Le projet de cette thèse porte sur la graisse ectopique cardiaque et son lien avec les pathologies cardiovasculaires. Dans un premier travail, nous avons mis au point la technique de mesure du volume de graisse épicardique, et du contenu en triglycérides intramyocardique chez le patient obèse morbide en imagerie de résonance magnétique à 3T, et spectroscopie proton. Nous avons montré que les deux dépôts de graisse ectopique augmentent avec l’obésité, mais sans continuum avec la prise de poids. Alors que la graisse épicardique est liée aux paramètres de la tolérance glucidique, la graisse intramyocardique est liée à la fonction cardiaque. Dans un second travail, nous avons montré qu’une perte de poids induite par une chirurgie bariatrique induit une diminution significative de la graisse épicardique, sans modifier la graisse intramyocardique, suggérant une différence de flexibilité de ces graisses avec la perte de poids. Nous avons également exploré le lien entre graisse épicardique et athérosclérose. Sur une cohorte de volontaires sains, nous avons montré que l’accumulation de graisse épicardique était inversement corrélée à la vasoréactivité de la microcirculation coronaire, suggérant que la graisse épicardique pourrait influer de manière précoce la fonction endothéliale. Enfin, en utilisant une approche transcriptomique, nous avons montré une signature spécifique du TAE humain en fonction de sa localisation anatomique. Ces travaux ouvrent de nouvelles pistes dans la compréhension du développement de la graisse ectopique cardiaque. / Cardiac ectopic fat deposition and its link with cardiovascular pathophysiology was the aim of this PhD project. We first developed 3T cardiovascular magnetic resonance imaging assessment of epicardial fat volume, and proton spectroscopy measurement of myocardial triglyceride content in a cohort of morbid obese subjects. We demonstrated that the two cardiac depots increased with obesity, but not continuously with gain weight. While epicardial fat was related to glucose tolerance parameters, myocardial fat was related to cardiac function. We then studied the effect of bariatric surgery induced weight loss on epicardial and myocardial fat, and found a significant decrease in epicardial fat, but no change in myocardial fat, highlighting differences in the dynamics and flexibility of these two fat pads with weight loss. Focusing on epicardial fat and its potential role in atherosclerosis, we evaluated the effect of epicardial fat volume on endothelium dependent vasoreactivity of the coronary microcirculation, in highly selected healthy volunteers. We found that a high epicardial fat amount was associated with a lower coronary microvascular response, suggesting that epicardial fat could early influence endothelial function. Finally, we identified a specific signature of three anatomically distinct human epicardial adipose tissues, using a transcriptomic approach. All together, our data bring new insights in the comprehension of specific partitioning of cardiac ectopic lipid deposition.

Este trabalho investigou os efeitos do CLA sobre o metabolismo lipídico na caquexia. Grupos controle ou tumor foram suplementados com CLA, óleo de girassol ou salina, por gavagem, por 14 dias. O peso corporal, ração, glicose, colesterol, TAG, insulina e leptina plasmáticos, glicogênio, proteína, TAG, expressão gênica da CPT I and II, MTP, L-FABP, PPAR-&#945 e apoB, o conteúdo proteíco da apoB e a atividade máxima da CPT I e II no fígado, o conteúdo de gordura no TAE e TARP e a concentração proteíca e de IL-1&#946,IL-6,TNF-&#945 e IL-10 desses tecidos foram determinados. A atividade da CPT II mostrou-se reduzida em todos os grupos em relação a C. o mRNA da MTP, apoB e FABP foi inferior em todos os grupos TB, mas no TBCLA esta redução foi maior. Todos os grupos mostraram expressão diminuída de proteína apoB em relação a C. TBCLA aumentou o TAG hepático e plasmático, assim como colesterol e glicose quando comparado com os grupos TB. O TAG no TAE diminuiu