Die lebenden Organismen sind für eine wissenschaftliche Analyse zu kompliziert, wenn man sie als Ganzes und in ihrer vollen Komplexität betrachtet. Die vorliegende Arbeit behandelt die topologischen Eigenschaften von zwei wichtigen Teilen der lebenden Organismen: die metabolischen und die regulatorischen Systeme. Topolgische Eigenschaften sind solche, die durch die Netwerkstruktur bedingt werden. Ein Signalsystem ist eine spezielle Art von regulatorischem System. Zwischen den metabolischen und Signalnetzen gibt es wichtige Unterschiede, die ihre Behandlung in unterschiedlicher Weise erfordert. In der metabolischen Pfadanalyse ist das Konzept der elementaren Flussmoden bereits als ein passendes Instrument für die Charakterisierung der einfachsten essentiellen Wege in biochemischen Systemen etabliert. Wir untersuchen die Eigenschaften und Vorteile dieses Konzepts in einigen besonderen Fällen. Zuerst untersuchen wir die vielfach vorkommenden Enzyme mit niedriger Spezifität (z.B. Nukleosiddiphosphokinase, Uridinkinase, Transketolase, Transaldolase). Sie können parallel verschiedene Substrate und Produkte umwandeln. Auch die Enzym-Mechanismen sind vielfältig, wie wir mit dem Reaktionsschema für bifunktionelle Enzyme veranschaulichen. Wir betrachten dabei nur den Fall, dass ein bestimmtes aktives Zentrum mehrere Reaktionen katalysiert. Der Fall, dass das studierte Enzym mehrere solche aktiven Zentren hat, kann in den Fall mehrerer Enzyme transformiert werden, die nur ein aktives Zentrum haben. Wenn eine Krankheit das Ausgangsenzym ändert, werden dann in der Analyse auch alle ersetzenden Enzyme geändert. Es gibt zwei unterschiedliche Betrachtungsweisen, um multifunktionelle Enzyme zu beschreiben. Zum einen kann man die Gesamtreaktionen betrachten und zum anderen die elementaren Reaktionsschritte (Hemireaktionen, Halbreaktionen). Für Enzyme mit zwei oder mehr Funktionen ist es wichtig, nur linear unabhängige Funktionen zu betrachten, weil sonst zyklische elementare Moden auftreten würden, die keine Nettoumwandlung durchführen. Jedoch ist die Wahl der linear unabhängigen Funktionen nicht a priori eindeutig. Wir stellen eine Methode für das Treffen dieser Wahl vor, indem wir die konvexe Basis des Hemireaktions-Systems betrachten. Eine formale Anwendung des Algorithmus für das Berechnen der elementaren Flussmoden (Routen) erbringt das Resultat, dass die Zahl solcher Moden manchmal vom Niveau der Beschreibung abhängt, wenn einige Reaktionen reversibel sind und die Produkte der multifunktionellen Enzyme externe Metabolite sind, oder einige multifunktionelle Enzyme zum Teil die gleichen Stoffwechselprodukte umwandeln. Jedoch kann dieses Problem durch eine geeignete Deutung der Definition der elementaren Moden und die korrekte Wahl der unabhängigen Funktionen der Multifunktionsenzyme gelöst werden. Die Analyse wird durch einige kleinere Beispiele und ein größeres biochemisches Beispiel veranschaulicht, das aus dem Nukleotidmetabolismus stammt und die zwei Arten der Beschreibung für Nukleosiddiphosphokinase und Adenylatekinase vergleicht. Der Nukleotidmetabolismus spielt eine wichtige Rolle in lebenden Organismen und ist gegenüber allen möglichen Störungen in seiner internen Balance sehr empfindlich. Gefährliche Krankheiten können auftreten, wenn einige Enzyme nicht richtig funktionieren. Mit Hilfe des Konzeptes des elementaren Flussmodus erklären wir das Auftreten und den Schweregrad von Krankheiten, die auf Enzymdefizienzen basieren. Wenn ein Enzym vollständig gehemmt wird, werden einige metabolische Wege blockiert. Wenn jedoch einige alternative Wege noch bestehen, ist die Krankheit weniger gefährlich. Unsere Analyse ist darauf gerichtet, alternative Wege, wesentliche Enzyme und solche Enzyme, die immer zusammenarbeiten zu finden. Der letzte Begriff ist auch als "Enzyme subset" bekannt und stellt einen intermediären Schritt im Algorithmus zur Berechnung der elementaren Flussmoden dar. Wir diskutieren bereits bekannte und bisher nur hypothetische Mechanismen einiger Krankheiten (proliferative Krankheiten, Immundefizienzen), die auf Störungen des Nukleotidmetabolismus oder seiner Ausbeutung durch Viren und Parasiten beruhen. Die meisten Strategien, die für das Bekämpfen solcher Krankheiten eingesetzt werden, basieren auf der Unterbrechung des Nukleotidmetabolismus