeno. As expressões do VEGFC e FLT4 local foram avaliadas por qPCR. Houve efeito do tempo sobre Vv e Lv no Grupo Cirurgia e diferença significativa entre os grupos Controle e Cirurgia nas três regiões estudadas (região proximal, média e distal) do MP esquerdo (MPE). A Lv mostrou diferença significativa entre os grupos Controle e Cirurgia somente na região média do MPE. A Vv e a Lv para o Grupo Tratamento foram maiores do que os outros grupos em todas as regiões do MPE. A expressão gênica do VEGFC e do FLT4 apresentou efeito do tempo em todas as regiões do MPE para os grupos Cirurgia e Tratamento. Ambas as expressões gênicas do VEGFC e do FLT4 apresentaram diferença significativa entre os grupos Controle e Cirurgia, entre os grupos Cirurgia e Tratamento e entre os grupos Controle e Tratamento. Os resultados mostraram que os camundongos são bons modelos experimentais para o uso de VEGFC exógeno como terapia de revascularização linfática, e o tratamento com VEGFC exógeno aumenta vascularização linfática já após 3 dias de dano linfático. / Lymphatic revascularization is a challenge and the establishment of new therapeutic strategies may improve quality of life from those suffering from lymphatic disorders. The objective of this study was to verify the VEGFC treatment capacity in improving lymphatic vascularization in a time-dependent manner in mouse hind limb (HL) after removal of inguinal lymphnode. The left inguinal lymphnode was surgically removed to mimetize pathologies with decreased lymphatic vascularization. Lymphatic vascular density (Vv) and length (Lv) were evaluated by immunohistochemistry followed by stereology after surgery and/or VEGFC treatment. Control group was not manipulated but received saline instead of VEGFC treatment. VEGFC and FLT4 local expression were assessed by qPCR. There was effect of time over Vv and Lv in the SG and significant difference between CG and SG in the three studied regions (proximal, medium and distal region) of the left HL (LHL). The Lv showed significant difference between CG and SG only in the medium region. The Vv and the Lv for TG were higher than the other groups in all regions of LHL. VEGFC and FLT4 gene expression presented time effect in all regions of the LHL for SG and TG. Both VEGFC and FLT4 gene expression presented significant difference between CG and SG, between SG and TG, and between CG and TG. The results show that mice are good experimental models for VEGFC use as therapy for lymphatic revascularization, and VEGFC treatment increased the lymphatic vasculature already after 3 days of lymphatic damage.

Introdução: A liberação anormal de biomarcadores de injúria miocárdica após o procedimento de revascularização é, geralmente, associada a eventos clínicos adversos. Todavia, a elevação dos biomarcadores cardíacos após o procedimento de revascularização não foi associada à gravidade angiográfica da doença arterial coronariana (DAC). O objetivo do presente estudo é investigar a relação entre a complexidade angiográfica da DAC, avaliada pelo SYNTAX Score (SXScore), e a elevação dos biomarcadores cardíacos após procedimentos de revascularização. Métodos: Trata-se de uma análise post-hoc do estudo MASS V, unicêntrico, prospectivo e observacional de pacientes com DAC estável submetidos a procedimentos de revascularização. Foram realizadas dosagens seriadas de troponina I ultra (TnI-u) e creatinoquinase (CK) -MB antes e após os procedimentos. Os SXScores foram calculados antes dos procedimentos de revascularização, por cardiologistas intervencionistas, que desconheciam as características clínicas e laboratoriais dos pacientes. Resultados: Dos 202 pacientes estudados, 136 foram submetidos à revascularização do miocárdio (CRM) e 66, à intervenção coronária percutânea (ICP). A mediana do SXScore nos pacientes revascularizados foi 20,00 (IQR 15,00-26,00), sendo 39,00 (IQR 35,00-44,00) no grupo SXScore alto e 19,0 (IQR 14,00-24,00) no grupo SXScore baixo/intermediário (p < 0,0001). Houve correlações significativas entre o SXScore e as medianas dos picos de TnI-u (r = 0,18, p = 0,009) e CK-MB (r = 0,24, p = 0,001), após procedimentos de revascularização. As medianas dos picos de TnI (p = 0,034) e CK-MB (p = 0,004), após procedimentos, foram maiores nos pacientes com SXScore alto ( >= 33) as aos daqueles com SXScore baixo/intermediário ( < 33). Além disso, a liberação de TnI em 6 horas (p = 0,002), 12 horas (p = 0,008) e 24 horas (p = 0,039), foi maior no grupo SXScore alto que no grupo SXscore baixo/intermediário ( < 33), bem como a liberação de CK-MB em 6 horas (p < 0,0001), 12 horas (p < 0,0001), 24 horas (p = 0,001), 36 horas (p = 0,007), 48 horas (p = 0,008) e 72 horas (p = 0,023), nos mesmos grupos. Após análise multivariada em um modelo incluindo variáveis clínicas, angiográficas, demográficas e laboratoriais, o SXScore alto permaneceu como preditor independente da liberação de CK-MB e TnI acima da mediana. Conclusão: O aumento da liberação de biomarcadores cardíacos foi significativamente associado à extensão da aterosclerose identificada pelo SYNTAX Score. Além disso, o SYNTAX Score alto demonstrou ser preditor independente para a elevação da CKMB acima da mediana mesmo quando ajustado a covariáveis / Background: Abnormal cardiac biomarkers release after revascularization procedure has been associated with worse clinical outcomes. However, levels of myocardial biomarkers after revascularization procedural have not been associated with the severity of coronary artery disease (CAD). Our aim was to investigate the relationship between angiographic complexity of CAD as assessed by SYNTAX Score (SXScore) and cardiac biomarkers elevation after revascularization procedures. Methods: This is a post-hoc analyses of MASS V trial, which was a single-center, prospective and observational study among patients with stable CAD who underwent revascularization procedures. High sensitivity troponin (TnI) and creatinekinase (CK) -MB were assessed before and after procedures. Baselines SXscores were calculated by angiographic laboratory investigators blinded to patient characteristics. Results: Of the 202 patients studied, 136 underwent coronary artery bypass grafting (CABG) and 66 percutaneous coronary intervention (PCI). The median SXScore was 20.00 (IQR 15.00-26.00) in revascularized patients, 39.00 (IQR 35.00-44.00) in the high SXscore group and 19.0 (IQR 14.0024.00) in low/mid SXScore group (p < 0.0001). There were positive correlations between SXScore and median peaks after procedural TnI (r =0.18, p=0.009) and CK-MB (r =0.24, p=0.001) levels. In patients with high X (>= 33) k f procedural TnI(p=0.034) and CK-MB (p=0.004) levels were higher than low/mid SXScore( < 33) and the release of TnI at 6 hours (p = 0.002), 12 hours (p=0.008) and 24 hours (p=0.039), was higher in high SXScore group than low/mid SXScore ( < 33), as well as, the release of CK-MB at 6 hours (p < 0.0001), 12 hours (p < 0.0001), 24 hours (p=0.001), 36 hours (p=0.007), 48 hours (p=0.008) and 72 hours (p=0.023), in the same groups. After multivariate analysis, in a model including clinical, angiographic, demographic and laboratorial variables, high SXScore was a significant independent correlate of release of CK-MB and TnI peaks higher than median. Conclusion: The increase of release of cardiac biomarkers was significantly associated with the extent of atherosclerosis identified by the SYNTAX Score. Besides, high SYNTAX Score remained an independent predictor for elevation of CKMB above the median even when adjusted for covariates

Introdução: O estudo MASS III não mostrou diferença significativa entre a cirurgia de revascularização miocárdica (CRM) com e sem circulação extracorpórea (CEC) em relação ao desfecho composto primário de morte por todas as causas, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral ou revascularização adicional em pacientes com doença coronariana multiarterial. No entanto, a custo-efetividade dessas estratégias permanece desconhecida. Métodos: Pacientes com doença coronariana multiarterial estável e função ventricular esquerda preservada foram randomizados para CRM com CEC (n=153) ou sem CEC (n=155). Os dois grupos eram bem semelhantes quanto às características basais. A análise dos custos foi realizada a partir da perspectiva do sistema público de saúde brasileiro, e as utilities foram avaliadas pelo questionário SF-6D. Um modelo de Markov, com base nos dados de 5 anos de seguimento, foi utilizado para extrapolar os custos e os anos de vida ajustados pela qualidade (QALY) para doença coronariana crônica. Resultados: A qualidade de vida de ambos os grupos melhorou significativamente após a cirurgia durante o seguimento, em comparação com os dados pré-cirurgia, embora os ganhos de vida adquiridos (LYG) e QALYs tenham sido semelhantes entre os grupos durante o seguimento de 5 anos. Os custos para o período total do estudo não diferiram entre os grupos sem e com CEC (R$ 19.180,65 e R$ 19.909,18, respectivamente, p=0,409). Ao longo de um horizonte de tempo ajustado para a expectativa de vida da população do estudo, a razão de custo-efetividade incremental da CRM com versus sem CEC foi R$ 45.274 por QALY ganho, que foi robusto nas simulações de Monte Carlo e nas análises de sensibilidade. Para um limiar de custo-efetividade de R$ 34.212 por QALY ganho, a CRM sem CEC tem 65% de probabilidade de ser custo-efetiva quando comparada com CRM com CEC. Conclusão: Cirurgia de revascularização miocárdica sem CEC é clinicamente tão segura e efetiva quanto a cirurgia com CEC e parece ser uma estratégia economicamente atraente em comparação com a CRM com CEC em pacientes com doença arterial coronariana estável / Background: The MASS III trial revealed that in patients with multivessel coronary disease, no significant difference was observed between on-pump and off-pump coronary artery bypass surgery (CABG) in the primary composite outcome. However, long-term cost-effectiveness of these strategies is unknown. Methods: Patients with stable multivessel coronary artery disease and preserved left ventricular function were randomized to onpump (n=153) or off-pump CABG (n=155). The 2 groups were well matched for baseline characteristics. Costs analysis was conducted from a Brazilian public healthcare system perspective, and health state utilities were assessed using the SF-6D questionnaire. A Markov\'s model based on the 5- year in-trial data was used to extrapolate costs and quality-adjusted life-years (QALY) for chronic coronary disease. Results: Both groups\' quality of life improved significantly after surgery during follow-up compared with baseline, and life-years gained (LYG) and QALY gains were similar between on-pump and off-pump CABG over the 5-year time frame of the trial. The costs for the overall period of the trial - the mean cost in U.S. dollars per patient - did not differ significantly between the off-pump group and the on-pump group ($5674.75 and $5890.29 respectively, p=0.409). Over a lifetime horizon, the incremental cost-effectiveness ratio of on-pump vs. off-pump CABG was $12,576 per QALY gained, which was robust in Monte Carlo replications and in sensitivity analyses. Using a cost-effectiveness threshold of $10,122 per QALY gained, off-pump has 65% probability of being cost-effective versus on-pump CABG. Conclusions: Off-pump CABG was clinically as safe and effective as on-pump CABG and appears to be an economically attractive strategy compared with on-pump CABG among patients with stable coronary artery disease

O derrame pleural pós-revascularização do miocárdio é uma situação freqüente, porém, ainda de etiologia desconhecida, apesar da tendência atual de responsabilizar a agressão direta da pleura como principal fator desencadeante. O objetivo deste estudo é avaliar a participação e comportamento das citocinas TNF-alfa, IL-1E, IL-2, IL-6, IL-8, VEGF e TGF-beta nos derrames pleurais imediatamente após o ato cirúrgico, em três intervalos distintos (2, 24 e 48horas). Foram analisados 43 indivíduos submetidos a revascularização miocárdica e 16 com derrames pleurais transudativos. Na comparação com os transudatos, os resultados obtidos mostraram que TNFbeta e IL-2 não são mobilizados neste tipo de derrame, nas primeiras 48 horas. A IL- 1E se eleva a partir das primeiras 24 horas. As IL-6 e IL-8 se mantêm elevadas, assim como VEGF, enquanto que o TGF-beta se inicia em níveis altos, que decaem a partir das 24 horas e atingem o valor dos transudatos em 48 horas. Quando confrontados com variáveis que poderiam interferir na análise global dos pacientes (sexo, faixa etária, complicações pós-operatórias, CEC e tempo de cirurgia), foram observados níveis elevados de IL-6 e TGF-beta que se relacionaram nas primeiras 2 horas no sexo feminino. O VEGF apresentou-se reduzido, nas primeiras duas horas, em paciente submetidos à circulação extra-corpórea. Concluímos, que o derrame pleural pós-revascularização do miocárdio é um exsudato associado à mobilização das citocinas IL-1E, IL-6, IL-8, VEGF e TGF-beta nas primeiras 48 horas, não parecendo