em TBCLA em relação a C, TBSF e CCLA. Houve diminuição de IL-1&#946 no CCLA em relação a C, mas em TBCLA a IL-1&#946 foi superior em relação a C, TB e TBSF. TBCLA mostrou um aumento de IL-6 em relação a TB e CCLA. O TBCLA mostrou aumento de TNF-&#945 quando comparado com TB e CCLA. O CLA falhou em promover a recuperação do metabolismo lipídico em animais caquéticos. / We investigated the effects of CLA upon lipid metabolism in cachexia. Male Wistar rats were assigned to a control or cachetic rats, supplemented with CLA, sunflower oil or saline, for 14 days. Body weight, dietary intake, plasma glucose, cholesterol, insulin and leptin, and liver TAG, glycogen and protein, CPT I and II, MTP, L-FABP, PPAR-&#945, apoB gene expression, apoB protein content and the maximal activity of CPT I and II, were assessed. The fat content of EAT and RPAT, and adipose tissue IL-1&#946,IL-6,TNF-&#945 and IL-10 content were assessed. CPT II activity was reduced in all groups when compared with C. mRNA expression of MTP, apoB and FABP were reduced in all TB groups, but TBCLA showed the greatest reduction of apoB and MTP mRNA and apoB protein content. TBCLA increased liver and plasma TAG, cholesterol and glucose content, when compared with TB groups. TAG in EAT decreased in TBCLA group when compared with C, with TBSF, and with CCLA. Decreased IL-1&#946 in CCLA was found in relation to C, TBCLA enhanced IL-1&#946 in relation to C, TB and TBSF. TBCLA, increased IL-6 when compared with TB and CCLA. TBCLA showed higher TNF-&#945 in relation to TB and CCLA. We conclude that CLA fails promoting the re-establishment of lipid metabolism in cachexia.

Il est estimé aujourd’hui que plus de 350 médicaments peuvent induire des lésions hépatiques entraînant différentes manifestations cliniques telles qu’une hépatite cytolytique, une stéatose voire une cirrhose. Bon nombre de médicaments hépatotoxiques induisent un dysfonctionnement mitochondrial. Cependant, les mécanismes induisant de tels effets délétères ne sont pas tous élucidés, en particulier ceux concernant l’ADN mitochondrial (ADNmt) et son homéostasie, qui ne sont pas souvent explorés. De plus, il existe peu d’informations concernant l’hépatotoxicité médicamenteuse dans un contexte de stéatose induite par l’obésité. Ainsi, l’objectif de ce travail a été tout d’abord de mettre au point un modèle de stéatose dans les cellules de la lignée hépatocytaire humaine HepaRG afin d’étudier ensuite, les effets de neuf médicaments hépatotoxiques et vraisemblablement mitochondriotoxiques – l’amiodarone, l’atorvastatine, la carbamazépine, l’imipramine, la lovastatine, la perhexiline, le ritonavir, la terbinafine et la troglitazone – sur l’homéostasie de l’ADNmt dans un contexte ou non de stéatose. En utilisant des concentrations peu ou non cytotoxiques, nous avons trouvé que parmi les neuf médicaments étudiés, le ritonavir et l’imipramine ont induit des effets mitochondriaux suggérant une altération de la traduction mitochondriale. De façon notable, la toxicité du ritonavir était plus importante dans les cellules non-stéatosées. De plus, aucun des neuf médicaments n’a induit de diminution des quantités d’ADNmt. Cependant, les quantités accrues d’ADNmt ont été retrouvées avec six des neuf médicaments, et notamment dans les cellules non-stéatosées. Cela était par ailleurs accompagné d’une modulation de l’expression des différents facteurs impliqués dans la biogenèse mitochondriale (PGC-1α, PGC-1β, AMPK, etc.). Ainsi, ces données laissent supposer qu’une altération de la traduction mitochondriale peut ne pas être une événement rare et que l’augmentation des quantités d’ADNmt et la modulation de la biogenèse mitochondriale pourraient être une réponse adaptative fréquente à des altérations mitochondriales pouvant être amoindrie par la stéatose. / It is currently estimated that more than 350 drugs can induce liver injury with different clinical presentations such as hepatic cytolysis, steatosis, even cirrhosis. Many hepatotoxic drugs can induce