an bestimmten Stellen. Diese Strategien können aber auch zur Akkumulation toxischer Stoffe führen und dadurch Nebenwirkungen hervorrufen. Deswegen hilft ein besseres Verständnis dieses Systems, wirkungsvollere Medikamente zu entwickeln, und eine gute strukturelle Analyse kann viele experimentelle Bemühungen ersparen. Konzepte aus der Theorie der Petri-Netze liefern zusätzliche Werkzeuge für das Modellieren metabolischer Netzwerke. In Kapitel 4 werden die ähnlichkeiten zwischen einigen Konzepten in der traditionellen biochemischen Modellierung und analogen Konzepten aus der Petri-Netztheorie besprochen. Zum Beispiel entspricht die stochiometrische Matrix eines metabolischen Netzwerkes der Inzidenzmatrix des Petri-Netzes. Die Flussmoden und die Erhaltungs-Relationen haben die T-Invarianten beziehungsweise P-Invarianten als Gegenstücke. Wir decken die biologische Bedeutung einiger weiterer Begriffe aus der Theorie der Petri-Netze auf, nämlich "traps", "{siphons", "deadlocks" und "Lebendigkeit". Wir konzentrieren uns auf der topologischen Analyse anstatt auf die Analyse des dynamischen Verhaltens. Die geeignete Behandlung der externen Stoffwechselprodukte wird ebenfalls besprochen. Zur Illustration werden einige einfache theoretische Beispiele vorgestellt. Außerdem werden einige Petri-Netze präsentiert, die konkreten biochemischen Netzen entsprechen, um unsere Resultate zu belegen. Zum Beispiel wird die Rolle der Triosephosphatisomerase (TPI) im Metabolismus von Trypanosoma brucei ausgewertet, indem "traps" und "siphons" ermittelt werden. Alle behandelten Eigenschaften von Petri-Netzen werden anhand eines Systems illustriert, das aus dem Nukleotidmetabolismus stammt. Während viele Bemühungen für das Zerlegen metabolischer Systeme, (elementare Flußmoden, extreme Wege) erfolgt sind, sind bisher unseres Wissens keine Versuche in dieser Richtung für Signalübertragungssysteme unternommen worden. Eine spezielle Eigenschaft von Signalnetzwerken in lebenden Zellen ist, dass Aktivierungen, Hemmungen und biochemische Reaktionen normalerweise gleichzeitig anwesend sind. Selbst wenn sie nicht Reaktionen enthalten, machen Mehrfach-Aktivierungen oder Mehrfach-Hemmungen die Netzwerke in hohem Grade verzweigt. Es ist eine schwierige und sehr zeitraubende Aufgabe, alle Faktoren, die einen Einfluss auf ein gegebenes Ziel haben, ohne eine automatische Methode zu ermitteln. Bereits in Kapitel 1 heben wir die ähnlichkeiten und Unterschiede zwischen den metabolischen und Signal-Netzwerken hervor. In Kapitel 5 errichten wir einen Rahmen und präsentieren einen Algorithmus für die Zerlegung von Signalnetzwerken in kleinere Einheiten, die einfacher zu studieren und zu verstehen sind. Zwei Fälle werden untersucht: ein einfacheres, wenn nur monomolekulare Aktivierungen oder Reaktionen anwesend sind, und ein komplizierterer Fall, wenn die Aktivierungen und die Reaktionen multimolekular sein können. Ihre Beschreibung erfordert unterschiedliche Methoden: klassische Graphen bzw. Petrinetze. Wir besprechen die Probleme, die in unserem Modell wegen des Vorhandenseins von Hemmungen oder von unbekannten Effekten im Netz auftreten. Der vorgeschlagene Algorithmus ermittelt die Faktoren, die zusammenwirken und die Zielsubstanzen, die auf dem gleichen Weg beeinflusst werden. Die Zyklen, die im System auftreten, und mögliche fehlende Reaktionen werden ebenfalls ermittelt . Theoretische Beispiele veranschaulichen unsere Resultate. Anhand der T-Zell-Antigen-Rezeptor-Signalkaskade zeigen wir, wie die Methoden in realen Systemen angewendet werden können. / The living organisms are too complex when considering them as a whole. The present thesis deals with the topological properties of two important parts of living organisms: the metabolic and the regulatory systems. The topological properties are those features that are determined by the network structure. A classification in metabolic and regulatory systems is often used. A signalling system is a special kind of regulatory system. Between metabolic and signalling networks, there are important differences that impose their treatment in different ways. In metabolic pathway analysis, the elementary flux mode concept is already established as a proper tool for identifying the smallest essential routes in biochemical systems. We examine its