haver relação com circulação extracorpórea nem com faixa etária, tempo de cirurgia e complicações pós-operatórias / Pleural effusion after coronary artery bypass graft (CABG) is a very common finding. Its origin remains unknown, despites the tendency to consider pleural injury as the responsible cause. The purpose of this study is to evaluate the participation and behavior of cytokines TNF-alfa, IL-1E, IL-2, IL-6, IL-8, VEGF and TNF-beta in pleural fluid immediately after 2, 24 and 48 hours after the surgical procedure. Were evaluated 43 surgical patients and 16 transudates (control group). The obtained results showed that TNF-beta and IL-2 are not mobilized and that IL-1E increases after 2 hours from the procedure. Interleukyn-6 and IL-8 presented in expressive levels during 48 hours as well as VEGF. Nevertheless, TGF-beta values increase in the first time (2 hours) and decrease significantly in subsequent times until the transudates levels after 48 hours. The cytokines were confronted with some variables (sex, age, complications, extra-corporal circulation and time of surgical intervention). Interleukin-6 and TGF-beta values increased on the first time (2 hours) in females. In a similar way, only VEGF presented high levels in the firs time (2 hours) in patients not submitted to extracorporeal procedure. We concluded that pleural effusions after CABG are associated with the presence of some cytokines (IL-1E, IL-6, IL-8, VEGF and TGF-beta) on the first 48 hours that do not correlate with age, extra-corporeal circulation, post-surgical complications and time of surgical intervention

Avaliamos os efeitos da estimulação atrial temporária na prevenção da fibrilação atrial no pós-operatório de revascularização do miocárdio com circulação extracorpórea e identificamos os fatores de risco para o aparecimento dessa arritmia. Estudamos 240 pacientes que ao término da cirurgia de revascularização miocárdica submeteram-se ao implante de eletrodos epicárdicos na parede lateral do átrio direito e no teto do átrio esquerdo e foram randomizados em grupo não estimulado, grupo com estímulo atrial direito e grupo com estímulo simultâneo nos átrios direito e esquerdo. Concluímos que a estimulação atrial temporária reduziu a incidência de fibrilação atrial pós-operatória e que a idade avançada e a não estimulação atrial foram fatores preditivos independentes para a ocorrência da arritmia / We studied the effects of temporary atrial pacing to prevent the atrial fibrillation after coronary artery bypass graft surgery and the risk factors to occurrence of this arrhytmia. We followed-up 240 patients after coronary artery bypass graft surgery who suffered temporary pacing atrial implantation at the end of operation. The patients were randomized into three groups according pacing stimulation into right atrial pacing, biatrial pacing and no stimulated patients. We concluded that the temporary atrial pacing reduced the incidence of postoperative atrial fibrillation. In addition older age was also a predictive factor of occurrence of atrial fibrillation

Introdução: O melhor tratamento para a doença arterial coronariana (DAC) em pacientes com doença multiarterial é ainda objeto de debate. A revascularização coronária híbrida (RMH) é um procedimento que combina as vantagens da cirurgia de revascularização miocárdica convencional (CRM) com a anastomose da artéria interventricular anterior esquerda (IVA) usando o enxerto da artéria torácica interna esquerda (ATIE), sem o uso de circulação extracorpórea (CEC), com benefícios do tratamento percutâneo, minimamente invasivo, das artérias coronárias acometidas restantes. Objetivo: Avaliar, em um estudo piloto, a viabilidade e a segurança da RMH em pacientes com doença multiarterial e comparar os resultados iniciais (30 dias) e em um ano após, com a CRM. Métodos: estudo clínico prospectivo com 50 pacientes, randomizados em relação 2: 1 para tratamento híbrido (grupo RMH, n = 34) ou CRM convencional (grupo CRM, n = 16). Todos os pacientes eram portadores doença coronária triarterial, com SYNTAX escore intermediário ou alto ( > 22). Neste estudo foi analisada a viabilidade da RMH na ausência de eventos adversos maiores (um composto de mortalidade geral, infarto agudo do miocárdio (IAM), acidente vascular encefálico (AVE) e revascularização não planejada). Resultados: Entre agosto de 2014 e novembro de 2017, 50 pacientes foram incluídos no estudo (RMH = 34 e CRM = 16). O desfecho primário foi observado em 3 pacientes (6%), todos pertencentes ao grupo RMH (8,8%), porém sem significância estatística (p = 0,54). Não houve diferença estatística entre os grupos (RMH vs CRM) em termos de mortalidade (5,9% vs 0%), IAM (5,9% vs 0%) ou qualquer dos desfechos secundários avaliados. Os pacientes que apresentaram alguma das complicações (4 pacientes 8,0%) tiveram uma tendência de ser mais velhos (62 vs 59 anos; p = NS), maior incidência de angina instável (5,9% vs 0%) e apresentar pontuações de risco cirúrgico mais elevadas (EuroSCORE 1,40 vs 0,70; p = 0,19) do que os pacientes sem complicações. Conclusões: O RMH é uma técnica viável e segura quando comparada à cirurgia convencional, com taxas de complicações semelhantes. No entanto, devido ao baixo número de pacientes incluídos faz-se necessária a realização de um estudo multicêntrico para obtermos uma melhor evidência clínica / Background: The best treatment for coronary artery disease in patients with multivessel disease is still subject of debate. The hybrid coronary revascularization (HCR) is a procedure that combines both the advantages of conventional coronary artery bypass surgery (CABG) with the revascularization of the left anterior descending artery using the left internal mammary artery graft, without the use of cardiopulmonary bypass, with minimally invasive benefits of percutaneous treatment of remaining affect arteries. Objective: To assess, in a pilot study, feasibility and safety of hybrid coronary revascularization on patients with multivessel coronary artery disease and to compare early results (within 30 days) and one year of this approach to conventional surgery. Methods: Prospective clinical study, which included 50 patients, randomized in a 2:1 ratio for hybrid treatment (HCR group, n=34) or conventional CABG (CABG group, n=16). All patients had three-vessel disease, with an intermediate or high Syntax Score ( > 22). The primary endpoint of the study was the feasibility of HCR in the absence of major adverse events (a compound of overall mortality, acute