mitochondrial damage and dysfunction. However, not all mechanisms that lead to such deleterious effects are clarified, especially those concerning mitochondrial DNA (mtDNA) and its homeostasis, which are not often investigated. Moreover, there is little information regarding the impact of non alcoholic fatty liver disease (NAFLD) on drug-induced liver injury. Thus, the aim of this work was, first of all, to develop a model of NAFLD in the hepatic cell line HepaRG in order to study further effects of nine hepatotoxic and presumably mitochondriotoxic drugs – amiodarone, atorvastatin, carbamazepine, imipramine, lovastatin, perhexiline, ritonavir, terbinafine and troglitazone –, on mtDNA homeostasis in the context of NAFLD or not. By using drug concentrations that did not induce major cytotoxicity, we found that, among the nine drugs, studied, ritonavir and imipramine induced mitochondrial effects suggesting alteration of mtDNA translation. Notably, ritonavir toxicity was stronger in non-steatotic cells. Furthermore, none of the nine drugs decreased mtDNA levels. However, increased mtDNA was observed with six drugs, especially in non-steatotic cells. This result was also accompanied by a modulation of the expression of various factors involved in mitochondrial biogenesis (e.g. PGC-1α, PGC-1β, AMPK).Therefore, this data suggests that drug-induced impairment of mtDNA translation may not be a rare event and increased mtDNA levels and modulation of mitochondrial biogenesis could be a frequent adaptive response to mitochondrial impairments, which could be dampened by steatosis.

La glycogénose de type I (GSDI) est une maladie génétique rare, due à une déficience en glucose-6 phosphatase (G6Pase), enzyme clé de la production endogène de glucose. En plus des hypoglycémies sévères, la perte de l'activité G6Pase conduit à l'accumulation de glycogène, mais aussi de lipides dans le foie et les reins. A long-terme, la plupart des patients développent des tumeurs hépatiques et une maladie rénale chronique (MRC).Le but de cette thèse a été de caractériser les mécanismes moléculaires impliqués dans la carcinogenèse hépatique et la MRC grâce à des modèles murins viables et uniques, avec une délétion de la G6Pase spécifiquement dans le foie ou les reins, reproduisant respectivement toutes les caractéristiques de la pathologie hépatique ou rénale.Au niveau du foie, notre étude a permis de mettre en évidence une reprogrammation métabolique « Warburg-like » très similaire à celle des cellules cancéreuses, associée à une perte des défenses cellulaires et des suppresseurs de tumeur. De plus, nous avons montré que les adénomes hépatocellulaires, se transformant ensuite en carcinomes, se développent en absence de fibrose, en accord avec l'absence d'activation des voies pro-fibrotiques. Au niveau des reins, l'étude de la MRC a mis en évidence le développement de kystes rénaux chez les souris atteintes de GSDI, observés aussi chez les patients à un stade avancé de la MRC. Finalement, une dernière étude portant sur l'activation de l'oxydation des lipides, par un traitement des souris au fénofibrate, a permis de suggérer le rôle délétère de l'accumulation des lipides dans le développement des pathologies hépatique et rénale / Glycogen storage disease type I (GSDI) is a rare genetic disease, due to a deficiency in glucose-6 phosphatase (G6Pase), a key enzyme in the endogenous glucose production. Besides severe hypoglycemia, the loss of G6Pase leads to the accumulation of glycogen and lipids in the liver and kidneys. On the long term, most patients develop hepatic tumors and chronic kidney disease (CKD).The goal of this thesis was to characterize the molecular mechanisms involved in hepatic carcinogenesis and CKD, thanks to viable and unique mouse models with specific deletion of G6Pase in the liver or kidneys, which exhibit all hallmarks of hepatic and renal pathologies, respectively.On a hepatic level, our study allowed us to highlight a « Warburg-like » metabolic reprogramming, very similar