features and advantages in some particular cases. Firstly, many enzymes operate with low specificity (e.g. nucleoside diphosphokinase, uridine kinase, transketolase, transaldolase), so that various substrates and products can be converted. Also the enzymatic mechanisms are diverse, as we have illustrated with reaction schemes for bifunctional enzymes. Therefore, there are two different approaches to describe multifunctional enzymes (We considered only the case when a certain active site hosts several reactions. The case when the studied enzyme has several such active sites can be transformed into that of several enzymes having only one active site. If a disease alters the initial enzyme, also all substituting enzymes are altered.): in terms of overall reactions and in terms of reactions steps (hemi-reactions, half-reactions). For enzymes with two or more functions, it is important to consider only linearly independent functions, because otherwise cyclic elementary modes would occur which do not perform any net transformation. However, the choice of linearly independent functions is not a priori unique. In Chapter 2, we give a method for making this choice unique by considering the convex basis of the hemi-reactions system. The set of linearly independent functions provided by our algorithm coincides, in the case of transketolase in pentose phosphate pathway, with the set of linearly independent functions mentioned in literature. A formal application of the algorithm for computing elementary flux modes (pathways) yields the result that the number of such modes sometimes depends on the level of description if some reactions are reversible and the products of the multifunctional enzymes are external metabolites or some multifunctional enzymes partly share the same metabolites. However, this problem can be solved by appropriate interpretation of the definition of elementary modes and the correct choice of independent functions of multifunctional enzymes. The analysis is illustrated by a biochemical example taken from nucleotide metabolism, comparing the two ways of description for nucleoside diphosphokinase and adenylate kinase, and by several smaller examples. The nucleotide metabolism plays an important role in living organisms and is very sensitive to any perturbations in its internal balance. Dangerous diseases may occur if some enzymes do not work properly. With the help of elementary flux mode concept, we explain the occurrence and severity of diseases based on enzyme deficiencies. If an enzyme is completely inhibited, some metabolic routes are blocked. If, however, some alternative routes still exist, the disease is less dangerous. In Chapter 3, we focus on finding alternative routes, essential enzymes and enzymes operating together. The latter notion is also known as ,,enzyme subset`` and represents an intermediary step in calculating the elementary flux modes. The known or hypothesised mechanisms of several disorders, occurred due to the malfunctioning of nucleotide metabolism (proliferative diseases, immunodeficiency diseases) or due to its hijacking by viruses and parasites, are given. Most strategies adopted for curing such diseases are based on nucleotide metabolism interruption. Therefore, a better understanding of this system helps developing more effective drugs and a good structural analysis can spare many experimental efforts. Petri net concepts provide additional tools for the modelling of metabolic networks. In Chapter 4, the similarities between the counterparts in traditional biochemical modelling and Petri net theory are discussed. For example, the stoichiometry matrix of a metabolic network corresponds to the incidence matrix of the Petri net. The flux modes and conservation relations have the T-invariants, respectively, P-invariants as counterparts. We reveal the biological meaning of some notions specific to the Petri net framework (traps, siphons, deadlocks, liveness). We focus on the topological analysis rather than on the analysis of the dynamic behaviour. The treatment of external metabolites is discussed. Some simple theoretical examples are presented for illustration. Also the Petri nets corresponding to some biochemical networks are built to support our results. For example, the role of triose phosphate isomerase (TPI) in Trypanosoma brucei metabolism is evaluated by detecting siphons and traps. All Petri net properties treated in above-mentioned chapter (4) are exemplified on a system extracted from nucleotide metabolism. While for decomposing metabolic systems, many efforts have been done (elementary flux modes, convex basis, extreme pathways), for signalling maps, as far as we know, no attempt in this direction has been made. A special characteristic of signalling networks is that activations, inhibitions, and biochemical reactions are normally present in parallel. Even if they do not contain reactions, multi-part activations or inhibitions make them highly branched. To detect all factors that have an influence on a given target, without using an automatic method, is a difficult and very time-consuming effort. Already in Chapter 1 (Backgrounds), we highlight the similarities and differences between metabolic and signalling networks. In Chapter 5, we build a framework and algorithm for decomposing signalling networks in smaller units, which are easier to study and understand. Two cases are investigated: a simpler one, when only monomolecular activations or reactions are present, and a more complex case, when the activations and reactions can be multimolecular. Their description requires different instruments: classical graphs and Petri nets, respectively. We discuss the problems that occur in our model due to the presence of some inhibitions or unknown effects in the network. The algorithm that we propose detects the factors that are acting together and the targets that are affected on the same route. The cycles that occur in the system are also highlighted. We point out possible missing reactions. Theoretical examples illustrate out findings. Using the T cell antigen-receptor signalling cascade, we show how it can be applied to real systems.

In dieser Arbeit wurde die Affinitätsreifung des murinen anti-c-myc-Peptid-Antikörpers 9E10 analysiert. Hierfür wurden Fab-Fragmente mit Keimbahnrückmutationen gentechnisch hergestellt und in ihrem Bindungsverhalten zum humanen c-myc-Peptid charakterisiert. Das von 9E10 erkannte Epitop besitzt die Aminosäuresequenz EQKLISEEDLLRKR mit den darin sehr selektiv erkannten Schlüsselpositionen LISEXXL.Der 3300-fache Affinitätsgewinn während der 9E10-Reifung kommt sowohl durch eine Zunahme der Assoziations- als auch durch eine Abnahme der Dissoziationsgeschwindigkeit des Komplexes zustande. Der Affinitätsgewinn resultiert weniger aus zusätzlichen Kontakten des Antikörpers zum Peptid, sondern vor allem aus der Beeinflussung der Konformation und/oder der Flexibilität der an der Bindung beteiligten CDRs. Die außergewöhnlich lange CDR-H3 liefert einen wesentlichen Beitrag zur Affinitätsreifung. Die variable leichte Domäne dient dabei mit der langen CDR-L1 und -L3 als eine Bindungsplattform für die flexible CDR-H3. Änderungen in der Spezifität von 9E10 sind vorrangig auf die Reifung der variablen schweren Domäne zurückzuführen. Dabei ist die selektive Erkennung der Schlüsselpositionen im Peptid im Anfangsstadium der Affinitätsreifung von 9E10 stark ausgeprägt. / In this work the affinity maturation of the murine anti c-myc-peptide antibody 9E10 was analysed. Therefore Fab fragments with reversed mutations directed towards germline genes were genetically produced and characterised for their binding to the human c-myc peptide. The epitope recognized by 9E10 consists of the amino acid sequence EQKLISEEDLLRKR of which the key positions LISEXXL are very selectively recognized. The maturation of 9E10 leads to a 3300-fold higher affinity, which is achieved by a faster association as well as by a slower dissociation of the complex. For the gain in affinity formation of additional contacts to the peptide is less important than conformational and/or flexibility changes of the CDRs which are involved in binding. The exceptionally long CDR-H3 contributes essentially to the affinity maturation. The variable light domain serves thereby with its long CDR-L1 and -L3 as a binding platform for the flexible CDR-H3. Changes in specificity of 9E10 are primarily due to maturation of the variable heavy domain. Selective recognition of the key positions in the peptide is already highly pronounced in the initial stage of affinity maturation of 9E10.