myocardial infarction, stroke or unplanned revascularization). Results: Between August 2014 and November 2017, 50 patients were included in the study (HCR=34 and CABG =16). The primary endpoint was observed in 3 patients (6.0%), all belonging to HCR group (8.8%), however, without statistical significance (p=0.54). There was no statistical difference between the groups (HCR vs. CABG, respectively) in terms of mortality (5.9% vs 0%), myocardial infarction (5.9% vs 0%), or any of the secondary outcomes evaluated. Patients who presented any of the complications (4 patients 8.0%) had a tendency to be older (62 vs 59 years; p=NS), have more unstable angina (5.9% vs 0%) and to presented higher risk scores (EuroSCORE 1.40 vs 0.70; p=0.19) than patients without complications. Conclusions: HCR is a feasible and safe technique when compared to conventional surgery, with similar complications rates. However, the study is underpowered due to the low number of patients included and there is a need for a multicenter clinical trial

INTRODUÇÃO: A cirurgia de revascularização miocárdica sem utilização de circulação extracorpórea (CEC) tem sido cada vez mais utilizada, especialmente após a introdução de dispositivos estabilizadores da parede cardíaca. Entretanto, a técnica pode causar alterações hemodinâmicas durante a realização das anastomoses coronárias. OBJETIVOS: Analisar as alterações hemodinâmicas decorrentes das mudanças de posição do coração para abordar as artérias coronárias sem CEC e comparar os monitores de débito cardíaco semi-contínuo e de ecodoppler transesofágico quanto à precisão das medidas hemodinâmicas. MATERIAL E MÉTODOS: Foram selecionados aleatoriamente 20 pacientes adultos com idade inferior a 80 anos, candidatos a cirurgia eletiva de revascularização miocárdica sem utilização de circulação extracorpórea. A avaliação hemodinâmica incluiu a utilização de ecodopppler com transdutor esofágico e de cateter de artéria pulmonar com filamento térmico. A coleta de dados foi realizada: 1 - após a indução da anestesia, antes do início da revascularização propriamente dita, 2 - durante a realização das anastomoses distais, logo após o posicionamento e estabilização do coração e 3 - após cinco minutos do início da anastomose. Os dados hemodinâmicos foram analisados por análise de variância de duplo fator com repetição, complementada por teste de Newman-Keuls. O nível de significância considerado foi de 5%. Os valores de débito cardíaco foram comparados segundo método proposto por Bland e Altman, analisando a correlação intraclasses, diferenças médias e intervalos de confiança de 95%. RESULTADOS: Alterações hemodinâmicas significativas foram detectadas para o aumento de pressão de oclusão de artéria pulmonar (de 17,7 ± 6,1 para 19,2 ± 6,5 mmHg - p<0,001 e para 19,4 ± 5,8 mmHg - p<0,001) e pressão venosa central (de 13,9 ± 5,4 para 14,9 ± 5,9 mmHg - p=0,007 e para 15,1 ± 6,0 mmHg - p=0,006), além de diminuição do débito cardíaco obtido por termodiluição intermitente (de 4,70 ± 1,43 para 4,23 ± 1,22 L/min - p<0,001 e para 4,26 ± 1,27 L/min - p<0,001). Houve interação grupo-tempo estatisticamente significativa no débito cardíaco por Doppler esofágico, que apresentou redução no grupo lateral de 4,08 ± 1,99 para 2,84 ± 1,81 L/min (p=0,02) e para 2,86 ± 1,73 L/min (p=0,02), e no fluxo sanguíneo aórtico, que diminuiu de 2,85 ± 1,39 para 1,99 ± 1,26 L/min (p=0,02) e para 2,00 ± 1,21 L/min (p=0,02). As medidas de débito cardíaco intermitente, semicontínuo e por Doppler esofágico apresentaram diferenças médias e intervalos de confiança de 95% acima de limites aceitáveis clinicamente. CONCLUSÕES: Houve deterioração hemodinâmica significativa durante a revascularização miocárdica sem CEC. Pelo Doppler esofágico, o débito cardíaco apresentou redução detectada apenas na parede lateral. As diferenças nos valores de débito cardíaco foram muito amplas para considerar os métodos concordantes, em quaisquer das condições hemodinâmicas estudadas. / INTRODUCTION: Coronary artery bypass graft (CABG) surgeries have been performed increasingly without cardiopulmonary bypass (off-pump CABG), specially with introduction of cardiac wall stabilizing devices. However, hemodynamic changes can occur during coronary anastomosis. OBJECTIVES: To study hemodynamic alterations caused when cardiac position is changed to operate coronary arteries and to compare continuous cardiac output and esophageal Doppler monitor regardig accuracy of hemodynamic measurements. MATERIALS AND METHODS: Twenty adult patients under age of 80 undergoing elective off-pump CABG were enrolled. Hemodynamic evaluation was performed with esophageal echodoppler and continuous thermodilution pulmonary artery catheter. Data were collected 1 - after induction of anesthesia, before revascularization, 2 - during distal anastomosis, right after heart positioning and stabilization, and 3 - five minutes following the beginning of anastomosis. Repeated measures two-way ANOVA with post hoc Newman-Keuls tests were used to analyse hemodynamic data and level of significance was set at 0.05. Cardiac output values were compared using the method proposed by Bland and Altman, and included analysis of correlation, mean differences and 95% confidence intervals. RESULTS: Significant hemodynamic alterations were detected during revascularization of coronary arteries as elevation of pulmonary artery occlusion pressure (from 17.7 ± 6.1 to 19.2 ± 6.5 mmHg - P <0.001, and to 19.4 ± 5.8 mmHg - P <0.001) and of central venous pressures (from 13.9 ± 5.4 to 14.9 ± 5.9 mmHg - P =0.007, and to 15.1 ± 6.0 mmHg - P =0.006), and as reduction of intermittent cardiac output (from 4.70 ± 1.43 to 4.23 ± 1.22 l/min - P <0.001, and to 4.26 ± 1.27 l/min - P <0.001). Statistically significant group-time interaction was observed in esophageal Doppler cardiac output, that decreased in the lateral wall from 4.08 ± 1.99 to 2.84 ± 1.81 l/min (P =0.02) and to 2.86 ± 1.73 l/min (P =0.02), and in aortic blood flow, that decreased from 2.85 ± 1.39 to 1.99 ± 1.26 l/min (P =0,02) and to 2.00 ± 1.21 l/min (P =0.02). Intermittent, STAT-mode or esophageal Doppler cardiac output mean differences and 95% confidence intervals were beyond clinically acceptable limits. CONCLUSIONS: There was significant hemodynamic deterioration during off-pump CABG. On the esophageal Doppler monitor, cardiac output decrease was detected only in the lateral wall. Differences in cardiac output measurements were too wide to say methods agreed, in all hemodynamic conditions studied.