to what is observed in cancer cells, associated with a loss of cellular defenses and tumor suppressors. Furthermore, we showed that formation of hepatocellular adenoma, which transform later in carcinoma, occurs in the absence of liver fibrosis, due to the fact that pro-fibrotic pathways are not activated. In the kidneys, the study of CKD highlighted the development of renal cysts in mice with GSDI, as well as in the patients presenting an advanced stage of CKD. Finally, the last study on the activation of the oxidation of lipids, by treating the mice with fenofibrate, allowed us to suggest a deleterious role of lipid accumulation in the development of the hepatic and renal pathologies

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Diese Arbeit beinhaltet Untersuchungen zu den unterschiedlichen Isoformen des Leptinrezeptors und dessen Regulation in primären humanen Hepatozyten. Leptin und der Leptinrezeptor nehmen in der Physiologie des menschlichen Energiehaushaltes eine wesentliche Funktion ein und sind an der Pathogenese der Adipositas mit Folgeerkrankungen wie der Entwicklung einer Fettleber beteiligt. Es wird erstmalig geprüft inwieweit das Modellsystem primärer humaner Hepatozyten für Analysen der Leptinrezeptor-Expression und der Abspaltung von löslichem Leptinrezeptor geeignet ist. Weiterhin werden untersucht, welchen Einfluss endokrine Regulatoren wie Dexamethason, Leptin und Glucagon auf die isoformspezifischen Rezeptormengen in primären Hepatozyten haben und wie der Rezeptor unter Apoptose reguliert ist, welche durch die lipotoxischen Effekte der freien Fettsäure Palmitat und den Apoptoseinduktor Staurosporin induziert wird. Hierdurch können Rückschlüsse auf eine möglicherweise veränderte Wirksamkeit des Leptins in der Leber gezogen werden.

La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est une pathologie du foie dont l’amplitude et les répercussions sont de plus en plus préoccupantes dans le monde médical ou biomédical. Elle est associée à l’obésité, au syndrome métabolique et au diabète sucré de type II. La recherche de la thérapie optimale pour le NASH est un domaine en plein essor puisqu’aucun traitement n’est suffisamment efficace à ce jour. La présente étude fait le point sur de nouvelles possibilités de traitements qui se sont avérés efficaces pour contrer les différentes lésions métaboliques et cellulaires rencontrées dans un modèle in vivo chez le rat où le NASH est induit par l’ingestion d’une diète riche en gras. Cette étude démontre, tout d’abord, que les traitements durant six semaines avec l’acide ursodéoxycholique (UDCA) et son dérivé le NCX 1000, possédant des propriétés donatrices de monoxyde d’azote, à doses équimolaires, protègent de manière équivalente le foie contre le stress oxydatif, l’hyperinsulinémie, l’inflammation et la fibrose causés par la stéatohépatite. De plus, la combinaison d’une plus faible dose de NCX 1000 avec un antioxydant lipophile tel que la vitamine E offre une protection similaire, particulièrement au niveau des paramètres du stress oxydatif. Par ailleurs, l’étude illustre aussi que la silibinine, composé polyphénolique actif du chardon marie (Silybum marianum) et utilisé en traitement pendant 5 semaines, possède un pouvoir hépatoprotecteur, des propriétés antioxydantes et un effet hypoinsulinémique dans ce modèle de stéatohépatite d’origine nutritionnelle. Le potentiel thérapeutique de ces composés en fait des candidats de choix pour le traitement du NASH qui méritent de faire l’objet d’études cliniques poussées. / Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) is a serious liver condition related to the metabolic syndrome, obesity, and type II diabetes mellitus whose prevalence is drastically rising in developed countries and worldwide. Several remedies were investigated for the treatment of NASH but an efficient therapy has yet to be developed. In the present study, we explored novel therapeutic possibilities that were thought to be effective for the treatment of experimental