Präsentiert werden drei Studien zum Thema Prädiktion von Leistung. In Studie 1 wurde die Prädiktion von Studienerfolg nicht nur mit Persönlichkeitsmaßen auf Facettenebene sowohl von Fremd- als auch Selbst-Ratings untersucht, sondern auch der Einfluss von faking auf die Kriteriumsvalidität. Ergebnisse zeigten, dass Fremd- über Selbst-Ratings und Intelligenz hinaus Studienerfolg prädizieren. Auch wurde gezeigt, dass Faking die Kriteriumsvaliditäten auf Facettenebene in unterschiedlicher Weise beeinflusst. Studie 2 untersuchte den Einfluss der unterschiedlichen Abstraktionsebene von Prädiktor und Kriterium auf die Kriteriumsvalidität. Dazu wurden Leistungsmotivationsskalen sowohl in einer Mathe-spezifischen Formulierung als auch in einer globalen Formulierung Schülern vorgegeben. Diese Skalen dienten dann als Prädiktoren für Noten in Mathe, Physik und Deutsch. Ergebnisse einer Varianzzerlegung mit MTMM zeigten, dass die Mathe-spezifischen Skalen durchgehend ein Plus an Varianz enthalten, welches unabhängig ist von der Varianz aufgrund der einzelnen Motivationskonstrukte. Folglich messen domänen-spezifische Skalen entweder ein engeres Konstrukt von Leistungsmotivation oder, eher, ein zusätzliches Konstrukt. Das Korrelationsmuster der domänen-spezifischen Varianz mit den drei untersuchten Noten legt nahe, dass es sich bei diesem zusätzlichen Konstrukt um Selbstkonzept handelt. Studie 3 untersuchte die Konstruktvalidität der Big 5 und möglicher higher-order factors nach Kontrolle von möglichen Biases innerhalb des CTCM-1 Ansatzes mit Selbst- und Fremdratings. Ergebnisse zeigten, dass bias-bereinigte Big 5 Maße die Annahme eines higher-order factors wenig plausibel machen. Darüber hinaus konnte ein solcher potentieller Faktor nicht theoriekonform die positive Eigenschaft Intelligenz prädizieren. Insgesamt verdeutlicht dies die Problematik des Einflusses von unterschiedlichen Quellen und Verzerrungen auf die Kriteriumsvalidität von häufig eingesetzten Persönlichkeitsmaßen. / Presented are 3 studies about the prediction of performance. Study 1 analyzes the prediction of academic performance by use of self-ratings, other-ratings and faked-ratings of personality measures not only on domain level but also on facet level. Result showed that other-ratings yield incremental validity above and beyond self-ratings and intelligence. Moreover, against prior findings for domain-level, faking does influence criterion validity on facet-level, with the influence not being uniform in direction. Study 2 analyzed the influence of different levels of abstraction of predictor and criterion in the realm of achievement motivation. For that, various achievement motivation scales were administered both in a global and a math-specific wording. These scales later on served as predictor for grades in math, physics and German. By modeling this data in a MTMM model different sources of variance could be disentangled. Results showed that math-specific scales are the better predictors. More so, these domain-specific scales have uniformly an increase in variance regardless of the positive or negative valence of the various achievement motivation scales. This leads to the conclusion that math-domain-specific scales either measure a narrower construct or, more probable, they tap an additional construct. This is backed by the uniform positive additional variance. Moreover, test-criterion correlation-pattern between the math-domain-specific variance and the three different grades makes it plausible that the additional construct tapped in these scales is self-concept. Study 3 analyzed the construct-validity of personality’s Big 5 and their possible higher order factor after controlling for singular rater biases using a newly developed CTCM-1 approach. Results showed that these bias free Big 5 make the assumption of one higher order factor implausible. Moreover, such a factor would not uniformly predict intelligence as is claimed by advocates of this factor.