Fundamento: A artéria torácica interna (ATI) \"in situ\" apresenta predomínio de fluxo sistólico, mas após sua anastomose no sistema coronariano esquerdo torna-se um sistema híbrido com predomínio de fluxo diastólico, sendo a relevância da patência ou não dos grandes ramos proximais da ATI anastomosada controversa quanto à possibilidade de roubo de fluxo. Porém, constata-se que durante o ecocardiograma sob estresse com dobutamina (EED), o estado funcional da ATI anastomosada pode ser avaliado através da reserva coronariana, além da verificação dos distintos efeitos no fluxo sistólico (FS), diastólico (FD) e total (FT = sistólico + diastólico). Objetivo: Verificar por meio da ecocardiografia e Doppler o efeito dos ramos proximais importantes da ATI no fluxo, na reserva de velocidade (RVFC) e de fluxo (RFC) coronariano, em pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) preservada (&gt; 50%). Métodos: Em ensaio clínico prospectivo controlado e randomizado, foram avaliados pacientes com (Grupo I) e sem (Grupo II), a ligadura dos ramos proximais importantes da ATI anastomosada na coronária descendente anterior. As avaliações das ATIs em nível supraclavicular e os ecocardiogramas transtorácicos foram realizados no pré-operatório, no pós-operatório precoce, seis meses após a cirurgia em condição basal e durante o EED. Neste, foi alcançada a frequência cardíaca submáxima [(220 - idade) x (0,85)] sem a ocorrência de isquemia no território subjacente à ATI anastomosada em todos os pacientes. Foram medidos o FS, o FD, o FT e o percentual de FD, nos quatro momentos do estudo. O percentual de FD resultou da divisão da integral da velocidade diastólica do fluxo pela integral da velocidade total (sistólica + diastólica) do fluxo. A reserva coronariana foi obtida através do Doppler da ATI anastomosada seis meses após a cirurgia, sendo calculada através da razão entre o valor da variável registrado no EED e em condição basal, utilizando-se para as RVFCs o pico e a média de velocidade diastólica, e para a RFC o FT. As distribuições das variáveis contínuas foram comparadas através do Teste t Student, quando as variáveis eram aproximadamente normais, ou através do Teste da Soma dos Postos de Wilcoxon (Mann-Whitney), quando as variáveis não eram aproximadamente normais. Proporções foram comparadas através do teste exato de Fisher. O valor-p &lt; 0,05 entre os grupos foi considerado estatisticamente significativo. Resultados: O Grupo I (25 pacientes) e o Grupo II (28 pacientes) não foram diferentes quanto às características clínicas e ecocardiográficas, constatando-se a FEVE preservada em todos os casos. O FD não diferiu entre os grupos nos quatro momentos do estudo. Entretanto, verificou-se durante o EED que o FS (19,5 ± 9,3 ml/min vs. 32,7 ± 19,4 ml/min; p &lt; 0,05) e o FT (79,1 ± 21,4 ml/min vs. 101,1 ± 47,4 ml/min; p &lt; 0,05) foram maiores no Grupo II. Contudo, o percentual de FD foi maior no Grupo I (76,4 ± 12,7% vs. 68,9 ± 10%; p &lt; 0,05) durante o EED, em virtude de o Grupo I apresentar menos componente sistólico. O percentual de FD &lt; 50% ocorreu em todos os casos no pré - operatório, em cinco casos no pós - operatório precoce e em dez casos em condição basal seis meses após a cirurgia. Todavia, durante o EED, todos os casos apresentaram o percentual de FD &gt; 50%, sendo este percentual de 100% em cinco casos (quatro no Grupo I). Os grupos não apresentaram diferença entre as RFCs (1,9 ± 0,46 vs. 2,11 ± 0,56; p = 0,143) ou as RVFCs calculadas com o pico (2,17 ± 0,64 vs.2,28 ± 0,63; p = 0,537) e com a média (2,27 ± 0,54 vs.2,50 ± 0,79; p= 0,232) da velocidade diastólica. Conclusão: Concluímos que o adequado estado funcional da ATI anastomosada independe da presença ou ausência dos importantes ramos proximais. Assim, a ligadura dos ramos não determina aumento do fluxo sistólico, diastólico ou total através deste enxerto, e o predomínio diastólico é mais evidente sob a condição estresse. O aumento dos fluxos sistólico e total indicam para a adaptação do fluxo através desta artéria para suprir a ambas, circulação coronariana e não coronariana, nos pacientes que não têm esses ramos ligados durante a cirurgia. Estes achados apontam para o entendimento de que a hipótese do roubo de fluxo pelos ramos não ligados é improvável / Background: The internal thoracic artery (ITA) \"in situ\" has systolic flow predominance, but when grafted to the left coronary artery system, the ITA becomes a hybrid system with diastolic flow predominance. The relevance of the patency or not-patency of the large proximal branches of the ITA graft is controversial in regards to the possibility of flow steal. During dobutamine stress echocardiography (DSE), the functional status of the ITA graft can be assessed by the coronary reserve in addition to assessment of the distinct effects of DSE on systolic (SF), diastolic (DF), and total flow (TF = systolic + diastolic). Objective: To assess, by Doppler echocardiography, the effects of the significant proximal branches of ITA graft in the flow, coronary flow velocity reserve (CFVR) and coronary flow reserve (CFR), in patients with preserved (&gt; 50%) left ventricular ejection fraction (LVEF). Methods: In a prospective randomized controlled clinical trial we evaluate patients with (Group I) and without (Group II) ligation of important proximal branches of the ITA grafted to the anterior descending coronary artery. Supraclavicular assessment of the ITAs and transthoracic echocardiograms were performed, at rest and during DSE, on pre-operative, early and six months post-operative. In all patients, the submaximal heart rate [(220 - age) x (0.85)] was achieved during DSE with no ischemia to the area matching the ITA graft. The SF, DF, TF and percentage of DF were measured in the four moments of this study. The percentage of DF was calculated by the ratio of the integral of the diastolic flow velocity by the integral of the total flow velocity (systolic + diastolic). The coronary reserve was assessed at six months post-operative, and it was calculated by the ratio of the variable during DSE and at rest, using the maximum and the mean of the diastolic flow velocity to calculate the CFVR; and