high-fat diet-induced NASH the in rat. Our results show that a chronic six week treatment with a high dose of NCX 1000, a derivative of ursodeoxycholic acid (UDCA) with nitric oxide (NO) donating properties, is efficient at reversing steatosis, oxidative stress, inflammation, insulin resistance and fibrosis; major hallmarks of experimental NASH. We also demonstrated that the mother molecule, UDCA, is as efficacious in controlling the same parameters at equimolar doses. Moreover, our study demonstrates that NCX 1000 at lower doses can exert similar potent properties when combined with lipophilic antioxidants like vitamin E. On the other hand, we found that a 5-week treatment with silibinin, the major active component of milk thistle extract, improved liver steatosis and inflammation and decreased NASH-induced oxidative stress, insulin resistance, and fibrosis. These compounds have therefore the potential for being developed for the treatment of NASH. Clinical evidences are needed.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Les estrogènes confèrent aux femmes une protection cardiovasculaire jusqu’à la ménopause. En effet, la perte des fonctions ovariennes engendre plusieurs désordres du profil lipidique qui s’accompagnent d’une accumulation de triglycérides au foie appelée stéatose hépatique. Le retrait des estrogènes perturbe de nombreuses voies de contrôle de la cholestérolémie, provoquant simultanément une hypercholestérolémie et une stéatose hépatiques. Toutefois, à ce jour, les mécanismes d’action du retrait des estrogènes sur le métabolisme du cholestérol favorisant le stockage de triglycérides au foie demeurent imprécis. À cet égard, les travaux de cette thèse visaient à clarifier l’ensemble des effets du retrait des estrogènes sur le métabolisme du cholestérol pouvant mener à la pathogenèse de la stéatose hépatique. Lors de la première étude, l’ovariectomie (Ovx) chez la rate, un modèle bien établi de la stéatose, avait permis d’identifier la voie d’assemblage des lipoprotéines à très faible densité (VLDL) comme élément contributif à la stéatose. La voie des VLDL reliant étant également une voie de transport du cholestérol, l’étude suivante a été réalisée afin de comprendre le rôle du cholestérol alimentaire sur les lipides hépatiques. Dans cette deuxième étude, le modèle de la diète riche en lipides et en cholestérol (HFHC), aussi reconnu pour induire une stéatose hépatique, a permis d’établir des liens étroits entre le métabolisme du cholestérol et celui des lipides hépatiques. Étonnamment, de manière similaire à l’Ovx, la diète HFHC perturbait la voie d’assemblage des VLDL. En outre, les données recueillies au cours de ces travaux indiquaient qu’une dysrégulation du métabolisme des acides biliaires avait contribué à la sévérité de la stéatose hépatique induite par cette diète HFHC. Dans la continuité de ces deux premiers projets, nous nous sommes intéressés aux effets concomitants du retrait des estrogènes et d’une diète HFHC sur la stéatose hépatique. De manière intéressante, lorsque combinés, l’Ovx et la diète HFHC potentialisaient non seulement l’accumulation de lipides hépatiques, mais également les perturbations moléculaires des voies sous-jacentes à la stéatose, dont l’assemblage des VLDL et de la sécrétion d’acides biliaires. Dans l’ensemble, les données présentées dans la revue de littérature et dans les trois études reliées à cette thèse indiquent qu’une dysrégulation du métabolisme du cholestérol en réponse au retrait des estrogènes entraîne des complications favorisant l’accumulation de lipides dans le foie. / Estrogens confer to women a cardiovascular protection until menopause. Indeed, the loss of ovarian functions leads to several lipid disorders along with hepatic triglycerides accumulation called hepatic steatosis. Estrogen withdrawal disrupts several cholesterol metabolism pathways that results in both hypercholesterolemia and hepatic steatosis. However, to date, the precise mechanisms by which estrogen withdrawal affect