Diese Dissertation untersucht das variable Verhalten von sogenannten „bare nouns“ (Nominale ohne Artikel) im Persischen. Dieses Verhalten kann jedoch nicht verstanden werden ohne eine Reihe von entscheidenden Eigenschaften der persischen Satzstruktur zu betrachten. Dazu gehören Informationsstruktur, Prosodie und Wortstellung, sowie die semantischen und syntaktischen Funktionen verschiedener morphologischer Markierungen im Persischen. Die vorliegende Dissertation kann daher zum besseren Verständnis von satzinterner Syntax, Semantik und Prosodie des Persischen beitragen. Ich beginne meine Untersuchung mit dem Vergleich der BNs in verschiedenen Positionen mit Nominalen, die mit verschiedenen Morphemen gekennzeichnet sind. Die quasi-inkorporierten Nominale im Persischen scheinen zur Klasse der diskursintransparenten inkorporierenden Sprachen zu gehören. Doch dies scheint nicht immer zu stimmen, unter bestimmten Umständen zeigen persische BNs Diskurstransparenz. In Kapitel 3 untersuche ich daher, unter welchen Umständen BNs Diskurstransparenz zeigen und warum. In Kapitel 3 präsentiere ich einen Alternativvorschlag zu Farkas & de Swart, in dem ich darlege, dass ein BN tatsächlich einen neuen Diskursreferenten einführt. Aber der Numerus von BNs ist neutral (numerusneutralen Diskursreferenten).In der zweiten Hälfte der Dissertation wird die Interpretation von BNs in verschiedenen Positionen und mit unterschiedlichen grammatischen Funktionen diskutiert. Kapitel 4 konzentriert sich auf BNs in Objektposition. Wir stellen einen direkten Vergleich an zwischen BNs als tatsächliche BNs, d.h. Nominale, die nicht mit einem Morphem markiert sind, und Kontexten, in denen sie mit dem Morphem -ra auftreten. Ich werde argumentieren, dass -ra lediglich markiert, dass ein BN oder auch ein anderes Nominal nicht in seiner VP-internen Position interpretiert, sondern in eine VP-externe Domäne bewegt wird. Das bedeutet, das Morphem -ra ist ein syntaktisches Morphem auf Phrasenebene. / This thesis explores the variable behavior of bare nouns in Persian. Bare singular nouns realize different grammatical functions, including subject, object and indirect object. They receive different interpretations, including generic, definite and existential readings. However, the task of understanding the reasons for, and limits on, this variation cannot be achieved without understanding a number of pivotal features of Persian sentential architecture, including Information Structure, prosody, word order, and the functions of various morphological markers in Persian. With respect to the discourse transparency of Incorporated Nominals, under certain circumstances, Persian bare nouns show discourse transparency. These circumstances are examined in chapter 3, and it is proposed that bare nouns do introduce a number neutral discourse referent. This proposal is phrased within Discourse Representation Theory. In the second half of the dissertation, the interpretation of bare nouns in different positions and with different grammatical functions are discussed. Under the independently supported hypothesis of position>interpretation mapping developed by Diesing (1992), we will see the role of the suffix -ra in indicating that an object has been moved out of VP. For subjects, there is no morphological marking corresponding to –ra on objects, and we have to rely on prosody and word order to determine how a VP is interpreted using theories of the interaction of accent and syntactic structure. It is proposed that both subject and object originate within the VP, and can move out to the VP-external domain. The motivation for these movements are informational-structural in nature, relating in particular to the distinctions between given and new information, and default and non-default information structure.