the TF to calculate the CFR. Student\'s t-tests or Wilcoxon\'s rank sum test (Mann-Whitney) were used to examine differences between the groups in normally distributed or not-normally-distributed continuous variables, respectively. Fisher exact test was used to examine the difference in proportions. A p value &lt; 0.05 was considered statistically significant. Results: Group I (25 patients) and Group II (28 patients) were not different regarding to clinical and echocardiographic characteristics, with preservation of the LVEF in all cases. The DF was not different between the groups in the four moments of this study. However, during the DSE, the SF (19.5 ± 9.3 ml/min vs. 32.7 ± 19.4 ml/min, p &lt; 0.05) and TF (79.1 ± 21.4 ml/min vs. 101 1 ± 47.4 ml/min; p &lt; 0.05) were higher in Group II. On the other hand, during the DSE, the percentage of DF was higher in Group I (76.4 ± 12.7% vs. 68.9 ± 10%; p &lt; 0.05), due to its lower systolic component. The percentage of DF &lt; 50% occurred in all cases in the pre-operative, in five cases in the early post-operative and in ten cases, at rest, six months postoperatively. However, during the DSE, all cases showed the percentage of DF &gt; 50%, furthermore five cases (four in Group I) had the percentage of DF of 100%. There was no difference between the groups in regards to CFR (1.9 ± 0.46 vs. 2.11 ± 0.56; p = 0.143), or CFVR calculated using the maximum (2.17 ± 0.64 vs. 2.28 ± 0.63; p = 0.537) and the mean (2.27 ± 0.54 vs. 2.50 ± 0.79; p = 0.232) of the diastolic velocity. Conclusion: The appropriate functional status of the ITA graft does not depend on the ligation or preservation of important proximal ITA branches. Thus, ligation of ITA branches does not determine increase in systolic, diastolic or total flow through the ITA graft, and its diastolic predominance is more evident under stress. The increase in the systolic and total flow indicates an adaptation of the flow through the ITA graft to supply both coronary and non-coronary systems, in those patients that don\'t have the branches ligated during surgery. These findings point towards the hypothesis that the flow steal by unligated branches is unlikely.

Introdução: A doença arterial coronária (DAC) é a principal causa de mortalidade nos países industrializados e representa cerca de 10% de todos os óbitos no Brasil.1 Num espectro de maior gravidade dos pacientes com DAC crônica, encontram-se aqueles classificados como angina refratária, uma vez que apresentam sintomas aos esforços habituais e mesmo ao repouso, a despeito de otimização da terapêutica clínica e do controle de fatores de risco. No conhecimento e combate aos fatores de risco da DAC, a apneia obstrutiva do sono (AOS) é comum nesta população,2 no entanto, ainda sub diagnosticada e seus potenciais efeitos deletérios no sistema cardiovascular precisam ser esclarecidos. A AOS é caracterizada por episódios recorrentes de obstrução parcial (hipopneias) ou total (apneias) das vias aéreas superiores durante o sono. Estes eventos recorrentes geram hipoxemia intermitente e aumento da estimulação simpática, com consequente aumento da demanda de oxigênio pelo miocárdio durante o sono. No entanto, o papel da AOS em pacientes com angina refratária é desconhecido. Objetivos: Estudo 1: comparar a prevalência de AOS em duas populações de DAC crônica, a de angina refratária, com sintomas limitantes e recorrentes, com a de pacientes com DAC estável. Estudo 2: avaliar a associação entre lesão miocárdica e AOS em pacientes com angina refratária. Material e Métodos: Estudo 1: pacientes consecutivos, com diagnóstico estabelecido de angina refratária, que faziam parte do NEPAR (Núcleo de Ensino e Pesquisa em Angina Refratária) do InCor, foram avaliados para presença de AOS, através do exame de polissonografia (PSG) noturna, que é padrão-ouro para diagnóstico de AOS. Eles foram comparados ao grupo de pacientes com DAC estável (pacientes com DAC crônica, em pré-operatório para cirurgia de revascularização miocárdica (RM), que faziam parte do ambulatório de DAC crônica do InCor), sendo que a frequência de AOS nestes pacientes com DAC estável já foi descrita previamente.3 Todos os pacientes foram avaliados quanto a condições clínicas preexistentes, uso de medicamentos, medidas antropométricas, aferição de pressão arterial (PA) e Resumo frequência cardíaca (FC) ao repouso e responderam questionários para avaliação da qualidade do sono. Estudo 2: os pacientes com diagnóstico de angina refratária, do NEPAR, foram encaminhados ao laboratório do sono do InCor e submetidos a: avaliação clínica detalhada, medidas antropométricas, questionários de qualidade do sono e exame de PSG noturna. Eles também foram avaliados quanto a presença de isquemia miocárdica por exames de imagem: ressonância magnética cardíaca (RMC) e/ou cintilografia de perfusão miocárdica (CPM). A dosagem da troponina T ultra-sensível (TnT-us) também foi realizada, sendo que a determinação deste biomarcador foi feita em três coletas (às 14, 22 e 07h). Sendo as duas primeiras coletas (14 e 22h) pré exame de PSG noturna e a coleta das 07h foi realizada na manhã seguinte após exame de PSG. Resultados Estudo 1: foram avaliados 79 pacientes com angina refratária, no entanto, 9 foram excluídos por não preencheram os critérios de inclusão. Portanto, 70 pacientes com angina refratária foram comparados a 70 pacientes com DAC estável. Os pacientes com angina refratária eram em média mais velhos que os com DAC estável (61 ±10 x 57±7 anos, p=0,013, respectivamente), no entanto, semelhantes quanto a porcentagem de sexo masculino (61,5% x 75,5%, p=0,07, respectivamente) e índice de massa corpórea (IMC) (29,5 ±4 x 28,5± 4 kg/m2, p= 0,06, respectivamente). O grupo de angina refratária era mais depressivo, com maior escore no inventário de depressão de Beck (19 ±8 x 10±8, p< 0001, respectivamente). A AOS foi mais frequente no grupo com angina refratária em relação ao de DAC estável (73% x 54%, p=0,022, respectivamente) e também a AOS grave (48% x 27%, p=0,009, respectivamente). A AOS e depressão permaneceram independentemente associadas a angina refratária, na análise multivariada, após ajuste para fatores de confusão como sexo masculino, idade e IMC (AOS com OR:7,91; p=0,017 e Depressão com OR:15,71; p< 0,001). Estudo já publicado4 e se encontra anexado a esta tese. Estudo 2: foram avaliados 89 pacientes com diagnóstico de angina refratária, mas 9 foram excluídos, portanto amostra final de 80 pacientes. 