cholesterol metabolism pathways that favour lipid storage in the liver are unclear. In this regard, works in the present thesis aimed at elucidate the effects of estrogen withdrawal on cholesterol metabolism involved in hepatic steatosis pathogenesis. In the first study, estrogen withdrawal by ovariectomy (Ovx), a well established model for hepatic steatosis and hypercholesterolemia, had enabled the identification of very low density lipoprotein (VLDL) pathway as a contributory element for hepatic steatosis. Since the VLDL pathway relates lipids and cholesterol metabolism, we conducted the second study to explore the role of dietary cholesterol on hepatic lipids. In the second study, the high fat/high cholesterol (HFHC) diet, also recognized as a model for hepatic steatosis development, was used to explore links between cholesterol metabolism and hepatic fat accumulation. Surprisingly, HFHC diet also disrupted the VLDL pathway. Additionally, data provided in this study indicated that a dysregulation of bile acids metabolism might have contributed to the severity of hepatic steatosis induced by the HFHC diet. As a continuation of these projects, we were interested in the concomitant effects of estrogen withdrawal and HFHC diet on hepatic lipid accretion. Interestingly, when combined, Ovx and HFHC diet not only potentiated hepatic lipid accumulation but also molecular disruptions involved in underlying pathways for hepatic steatosis including the VLDL pathway and bile acid secretion. Overall, data presented in the review of litterature and provided by the three studies related to the present thesis indicate that cholesterol metabolism dysregulation following estrogen withdrawal result in complications that favour hepatic lipid accumulation.

La stéatose hépatique et la détérioration du profil lipidique plasmatique sont des pathologies métaboliques favorisées par la carence œstrogénique post-ménopausique. Cependant les mécanismes à la base de ces pathologies n’ont été que très peu étudiés. Le but de cette thèse a été d’investiguer les mécanismes moléculaires possibles à l’origine de l’hypercholestérolémie et de l’accumulation des lipides (triglycérides : TG et cholestérol) dans le foie en utilisant un modèle animal de la ménopause, la rate Sprague Dawley ovariectomisée (Ovx). Nous avons également examiné si le changement des habitudes de vie comme la pratique de l’exercice physique pouvait prévenir ou corriger les modifications induites par l’Ovx. Enfin, rosuvastatine (statine) a été utilisée comme thérapie pharmacologique de l’hypercholestérolémie dans le but de comprendre son effet au niveau moléculaire chez la rate Ovx. L’objectif de la première étude était de déterminer comment l’Ovx peut affecter les niveaux de TG et de cholestérol dans le foie des rates nourries avec une diète riche en lipides (HF : 42% gras). Les rates ont été soumises à la diète HF ou normale pendant 6 semaines avant d’être Ovx ou Sham (ovariectomie simulée), puis maintenues aux mêmes conditions diététiques pour 6 autres semaines. L’Ovx a provoqué une accumulation de TG dans le foie, mais pas la diète HF seule. Cependant, lorsque l’Ovx était combinée à la diète HF, l’accumulation des TG était beaucoup plus importante comparé à ce qui était observé chez les rates Ovx soumises à la diète normale. L’expression génique (ARNm) de CPT1 (Carnitine palmitoyltransferase 1), PGC1α (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma, coactivator 1) et PPARα (Peroxysome proliferetor activated receptor alpha) intervenant dans l’oxydation des acides gras dans le foie était augmentée par la diète HF (p ˂ 0.001; p ˂ 0.01; p ˂ 0.05 respectivement) ; mais atténuée (p ˂ 0.05; p ˂ 0.05; p ˂ 0.07 respectivement) lorsque les rates ont été Ovx, favorisant ainsi l’accumulation des TG dans le foie. La combinaison de la diète HF à l’Ovx a également provoqué une hypercholestérolémie et une accumulation de cholestérol dans le foie malgré la diminution de l’expression de la HMGCoA-r (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase), enzyme clé de la synthèse du cholestérol. Ceci était associé à l’inhibition de l’expression génique de CYP7a1 (Cytochrome P450, family 7, subfamily a, polypeptide 1), suggérant une diminution de la synthèse des acides biliaires. Ayant constaté dans la première étude que l’Ovx élevait les niveaux de cholestérol hépatique et plasmatique, nous nous sommes fixés comme objectif dans la deuxième étude d’évaluer les effets de l’Ovx sur l’expression génique des transporteurs et enzymes responsables du métabolisme du cholestérol et des acides biliaires dans le foie et l’intestin, et de vérifier si l’exercice sur tapis roulant pouvait prévenir ou corriger les changements causés par l’Ovx. L’hypercholestérolémie constatée chez les rates Ovx comparativement aux Sham était accompagnée de la diminution de l’expression génique des récepteurs des LDL (R-LDL), des résidus de lipoprotéines (LRP1), de SREBP-2 (Sterol regulatory element binding protein 2) et de PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) dans le foie, suggérant une défaillance dans la clairance des lipoprotéines plasmatiques. L’Ovx a aussi inhibé l’expression génique de la MTP (Microsomal triglyceride transfer protein) et stimulé celle de SR-B1 (Scavenger receptor class B, member 1); mais aucun changement n’a été observé avec CYP7a1. Ces changements moléculaires pourraient par conséquent favoriser l’accumulation de cholestérol dans le foie. L’exercice physique n’a pas corrigé les modifications causées par l’Ovx sur l’expression génique de ces molécules au niveau hépatique à l’exception de SREBP-2. Par contre, au niveau intestinal (iléum), l’exercice sur tapis roulant a inhibé l’expression génique des marqueurs moléculaires intervenant dans l’absorption des acides biliaires (OSTα/β, FXR, RXRα, Fgf15) et du cholestérol (LXRα, NCP1L1) au niveau de l’iléum chez les rates Sham entraînées. Ces adaptations pourraient prévenir le développement de l’hypercholestérolémie protégeant en partie contre la survenue de l’athérosclérose. Au vue des effets délétères (hypercholestérolémie et diminution de l’expression du R-LDL, PCSK9, LRP1, SREBP-2 et HMGCOA-r dans le foie) causés par l’Ovx sur le métabolisme du cholestérol constatés dans l’étude 2, la 3ième étude a été conçue pour évaluer l’efficacité de rosuvastatine (Ros) sur l’expression génique de ces marqueurs moléculaires chez les rates Ovx sédentaires ou soumises à l’entraînement volontaire. Ros a été administrée aux rates Ovx pendant 21 jours par voie sous-cutanée à la dose de 5mg/kg/j à partir de la 9ième semaine après l’Ovx. Ros n’a pas diminué la concentration plasmatique de LDL-C et de TC chez les rates Ovx. Par contre, Ros a stimulé (P ˂ 0.05) l’expression génique de PCSK9, SREBP-2, LRP1, HMGCoA-r et ACAT2 (Acyl-CoA cholesterol acyltransferase) mais pas significativement (P = 0.3) celle du R-LDL dans le foie des rates Ovx sédentaires et entraînées. Ros n’a pas réduit la concentration plasmatique de LDL-C probablement à cause de l’induction plus importante de PCSK9 par rapport au R-LDL. Cependant, la stimulation de LRP1 par Ros protège partiellement contre la survenue des maladies cardiovasculaires. En conclusion, les études de cette thèse indiquent que la baisse du niveau des œstrogènes entraîne des changements radicaux du métabolisme hépatique des TG et du cholestérol provoqués par des altérations de l’expression des gènes clés des voies métaboliques associées. / Hepatic steatosis and plasma lipid profile deterioration are metabolic diseases favored by post-menopausal estrogen deficiency. However, mechanisms underlying these diseases have not been systematically adressed. The aim of this thesis was to investigate molecular mechanisms causing hypercholesterolemia and lipids (triglycerides: TG and cholesterol) accumulation in the liver using animal model of menopause, the ovariectomized (Ovx) Sprague Dawley rat. We also examined whether lifestyle modifications such as physical activity can prevent or correct changes induced by Ovx. Finally, rosuvastatin (statine) was used as a pharmacological therapy of hypercholesterolemia in order to understand its effect at the molecular level in Ovx rats. The first study was designed to determine how the Ovx may affect levels of TG and cholesterol in the liver of rats fed a high-fat diet (HF: 42% fat). Rats were submitted to a HF or a normal diet for 6 weeks prior to Ovx or being sham operated, and then kept on the same diets for another 6 weeks. The Ovx increased liver TG content, but not the HF diet alone. However, the combination of Ovx and HF diet resulted in a greater liver TG accumulation than that observed in Ovx submitted to normal diet. The mRNA levels of CPT-1, PGC1 and PPARα involved in liver lipid oxidation significantly increased in rats fed the HF diet (p ˂ 0.001; p ˂ 0.01; p ˂ 0.05 respectively); but this increase was substantially less if HF fed rats were Ovx (p ˂ 0.05; p ˂ 0.05; p ˂ 0.07 respectively), thus favouring TG accumulation in the liver. The combination of HF diet and Ovx also induced hypercholesterolemia and an increase in liver total cholesterol content, in spite of the reduction of liver HMGCoA-r gene expression, the key enzyme for cholesterol synthesis. This was also associated with a decrease of liver CYP7a1 gene expression, suggesting a reduction in bile acids synthesis. Having found in the first study that the Ovx increases liver and plasma cholesterol levels, we aimed in the second study at determining the effects of Ovx on gene expression of hepatic and intestinal transporters and enzymes involved in cholesterol and bile acids metabolism; and to verify whether treadmill exercise could prevent or correct changes induced by Ovx. The Ovx resulted in hypercholesterolemia associated with a reduction in gene expression of hepatic low-density lipoprotein receptor (LDL-R), lipoprotein remnants receptor (LRP1), SREBP-2 and PCSK9, suggesting a failure in the clearance of plasma lipoproteins particles. The Ovx also inhibited the expression of MTP and stimulated that of SR-B1 in the liver, but no change was observed with CYP7a1. These molecular changes might, therefore, favor cholesterol accumulation in the liver. Exercise training did not correct the deleterious effects caused by Ovx on gene expression of these molecular markers in the liver with the exception of SREBP-2. However, in the intestine (ileum) treadmill exercise reduced gene expression of molecular markers involved in the absorption of bile acids (OSTα/β, FXR, RXRα, Fgf15) and cholesterol (LXRα, NCP1L1) in Sham trained rats compared to sedentary rats. This could prevent the development of cholestasis and hypercholesterolemia protecting partially against the onset of atherosclerosis. In view of the deleterious effects (hypercholesterolemia and decreased in gene expression of LDL-R, PCSK9, LRP1, SREBP-2 and HMGCoA-r in the liver) caused by Ovx on cholesterol metabolism observed in the second study, the 3rd study was designed to test the effect of rosuvastatin (Ros) on gene expression of these molecular markers in Ovx sedentary rats or in Ovx rats submitted to voluntary training. Ros was injected to Ovx rats subcutaneously at dose of 5mg/kg/day during 21 days from the ninth week after ovariectomy. Ros failed to decrease plasma LDL-C and TC in Ovx rats. In contrast, Ros increased (P ˂ 0.05) PCSK9, SREBP-2, LRP1, HMGCoA-r and ACAT2 but not significantly (P ˂ 0.3) LDL-R mRNA in the Ovx sedentary and trained rat liver. Ros failed to decrease plasma LDL-C in Ovx rats probably because of a stronger induction of PCSK9 than LDL-R gene expression. However by increasing LRP1 expression, Ros could decrease circulating lipoprotein remnants and, therefore, protects partially against the onset of cardiovascular diseases. In conclusion, the studies of this thesis indicate that the decrease of ovarian estrogen levels causes radical changes in hepatic TG and cholesterol metabolism caused by alterations in the expression of key genes associated with metabolic pathways.