66% eram do sexo masculino, no geral esta população não era obesa (IMC: 29,5±4 kg/m2) e idade média de (62 ±10 anos). 75% tinham AOS e 50% apresentaram AOS grave. Diante da elevada frequência de AOS Resumo nesta população, nós dividimos a população através de quartis de AOS e assumimos o 1° quartil como sem AOS (IAH <=15 eventos/h). Assim, o 2° quartil (IAH: 16 a 30 eventos/h), 3°quartil (IAH: 31 a 50 eventos/h) e 4°quartil (>= 51 eventos/h). No geral, os participantes estavam bem medicados, com controle da PA e da FC ao repouso, além do controle laboratorial adequado e cessação do tabagismo. A grande maioria (94%) já havia apresentado pelo menos uma intervenção de revascularização como RM ou intervenção coronária percutânea (ICP) e a avaliação de isquemia, pelos métodos de imagem (RMC e/ou CPM) foi presente em 92% dos pacientes. No entanto, os pacientes com AOS mais grave, quanto aos quartis, apresentavam maior proporção de isquemia naqueles dos últimos quartis, com diferença estatística significativa (p=0,005). Quanto a TnT-us coletada na manhã seguinte ao exame de PSG (às 07h), 88% apresentaram valores detectáveis e 36% com valores acima do percentil 99 do ensaio utilizado. Os pacientes do 4° quartil de AOS apresentaram valores de TnT-us cerca de 2 vezes maiores do que os pacientes dos outros três quartis. Além disso, os pacientes do 4°quartil de AOS apresentaram uma variação circadiana dos valores de TnT-us, com pico matinal e este comportamento não foi demonstrado na população dos outros três quartis de AOS. Conclusões: A AOS é extremamente frequente na população de DAC, sendo mais frequente nos pacientes com angina refratária do que naqueles com DAC estável e encontra-se independentemente associada a angina refratária, mesmo após ajuste para fatores de confusão clássicos como idade, sexo masculino e IMC. No estudo 2 observamos que existe associação da gravidade da AOS com lesão miocárdica demonstrada por: elevados valores detectáveis de troponina na manhã seguinte ao exame de PSG, mais de um terço apresentou valores de TnT-us acima do percentil 99 e pela ocorrência de variação circadiana da TnT-us nos pacientes do 4°quartil de AOS / Background (Paper 1): Refractory angina is a severe form of coronary artery disease (CAD) characterized by persistent angina despite optimal medical therapy. Obstructive sleep apnea (OSA) and depression are common in patients with stable CAD and may contribute to a poor prognosis. Objectives: We hypothesized that OSA and depression are more common and more severe in patients with refractory angina than in patients with stable CAD. Methods: We used standardized questionnaires and full polysomnography to compare consecutive patients with well-established refractory angina versus consecutive patients with stable CAD evaluated for coronary artery bypass graft surgery. Results: Patients with refractory angina (n=70) compared with patients with stable CAD (n=70) were similar in respect to sex distribution (male: 61.5% vs 75.5%; p=0.07), body mass index (29.5+- 4 kg/m2 vs 28.5 +- 4 kg/m2; p=0.06) and were older (61 +- 10 yr vs 57 +- 7 yr; p=0.013), respectively. Patients with refractory angina had significantly more symptoms of daytime sleepiness (Epworth: 12±6 vs 8±5; p<0.001), had higher depression symptom scores (Beck: 19 +- 8 vs 10 +- 8; p < 0.001) despite greater use of antidepressants, had higher apnea-hypopnea index (AHI: 37±30 events/h vs 23±20 events/h, p=0.001), higher proportion of oxygen saturation <90% during sleep (8%±13 vs 4%±9, p=0.04) and a higher proportion of severe OSA (AHI >=30 events/h: 48% vs 27%; p=0.009) than patients with stable CAD. OSA (p=0.017), depression (p < 0.001), higher Epworth (p=0.007) and lower sleep efficiency (p=0.016) were independently associated with refractory angina in multivariate analysis. Conclusions: OSA and depression are independently associated with refractory angina and may contribute to poor cardiovascular outcome. Background (Paper 2): Obstructive Sleep Apnea (OSA) is common and may contribute to poor cardiovascular outcomes. OSA is extremely common among patients with refractory angina. Objectives: Investigate the association between severe OSA with markers of overnight myocardial injury in patients with refractory angina. Methods: All patients were characterized clinically, underwent ischemia imaging stress tests as single-photon emission computed tomography (SPECT) and/or cardiac magnetic resonance imaging (MRI), and submitted to sleep evaluation by full polysomnography (PSG).The patients were admitted to the hospital, remained under resting conditions for blood determination of high-sensitivity cardiac troponin T (hs-cTnT) at 2 P.M., 10 P.M., and on the following morning after PSG at 7 A.M. Results: We studied 80 consecutive patients (age: 62±10ys; male: 66%; body mass index (BMI): 29.5±4 kg/m2) with a well-established diagnosis of refractory angina. The mean apnea-hypopnea index (AHI) was 37±29 events/h and OSA (AHI > 15 events/h) was present in 75% of the population. Morning detectable hs-cTnT and above 99th percentile was present in 88% and 36%, respectively. Patients in the first to third quartiles of OSA severity did not have circadian variation of hs-cTnT. In contrast, patients in the fourth quartile had a circadian variation of hs-cTnT with a morning peak of hs-cTnT that was two times higher than that in the remaining population (p=.02). The highest quartile of OSA severity remained associated with the highest quartile of hscTnT (p=.028) in multivariate analysis. Conclusions: Severe OSA is common and independently associated with overnight myocardial injury in patients with refracto

Introdução: Embora os benefícios clínicos das intervenções coronarianas pareçam confirmados, seus efeitos na qualidade de vida (QV) ainda são pouco estudados. O presente estudo justifica-se pela escassez de trabalhos publicados que tenham avaliado a QV de pessoas com Doença Arterial Coronariana (DAC) submetidas a qualquer um dos três tipos de tratamento disponíveis no seguimento de 10 anos. Objetivo: Avaliar e comparar a QV nos pacientes com doença multiarterial coronariana, submetidos à revascularização cirúrgica do miocárdio (RCM), angioplastia (ATC) ou tratamento clínico (TM), de modo prospectivo e randomizado no segmento de 10 anos. Métodos: Estudo prospectivo, cujos dados foram obtidos do banco de dados do protocolo MASS II (\"The Medicine, Angioplasty or Surgery Study\") composto por 611 pacientes randomizados para um dos três tratamentos possíveis para a DAC. Para este estudo, 334 participantes foram analisados e responderam aos questionários aplicados no início do estudo, 6 meses após a inclusão e, anualmente, até completarem 10 anos de seguimento e que foram capazes de responder. A QV foi avaliada por meio do Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey (SF- 36). A análise estatística descritiva foi realizada pelo Qui-quadrado para variáveis categóricas; para variáveis independentes, o teste t de Student e para variáveis contínuas, a Análise de Variância (ANOVA). As médias de QV dos grupos, pela variável tempo, foram obtidas pela aplicação da ANOVA de medidas repetidas e comparações múltiplas. Resultados: 148 pacientes (47,3%) foram vitimados de IAM, 97 (25,9%) foram submetidos à RCM ou ATC; 16 (4,8%) sofreram acidente vascular cerebral e 293 (87%) referiram angina. No início do estudo, os pacientes do grupo de RCM apresentaram a pior condição no componente físico em relação ao ATC ou TM. Todas as três estratégias de tratamento alcançaram melhora significativa em todas as dimensões (P < 0,001). Tratamento médico: neste grupo, encontrou-se melhora no componente mental, em 83,7% dos pacientes, e 16,3% tiveram piora desta condição. Em relação ao componente físico, 84,7% e 15,3% alcançaram resultados de melhora ou piora em sua condição, respectivamente. Cirurgia: Em relação ao componente mental, 85,4% e 14,6% alcançaram resultados de melhora ou piora em sua condição, respectivamente. Em relação ao componente físico, 92,7% e 7,3% alcançaram resultados de melhora ou piora em sua condição, respectivamente. Angioplastia: Neste grupo, o componente mental melhorou em 77,8%; e 22,2% tiveram piora dessa condição. Em relação ao componente físico, 73,0% e 27,0% alcançaram resultados de melhora ou piora em sua condição, respectivamente. Comparando-se os grupos de tratamento em relação ao componente físico no início do estudo, houve diferença significativa entre os grupos de tratamento (P < 0,001). Todavia, quando se analisou o seguimento para 5 e 10 anos, não se encontrou diferença significativa entre as três opções terapêuticas. No componente mental, avaliado nos três momentos de investigação não foi encontrada diferença estatisticamente significante entre os grupos de tratamento. Conclusão: A melhoria da percepção da QV foi observada em todas as dimensões e nas três formas de tratamento em 5 anos e que persistiram durante os 10 anos. Estratégias de intervenção não alcançaram melhores resultados de qualidade de vida do que TM isoladamente / Background: Although clinical benefits of coronary interventions have been confirmed, their effects on quality of life (QOL) are still less studied. This study is justified by the scarcity of studies that have evaluated the QOL of patients with CAD undergoing one of three types of treatment available along 10 years of follow-up. Objective: To evaluate and compare the QOL in patients with multivessel coronary disease randomized to undergo coronary artery bypass surgery, angioplasty or medical treatment, and followed during 10 years. Methods: A prospective study whose data were obtained from the database of the protocol MASS II (\"The Medicine, Angioplasty or Surgery Study\") consisting of 611 patients randomized to one of three available treatments for Coronary Artery Disease. For this study, we analyzed 334 participants who completed the questionnaire of QOL since the beginning of the study and annually, until they reach 10 years of follow-up. The QOL was assessed using the Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36). We performed descriptive statistics, chi-square test for categorical variables and the independent sample t test. Mean quality of life for the time variable groups were evaluated by analysis of variance (ANOVA) with repeated measures and multiple comparisons. Results: 148 patients (47.3%) had AMI, 97 (25.9%) underwent CABG or PCI, 16 (4.8%) suffered stroke and 293 (87%) reported angina along the 10 years of follow up. At baseline, patients in the CABG group had the worst condition in the physical component compared to PCI or MT. All three treatments strategies have achieved a significant improvement in all dimensions of QoL (P < 0.001). Medical Treatment: In this group, there was improvement in the mental component in 83.7% of patients, while 16.3% had worsening of this condition. Regarding the physical component, 84.7% and 15.3% had their condition improved and worsened, respectively. Surgery: For the mental component, 85.4% and 14.6% achieved improvement and worsening in their condition, respectively. Regarding the physical component, 92.7% and 7.3% had their condition improved and worsened, respectively. Angioplasty: In this group, the mental component improved by 77.8%, while 22.2% had worsening of this condition. Regarding the physical component, 73.0% and 27.0% had their condition improved and worsened, respectively. Comparing the treatment groups with respect to physical component at baseline, there was significant difference among the treatment groups (P < 0.001). However, no significant difference was found at 5 and 10 years of follow up among them. On the other hand, in respect to mental component, no statistically significant difference was found among the treatment groups in all time point of the study. Conclusion: Improving the perception of QoL was observed in all dimensions and in all three forms of treatment after five years and has persisted up 10 years of follow up. Intervention strategies have not achieved better results in quality of life than TM alone